Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Adipocrino Como Organo Endocrimo Segun Espana
Adipocrino Como Organo Endocrimo Segun Espana
Brandan, Nora C.
Ragazzoli, Maximiliano A.
2008
TEJIDO ADIPOSO. Generalidades .............................................................................. 1 PEROXISOME PROLIFERATOR- ACTIVATED RECEPTORS (PPARs) ................ 1 PPAR ................................................................................................................ 2 PPAR ................................................................................................................ 2 PPAR 2 ADIPOCITOQUINAS ESPECFICAS DEL TEJIDO ADIPOSO ............................... 3 ADIPONECTINA.................................................................................................... 3 Estructura ............................................................................................................ 3 Sntesis ................................................................................................................ 3 Secrecin............................................................................................................. 3 Receptor y mecanismo de accin......................................................................... 3 Accin:................................................................................................................ 3 RESISTINA ............................................................................................................. 4 Estructura ............................................................................................................ 4 Sntesis ................................................................................................................ 4 Secrecin............................................................................................................. 4 Mecanismo de accin .......................................................................................... 4 Accin ................................................................................................................. 4 LEPTINA ................................................................................................................. 4 Estructura ............................................................................................................ 4 Sntesis y Secrecin............................................................................................. 4 Receptor .............................................................................................................. 4 Mecanismo de Accin ......................................................................................... 4 Accin ................................................................................................................. 5 ADIPSINA ............................................................................................................... 5 ACYLATION STIMULATES PROTEIN (ASP).................................................. 5 ADIPOCITOQUINAS NO ESPECFICAS DEL TEJIDO ADIPOSO ........................ 5 INTERLEUQUINAS (IL) ....................................................................................... 5 IL-1 ..................................................................................................................... 5 IL-6 ..................................................................................................................... 5 TNF- ................................................................................................................. 6 INHIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINGENO (PAI-1)......................... 6 APLICACIN CLINICA: Insulinorresistencia y Adipocitoquinas .............................. 6 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................ 8
Por lo tanto, se reconoce que el tejido adiposo, especialmente el visceral funciona como un rgano mayor endcrino. Estos nuevos conocimientos tienen implicancias importantes para entender la relacin fisiopatolgica entre el exceso de grasa del cuerpo y los estados patolgicos, tales como la resistencia a la insulina y diabetes mellitus, solo por nombrar algunas. El tejido adiposo est formado por clulas adiposas (adipocitos) y un componente estromtico/vascular en el que residen los preadipocitos. Los adipocitos, con un tamao de 10 a 200 micras, son clulas redondeadas que contienen una vacuola lipdica que representa el 95% del peso celular y que desplaza al resto de las organelas hacia la periferia. Existen dos tipos de tejido adiposo, y por lo tanto dos tipos de adipocitos diferentes que los forman: El tejido adiposo blanco, es el ms abundante del organismo humano adulto y por lo tanto el mayor reservorio energtico, el cual, como ya se mencionara ste deposito se hace en forma de TAG, proveniente estos de los quilomicrones y VLDL circulantes. Es en ste tejido adiposo blanco donde se pone de manifiesto como rgano productor de sustancias con accin endcrina, parcrina y autcrina. El tejido adiposo pardo es el encargado de la termognesis, su color se debe por la gran cantidad de mitocondrias que posee, las cuales expresan altas cantidades de UCP (uncoupling protein); protenas desacoplantes que producen una fosforilacin oxidativa desacopladora, lo que produce disipacin de energa en forma de calor.
En condiciones normales el 80% del tejido adiposo est localizado en el tejido celular subcutneo (TCS o hipodermis), mientras que el tejido adiposo visceral (TAV) representa menos del 20%. El TAV est constituido por adipocitos de un tamao ms reducido, con menor capacidad de almacenamiento, ms vascularizado, con una mayor inervacin simptica y con gran nmero de receptores 3-adrenrgicos, lo que facilita una mayor actividad metablica. En el aumento de la cantidad tejido adiposo se hallan implicado dos procesos; por una lado est el aumento de tamao de los adipocitos (hipertrofia) y por otro, el incremento en el nmero de adipocitos (hiperplasia), este ltimo se realiza a partir de los preadipocitos mesenquimticos, lo cual supone un conjunto de pasos de diferenciacin en el que participa una cascada de factores de trascripcin especficos, uno de los cuales es el receptor activador de la proliferacin de los peroxisomas gamma. Debido a la importancia de este tipo de receptor para el desarrollo del tejido adiposo se lo describir en primer lugar, para luego continuar con las distintas adipocitoquinas producidas por el tejido adiposo.
