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Seminario de Fibrosis Quistica Terminado
Seminario de Fibrosis Quistica Terminado
SEMINARIO DE BIOQUMICA N 08
Docentes: Dr. Csar Guzmn Vigo Integrantes: Capuay Effio Leonardo
NDICE
Objetivos Resumen... Abstract.... Introduccin. A que se deben las infecciones respiratorias repetidas ?.............................................. A qu se debe la elevacin del Cloro en el sudor ? A qu se debe las heces voluminosas y ftidas del paciente?.......................................... En qu consiste la tcnica PLFR (polimorfismo longitudinal de fragmentos restrictivos)? Cules son las caractersticas de la protena CFTR.?..................................................... Qu papel tendra esta protena ?..................................................................................... Caso clnico Conclusiones... Bibliografa.....
OBJETIVOS
Conocer cmo afecta la fibrosis qustica Explicar a qu se deben ciertos eventos relacionados con la fibrosis qustica Dar a conocer la tcnica PLFR Comprender la funcin de la protena CFTR Explicar la funcin de dicha protena
RESUMEN
La fibrosis qustica es un trastorno hereditario caracterizado por la congestin pulmonar, as como la infeccin y mala absorcin de nutrientes por parte del pncreas Es una enfermedad de transmisin autonmica recesiva, se sabe que el gen defectuoso est localizado en el cromosoma 7 humano, conocido como gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR). Afecta fundamentalmente a los aparatos digestivo y respiratorio y suele caracterizarse por Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), insuficiencia pancretica y niveles muy elevados de los electrlitos del sudor. En la fibrosis Qustica, un defecto gentico altera una protena que regula la circulacin normal de sal entrando y saliendo de la clula. Como resultado se producen secreciones ms viscosas y pegajosas en las vas respiratorias y digestivas, sobre todo. Tambin hay un aumento de la cantidad de sal en el sudor. Como consecuencia de la produccin de secreciones espesas en los bronquios hay obstruccin de estos con riesgo alto de infecciones por bacterias, aparicin de neumonas recurrentes severas que van daando progresivamente el rbol bronquial con desarrollo posterior de bronquiectasias, destruccin progresiva del tejido pulmonar con mala oxigenacin del organismo y finalmente hipertensin pulmonar. La sospecha diagnstica se basa fundamentalmente en la presencia de las manifestaciones clnicas caractersticas y se debe confirmar mediante el estudio de electrolitos en el sudor.
PALABRAS CLAVE: Dominios transmembranales, Nucletidos, fibrosis, delecin, homocigotos, fibrosis qustica , electrolitos , espacio paracelular, Esteatorrea, ftido
ABSTRACT
Cystic fibrosis is an inherited disorder characterized by pulmonary congestion and infection and malabsorption of nutrients by the pncreas. It is an autosomal recessive disease transmission; it is known that the defective geneis located on human chromosome 7, known as conductance affects the regulator gene for digestive and cystic
(CFTR). It
mainly
respiratory
systems and is often characterized by chronic obstructive pulmonary disease (COPD), pancreatic insufficiency and very high levels of electrolytes in sweat. In cystic fibrosis, a genetic defect alters a protein that regulates the normal movement of salt in and out of the cell. As a result there are more viscous and sticky secretions in the respiratory and digestive tracts, especially. There is also an increase in the amount of salt in sweat. As a result of the production of thick secretions in the bronchi there is blockage of these high risk of bacterial infections, the appearance of severe recurrent pneumonia
are progressively damaging the bronchial tree with subsequent development of bronchiectas is, progressive destruction of lung tissue with poor oxygenation body and finally pulmonary hypertension. The suspected diagnosis is mainly based on the presence of clinical features and should be confirmed by the study of electrolytes in sweat. KEY WORDS: Transmembrane domains, Nucleotides, fibrosis, deletion, homozygous cystic fibrosis, electrolytes, paracellular space, steatorrhea, foul
INTRODUCCIN