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 1
La unin al DNA requiere la formacin con un heterodmero de PPAR con el receptor del cido 9-cis-retinoico (RXR), interactuando con un elemento de respuesta proliferador del peroxisoma (ERPP) en el gen blanco (ver Fig. 1). Esta subfamilia de receptores nucleares posee 3 subtipos o isoformas de los Fig. 1 PPARs: 1) PPAR: se expresa primariamente en hepatocitos, en menor grado lo hace en cardiocitos, enterocitos, clulas de corteza adrenal y endotelio. El ligando fisiolgico para este con mayor afinidad es un eicosanoide, el acido 8hidroxieicosatetranoico, sin embargo los ligandos ms potente son los fibratos (ligando farmacolgico). La activacin de este receptor con la consiguiente funcin de factor de trascripcin provoca una serie de modificaciones metablicas: Inducen las enzimas mitocondriales de la -oxidacin, lo que determina una disminucin de los cidos grasos disponibles para la formacin de las lipoprotenas ricas en TAG (PRTG). Inducen la transcripcin de las Apo-AI y Apo-AII, incrementndose as la formacin de HDL. Inhibicin de la trascripcin de la Apo-CIII, lo cual favorece la reduccin en la formacin de VLDL. Induce la trascripcin del gen que regula a la lipoprotein-lipasa 1(LPL-1), producindose el catabolismo de las PRTG. Inhibe a la ciclooxigenasa-2 (COX2), disminuyendo la formacin de los derivados del cido araquidnico, lo que trae como consecuencia una disminucin de la inflamacin endotelial. No ejerce regulacin sobre la COX-1. Inhibe la expresin de las molculas de adhesin a clulas vasculares-1 (VCAM-1). 2) PPAR tambin llamado PPAR, este es ubicuo en cuanto a su localizacin, su ligando natural (cido graso) an no ha sido determinado. De los 3 receptores de esta subfamilia este es el menos conocido, solo puede hacerse algunas conclusiones del todo parciales de las acciones de ste tras su activacin: Inhibira la proliferacin de los queratinocitos. Se ha observado que la carencia del PPAR se asocia con una proliferacin aumentada de las clulas epiteliales, relacionndose con una mayor sensibilidad al cncer de piel. Esto, si es as, tendra importancia teraputica, en desrdenes como la psoriasis y el cncer, ya que podra utilizarse para provocar una diferenciacin selectiva e inhibir la proliferacin celular. PPAR: este se expresa primariamente en adipocitos, colonocitos (clulas del colon), macrfagos y clulas del endotelio vascular. El ligando fisiolgico de este receptor se desconoce, a pesar de que la prostaglandina J tiene una alta afinidad. Las tiazolidinedionas son los frmacos que se unen con mayor afinidad al PPAR. Los efectos promovidos por este receptor pueden resumirse de la siguiente manera: (ver Fig. 2) Promueve la diferenciacin celular, en especial de adipocitos. Fig. 2 Codifica protenas para la captacin de cidos grasos y lipognesis Induce la sntesis de GLUT-4. Induce la expresin de protenas que intervienen en la termognesis. Inhibe la secrecin de xido ntrico sintetasa. Reduce la secrecin de la gelatinasa B (conocida tambin como metaloproteinasa-9 de matriz), lo que disminuye el dao tisular. Reduce la expresin de molculas de adhesin celular, sobre todo VCAM-1. Regula la captacin de LDL oxidadas. Reduce la secrecin de citoquinas del monocito.
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 2
Receptor y mecanismo de accin: Adiponectina acta a travs de 2 tipos de receptores denominados adipo R, los que se
hallan ampliamente distribuidos, incluso en cerebro. Adipo R1 muy abundante en msculo esqueltico y adipo R2 expresado mayormente en hgado. Ambos incrementan la fosforilacin de la AMP-quinasa (AMPK), una enzima que tiene un rol en las acciones que aumentan la sensibilidad a la insulina y es la responsable directa o indirecta de las acciones de la adiponectina. La AMPK es un sensor de la energa intracelular, que es activada en forma fisiolgica por la adiponectina y el ejercicio.
ADIPONECTTINA Aumenta Insulinosensibilidad Aumenta oxidacin AGL Disminuye TAG Disminuye flujo AGL Disminuye Inflamacin vascular
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 3
RESISTINA Estructura: protena de 114 aa y tiene una estructura similar a protenas involucradas en procesos inflamatorios. Sntesis: producida en el estroma vascular del tejido adiposo y monocitos principalmente, se la encuentra adems en medula
sea, clulas mononucleares perifricas, pulmn, placenta, clulas pancreticas, hipotlamo, hipfisis, glndulas adrenales, miocitos y bazo.
Secrecin: est fuertemente controlada por condiciones nutricionales y hormonales. Se encuentran bajas concentraciones en
el ayuno y su nivel aumenta con la ingesta. La insulina suprimira el gen de expresin en adipocitos y la hiperglucemia promovera la expresin del gen de la resistina. El IGF (insulin-like growth factor) por ser estimulante del proceso de adipognesis disminuye la expresin del gen de resistina. Regulacin de la Resistina Factores estimuladores Factores inhibidores Catecolaminas Insulina Hormona de crecimiento TNF- Endotelina-1 Hormonas gonadales Hiperglucemia Dehidroepiandrosterona Sexo masculino Citoquinas (IL-6)
inflamatorios. Se ha reportado una correlacin positiva entre resistina srica y protena C reactiva (PCR). Tiene efectos antagnicos a la insulina. Reduce el transporte de glucosa dependiente de insulina al msculo esqueltico y al tejido adiposo, aumenta la produccin heptica de glucosa y la glucemia en ayunas e inhibe la adipognesis (mediadora de la resistencia insulina). Produce descenso de los niveles sricos de HDL. A nivel vascular, reduce la vasorrelajacin, disminuye la expresin de xido ntrico. Promueve la proliferacin y activacin de clulas musculares lisas y clulas endoteliales y estimula la expresin de molculas de adhesin.
LEPTINA Estructura: hormona de 146 aa, se produce a partir de un precursor de 167 aa, con una secuencia seal de 21 aminocidos
que se separan antes de que la leptina pase a la sangre; es estructuralmente similar a la interleucina-1.
Sntesis y Secrecin: es producida principalmente, pero no exclusivamente por el tejido adiposo (en proporcin a la grasa
corporal). Nuevas evidencias demuestran que la placenta, el msculo esqueltico y posiblemente el fundus gstrico son sitios adicionales de sntesis. Tambin puede ser secretada por clulas inmunocompetentes y endoteliales. La secrecin es pulstil y esta modulada por diversas hormonas; entre quienes aumentan su produccin se encuentran los glucocorticoides, la insulina, interleucina-1 y factor de necrosis tumoral-; en tanto las que atenan su expresin son la testosterona y las hormonas tiroides.
Receptor: son denominados Ob R, pertenece a la familia de los receptores de citoquinas. La unin de la leptina al receptor
induce la dimerizacin del receptor. Existen varias isoformas del receptor de leptina y se encuentran distribuidos por casi todos los tejidos: Los receptores ms largos (OB-Rb) predominan en hipotlamo y sus funciones consisten en mediar las acciones de la leptina a nivel del SNC. Presentan dominios extracelular, transmembranal e intracelular, lo que indica una posible funcin de transduccin de la seal al interior de la clula. Las formas cortas (OB-Ra, OBRc, OB-Rd y OB-Rf) se localizan adems del hipotlamo en tejidos como el cerebro, riones, pulmones, tejido adiposo, hgado, pncreas, endotelio y corazn. Carecen de dominio intracelular y sus funciones se han relacionado con el transporte, depuracin de la leptina y con la regulacin del sistema inmune, entre otras. El receptor ms pequeo, la isoforma OB-Re, carece de dominio intracelular. Parece probable que este receptor, al ser una forma soluble, est relacionado con el transporte de leptina en plasma y a travs de la barrera hematoenceflica.
Mecanismo de Accin: La activacin del receptor produce la transduccin de seal a travs de la va Janus kinasa (JAK) /y
el activador del camino de la trascripcin (STAT), con activacin del factor de transcripcin nuclear c-fos. La leptina tambin aumenta la actividad del fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3K) desencadenando seales que parecen ser importantes en la modulacin de los efectos de las leptina sobre la insulina. Se ha propuesto que tambin activa la va de la Proten-Kinasa A de forma directa.
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 4
Accin
Interviene en la homeostasis energtica, evitando un incremento excesivo del porcentaje graso. En el estado de leptinodeficiencia, la activacin disminuida del receptor en el hipotlamo, causa una creciente produccin del neuropptido Y (NPY), el cual es probablemente responsable de la hiperfagia, la obesidad y los cambios neuroendcrinos vistos en dicho estado. A nivel heptico activa la enzima Acetil-CoA oxidasa y citrato sintetasa e inhibe a la Acetil-CoA carboxilasa (disminuye la lipognesis en hgado y tejido graso, aumenta la -oxidacin, con lo que dirigen los cidos grasos libres a su catabolismo por el ciclo de Krebs y disminuye su concentracin intracelular. . A nivel del metabolismo hidrocarbonado estimula la utilizacin de glucosa por el msculo y promueve su transporte a travs del intestino delgado. Sobre el metabolismo de los lpidos, estimula la liplisis en el adipocito. Inhibe la secrecin pancretica de insulina. Aumenta la actividad fagoctica de los macrfagos y tambin la produccin de citoquinas proinflamatorias. Proliferacin de clulas hematopoyticas. Activacin de clulas T. Promueve la angiognesis, al estimular la proliferacin de clulas endoteliales. Puede mejorar el flujo sanguneo y facilitar la disipacin de calor y la oxidacin lipdica.