La fibrosis qustica es una enfermedad autosmica recesiva, es decir para que un nio padezca la enfermedad es imprescindible que ambos padres le hayan transmitido el gen de la enfermedad. Afecta principalmente a los lbulos superiores. La fibrosis qustica tambin conocida como MUCOVISCIDOSIS que hace alusin, precisamente, a ese aspecto esencial de la enfermedad que ya he mencionado: el carcter viscoso del moco o de las secreciones que segregan estos enfermos.Aparece en 1 persona por cada 2000 o 3500 de raza blanca Se considera una enfermedad hereditaria, crnica y progresiva, que cuando se desarrolla plenamente, afecta, cuando menos, a tres sistemas del organismo humano: El pulmn ,el aparato digestivo y en especial, aunque no de forma exclusiva, al pncreas. A las glndulas sudorparas, es decir, las encargadas de producir sudor. El riesgo de tener otro hijo enfermo es del 25%, es decir 1 entre 4. El riesgo de tener un portador sano del gen de la FQ, del 50% (2 entre 4). Estos hijos aunque no padecen la enfermedad s que pueden transmitirla. La posibilidad de tener un hijo que ni padece la enfermedad ni es portador del gen (es decir que es sano y no va a transmitirlo) es del 25% (1 entre 4). El gen defectuoso que lleva al cuerpo a producir un lquido anormalmente espeso y pegajoso llamado moco. Este moco se acumula en las vas respiratorias de los pulmones y en el pncreas, el rgano que ayuda a descomponer y absorber los alimentos
descendientes
que
heredan el
dehibridacin que difiere de la producida por cromosomas normales. El polimorfismo de longitud de fragmentos de restriccin (PLFR) se basa en el hecho de que las secuencias nucleotidicas de DNA de diferentes individuos no son idnticas. En realidad, uno de cada 103nucletidos es diferente, generalmente en una regin no codificante de DNA. Se genera un PLFR cuando una diferencia individual de este tipo crea o elimina un sitio de reconocimiento para una encima de restriccin. Si se crea un sitio extra, aparecen dos fragmentos de menor tamao que los habituales en una hibridacin Southernblot. Si se elimina un sitio, aparece un fragmento mayor en lugar de dos puntos pequeos. Este enfoque puede utilizarse para la deteccin indirecta de mutaciones causantes de enfermedades. Es importante comprender que el PLFR en s mismo no est relacionado con la mutacin. Estos pueden utilizarse como marcadores dentro de una familia para distinguir quin es propenso a ser portador de una mutacin causante de enfermedad y quien no lo es.
La protena CFTR intacta forma un canal permeable de cloruro en la membrana externa de muchas clulas.
La estructura completa de la protena CFTR todava no se ha determinado experimentalmente. Esto es porque las protenas de las membranas, como CFTR, con regiones substancialmente hidrofbicas son extremadamente difciles de cristalizar, y la cristalografa de rayos x se puede realizar solo en protenas cristalizadas. Se han propuesto algunos modelos de la estructura de la protena CFTR por comparacin con otras protenas conocidas como transportadores ABC. Mientras que la mayora de transportadores ABC consisten de cuatro dominios (dos que atraviesan la membrana y dos dominios de enlace con nucletidos), la CFTR es la nica que se conoce que posee un dominio regulador. Las modificaciones en el dominio regulador, ya sea por adicin o remocin de grupos fosfato, se ha demostrado que controla el movimiento de iones cloruro a travs de la membrana. Con la CFTR normal, una vez la protena es sintetizada, es transportada al retculo endoplsmico (RE) y aparato de Golgi para procesamiento adicional antes de ser integrada en la membrana celular. Cuando la protena CFTR con la mutacin delta F508 llega al retculo endoplsmico, el mecanismo de control de calidad de este componente celular reconoce que esta protena no tiene la conformacin correcta y marca la protena como defectuosa para su degradacin. De esta manera, la delta F508 nunca llega a la membrana celular. Las personas que son homocigotos para la mutacin F508 tienden a tener los sntomas ms severos para la fibrosis qustica debido a la prdida crtica del transportador de iones cloruro. Esto altera el balance inico de sodio y cloruro y crea una capa de moco denso y pegajoso que no puede ser removida por los cilios atrapando bacterias, resultando en infecciones crnicas. Mientras que el mecanismo que lleva a dao pulmonar no esta completamente comprendido, las enfermedades pulmonares es la causa ms importante de morbilidad y mortalidad entre los pacientes de fibrosis qustica. Los dominios transmembrana forman un "canal de cloro". Cuando se produce una fosforilacin del dominio R y el ATP se uno a los 2 dominios NBF, el canal de cloro se abre y los iones Cl - salen de la clula.