ADIPSINA
Proteasa srica que no es ms que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora de la va alternativa del complemento, la cual es producida por el tejido adiposo. Se encuentra elevada en la obesidad con un sistema regulatorio dependiente del incremento de la insulina y los glucocorticoides.
IL-1: Tiene dos isoformas mayores biolgicamente activas: IL-1, predominantemente unida a la membrana, y la IL-1 que
es la isoforma circulante secretada principalmente por linfocitos, macrfagos, clulas endoteliales y clulas del msculo liso vascular. Media la respuesta inflamatoria a travs de la activacin de monocitos y la expresin de molculas de adhesin en las clulas endoteliales, induciendo la secrecin de otras citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento y estimulando la proliferacin del msculo liso. Proceso que sucede en la pared vascular durante la aterognesis. Tambin induce la coagulacin. A nivel renal, aumentara la permeabilidad vascular endotelial y provocara proliferacin de las clulas del mesangio y sntesis de la matriz, as como anormalidades de la microcirculacin intraglomerular.
IL-6: Es una citoquina proinflamatoria multifuncional. Regula la respuesta humoral y celular durante el proceso inflamatorio
y la injuria tisular. Es producida por macrfagos, linfocitos T, clulas del msculo liso vascular, clulas endoteliales y adipocitos. El TNF- es capaz de aumentar su produccin hasta 60 veces. En condiciones de reposo, el 15 al 35% de la IL-6 es derivado del tejido adiposo y la mayora proviene del tejido adiposo visceral. Disminuye la produccin de LPL-1 Aumenta la secrecin heptica de triglicridos. Es un mediador inflamatorio
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 5
TNF-: Producido principalmente por monocitos, linfocitos T, NK (natural killer), tejido adiposo, msculo liso, clulas
endoteliales y algunas clulas tumorales. Los efectos biolgicos son producidos tras unirse a receptores de membrana (TNF-R: 1 y 2). Estos fueron hallados en todos los tipos celulares excepto en eritrocitos. El mecanismo de accin del TNF es mediado por: La inhibicin de la autofosforilacin del receptor de insulina. Activacin de serin-kinasa que disminuye la fosforilacin del IRS-1 a nivel del msculo y tejido adiposo, sustrato pobremente reconocido. Sus efectos estn principalmente relacionados con inflamacin tanto sistmica como local. Regula la sntesis de algunas protenas de fase aguda, especialmente fibringeno y factor VIII. Estimula la produccin de prostaglandinas. Aumenta la expresin de molculas de adhesin endoteliales. A nivel heptico aumenta la expresin de genes relacionados con la sntesis de novo de colesterol y cidos grasos. Regula la captacin de glucosa y la oxidacin de cidos grasos. Estimula la liplisis. Disminuye la expresin de GLUT 4. Suprime los niveles de LPL-1. Genera resistencia insulnica. Los TAG y los AGL son inductores de la expresin de su TNF. De manera local aumenta la expresin de los genes del PAI 1 y C3, adems disminuye la expresin de adiponectina.