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individuales con la tcnica patch-clamp (pinzamiento), se observan corrientes de Cl- dependientes de CFTR de baja conductancia que no pueden ser detectadas en clulas epiteliales provenientes de pacientes con FQ. La protena CFTR se expresa en la porcin luminal de las membranas de epitelios secretores y de absorcin, y cumple un rol predominante en la secrecin de electrolitos activada por AMPc y calcio (Ca2+) intracelular. CFTR constituye la va de salida luminal para Cl-, el que ha sido captado por el cotransportador Na+-K+-2Cl-. Adems de su funcin secretora, el CFTR tambin regula la funcin de electrolitos al controlar la actividad del canal de Na+ epitelial (ENaC) en clulas epiteliales de absorcin del colon, vas areas y conductos sudorparos.
Al contrario del colon y las vas areas, en los cuales el CFTR tiene un efecto inhibidor sobre la activacin de ENaC con la activacin por PKA, el CFTR es necesario para la activacin de ENaC en los conductos sudorparos. Secrecin defectuosa de Cl- y absorcin de Na+ aumentada en FQ
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La forma de interaccin de CFTR con ENaC y otros canales inicos an es desconocida y contina bajo investigacin. Dado que los defectos en CFTR llevan a una regulacin defectuosa del canal ENaC, la FQ se caracteriza por alteraciones en la secrecin y absorcin de electrolitos. En relacin con la enfermedad pulmonar de riesgo vital en pacientes con FQ, se han descrito dos mecanismos fisiopatolgicos importantes: 1) la secrecin alterada de Cl-, la cual se localiza de preferencia en las glndulas submucosas y 2) la absorcin aumentada de Na y la consecuente hiperabsorcin de electrolitos, la cual ocurre en el epitelio superficial.
En las vas areas normales, el transporte inico cambia desde una absorcin neta bajo condiciones de reposo a una secrecin neta cuando se expone a secretagogos. Sin embargo, las vas areas en pacientes con FQ son incapaces de aumentar su transporte secretor con estimulacin. Por el contrario, la conductancia de Na+ epitelial aumentada en membranas apicales, en forma paralela a una permeabilidad paracelular para Cl- y la elevada permeabilidad al agua no permite gradientes osmticos transepiteliales mayores, lo que lleva a hiperabsorcin en los epitelios FQ. Por lo tanto, la capa de lquido superficial de la va area (ASL) disminuye, las glndulas mucosas ya no son despejadas del mucus y el clearance mucociliar se ve fuertemente alterado en las vas areas con FQ. La expresin clnica de la FQ es causada por una gran cantidad de mutaciones distintas que afectan la funcin del CFTR en diferentes vas.
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CASO CLNICO
FIBROSIS QUSTICA
Paciente DE 18 aos, que por tercera vez al ao presenta un cuadro de fiebre, tos con expectoracin muco purulenta. Ha notado adems que sus heces se hacen ms voluminosas, ftidas y flotan en el inodoro. Le llama la atencin que por ms que come no aumenta de peso. Los exmenes de laboratorio mostraron:
Uno de los principales sntomas que nos puede llevar a un diagnostico puede ser la tos con moco y las heces grasas malolientes. Los pacientes con fibrosis qustica presentan un aumento del contenido de sodio y cloro en el sudor.La fibrosis qustica es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una secreccion anormal de las glndulas exocrina de los bronquios, el intestino delgado, los conductos pancreticos, los conductos pancreticos, los conductos biliares y la piel. Casi todos los pacientes con fibrosis qustica tienen un contenido de sodio y de cloro en el sudor 2 a 5 veces superior a los valores normales. La forma clsica se caracteriza por establecerse ya dentro del primer ao de vida con sntomas catarrales ms o menos intensos pero recurrentes o constantes (pueden confundirse con tosferina y asma), deposiciones abundantes, ftidas y frecuentes, escasa ganancia de peso y talla, y sudoracin aparentemente excesiva y de sabor salado.
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El pacientes con fibrosis qustica una mala absorcin de las grasas e inhibicin de tripsina, lipasa, y amilasa, trae como consecuencia el no poder absorber ni las grasas ni las protenas, lo que se manifiesta en las heces caracterizadas por ser voluminosas, y de olor ftido.
1. Enfermedad crnica de los pulmones o los senos paranasales manifestadas por: Infecciones persistentes por grmenes propios de la FQ (existen microbios especialmente relacionados con las infecciones pulmonares en los pacientes con esta enfermedad). Tos crnica y expectoracin (expulsin de moco con la tos). Anormalidades persistentes en la radiografa del torax. Obstruccin de la va area manifestada por jadeo y atrapamiento de aire en el pulmn. Plipos nasales y anormalidades de los senos paranasales apreciables por radiografa o por tomografa axial computarizada. Acropaquias (engrosamiento de los dedos que simulan "palillos de tambor").
2, Anormalidades gastrointestinales y nutricionales: Intestinal: Ileo meconial, sndrome de obstruccin intestinal distal, prolapso rectal. Pancretico: Insuficiencia pancretica, pancreatitis recurrente. Hepticas: Enfermedad heptica crnica manifestada por evidencia clnica o histolgica (es decir a travs de la biopsia del hgado) de cirrosis biliar focal o cirrosis multilobular. Nutricional: Inadecuado crecimiento (malnutricin protico-calrica), hipoproteinemia (descenso de las protenas) y edema (hinchazn por retencin de lquidos), complicaciones secundarias de dficit de vitaminas liposolubles (vitaminas A,D, E y K).
CONCLUSIONES DEL CASO CLINICO El pacientes con fibrosis qustica una mala absorcin de las grasas e inhibicin de tripsina, lipasa, y amilasa, trae como consecuencia el no poder absorber ni las grasas ni las protenas, lo que se manifiesta en las heces caracterizadas por ser voluminosas, y de olor ftido.
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La fibrosis qustica es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por una secreccion anormal de las glndulas exocrina de los bronquios, el intestino delgado, los conductos pancreticos, los conductos pancreticos, los conductos biliares y la piel.
El Pulmn: En la FQ ste moco es ms espeso de lo habitual por lo que se taponan bronquios y, como si de tuberas se tratase, se acumulan grmenes que sern origen de infecciones recurrentes. La lesin del pulmn se va instaurando de forma progresiva y, por mecanismos muy complejos, acaban daando secundariamente al corazn en etapas muy tardas.
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CONCLUSIONES
Una mutacin de un aminocido (falta una fenilalanina en la posicin 508) conduce a un fallo del transporte celular y localizacin en la membrana celular de la protena CFTR. El gen ("regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica") est localizado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posicin 7q31.2, ocupando 180.000 pares de bases. La mayor parte de las mutaciones como G542X o F508 producen esta fibrosis qustica clsica, en la cual las manifestaciones respiratorias son la principal causa de morbilidad y mortalidad. Tambin se produce una insuficiencia pancretica exocrina y elevacin de los electrolitos en el sudor En pacientes con fibrosis qustica una mala absorcin de las grasas e inhibicin de tripsina, lipasa, y amilasa, trae como consecuencia el no poder absorber ni las grasas ni las protenas, lo que se manifiesta en las heces caracterizadas por ser voluminosas, y de olor ftido. Se reconoce que CFTR es responsable de la adecuada secrecin y absorcin de electrolitos a travs del epitelio (no slo respiratorio); y por ello, la enfermedad se caracteriza por una secrecin defectuosa de Cl- epitelial y una absorcin de Na+ aumentada.
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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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