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 6
Aumento de la va de la glucosamina, la glucosamina produce resistencia a la insulina y dficit de secrecin, por disminucin de los transportadores de glucosa, GLUT 4 en el msculo y GLUT 2 en la clula . Glucosilacin de los transportadores. Esta unin qumica, cambia la estructura de las molculas alterando sus funciones, en este caso de los transportadores de la glucosa, con una menor captacin de glucosa en los tejidos perifricos. En tanto que para explicar la accin txica de la glucosa sobre la secrecin de insulina se proponen 4 mecanismos: La hiperglucemia, por regulacin negativa producira una disminucin del transportador GLUT 2, en la clula ; ste es el ms aceptado. Menor actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la formacin de inositidos fosfatos, que participan en la secrecin insulnica al aumentar el nivel de calcio intracelular. La hiperinsulinemia y principalmente la hiperproinsulinemia tendran un efecto negativo (down regulation), frenando la sntesis de la hormona. Aumento de radicales libres, la glucosa acta como un radical libre produciendo citotoxicidad. En 1995 Unger introduce el concepto de lipotoxicidad, definindolo como una disminucin de la secrecin de insulina por el aumento crnico de los AGL. Se postulan los siguientes mecanismos: Menor actividad de los transportadores GLUT-2. Cambios en las vas metablicas normales de los lpidos. La hiptesis es la siguiente: el aumento de los AGL debido a una liplisis exacerbada y la inhibicin de la Acetil-CoA Carboxilasa (por los AGL) tiene como consecuencia una disminucin del Malonil-CoA, lo cual lleva a la desinhibicin de la Acilcarnitina-Aciltransferasa 1(ACAT-I) por lo que se intensifica la oxidacin de cidos grasos con disminucin de los derivados Acil-CoA (metabolitos que estimulan la secrecin de insulina), lo que se traduce en una menor liberacin de insulina. Pero ya en 1963, Randle plante la hiptesis de que el aumento de los AGL, productos de la degradacin de TAG del tejido adiposo producan IR y fue l quien dio a conocer el ciclo Glucosa-AGL, conocido como Ciclo de Randle. Por lo que el aumento de AGL, eleva su captacin y oxidacin, usndose stos como fuente de energa en los distintos tejidos en competencia con la glucosa. Adems, los AGL reducen la afinidad insulina-receptor, disminuyendo la accin de la insulina en los tejidos insulinosensibles; favoreciendo as la IR. Se ha encontrado que a nivel de msculo se inhibe la captacin y oxidacin de glucosa con la consiguiente disminucin de la sntesis de glucgeno. En el hgado se produce gluconeognesis con mayor produccin de glucosa. Como consecuencia de todo esto, habra elevacin de los niveles de glucemia. El tejido adiposo es imprescindible; el adipocito es la nica clula capaz de tolerar los cidos grasos txicos en su seno, y eso siempre que los tenga aislados en la organela especifica la vacuola adiposa, pues de lo contrario sufre tambin lipotoxicidad. El tejido adiposo sano no muestra signos inflamatorios en su seno. Se compone de adipocitos pequeos que son insulino sensibles, producen sustancias benficas y conservan suficiente capacidad de seguir captando cidos grasos. Cuando la vacuola adiposa es de tal tamao que la clula no puede seguir captando lpidos ni logra reclutar preadipocitos que la auxilien va dejando de emitir adiponectina, y libera la protena quimioatractiva de monocitos (MCP) que convertidos en macrfagos tratan de continuar limpiando de grasas a la circulacin y el tejido adiposo comienza a producir en forma predominante adipocitoquinas deletreas, entre ellas el TNF- y la interleuquina 6. Esos adipocitos ya no responden a la insulina. Los lpidos que no pueden ser tomados por el tejido adiposo se depositan fuera de l (esteatosis) lo que agrava la insulinoresistencia (teora de la inundacin). Transporte de Glucosa Menor Actividad de GLUT-4 Transporte de Glucosa Menor Actividad de GLUT-4
Depsitos grasos
AGL ELEVADOS
Liplisis Elevada
Disfuncin Clula
Hiperinsulinemia
Aumenta Gluconeognesis
Fig. 4
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 7
Como ya se dijo, la obesidad es el principal factor adquirido responsable de la disminucin de la sensibilidad a la insulina, siendo a nivel del endotelio vascular donde se producen la mayora de los eventos que complican tanto a la obesidad como a la IR, as por ejemplo la ocurrencia de muerte sbita es 3 veces mayor en obesos, mientras que la cardiopata isqumica, la enfermedad cerebrovascualar e hipertensin arterial son 2 veces mas frecuentes en la poblacin obesa que en la no obesa. Perfil metablico de la insulinorresistencia: 1. Obesidad abdominal 2. Hipertrigliciridemia 3. Disminucin de HDL 4. Hiperuricemia 5. Aumento del inhibidor del activador tisular del plasmingeno 1 6. Hiperagregabilidad plaquetaria 7. Disfuncin endotelial
BIBLIOGRAFIA
1. Rodriguez Scull, Lidia Esther. La obesidad y sus consecuencias clinicometablicas. Rev Cubana Endocrinol. [online]. Sep.-dic. 2004, vol.15, no.3 2. Sanchez Muoz, Fausto y otros. Adipocinas, tejido adiposo y su relacion con clulas del sistema inmune. Gaceta Medica de Mxico, vol 141, N6, 2005. 3. De Pablo Velasco, Pedro Luis y otros. Significado clnico de la obesidad abdominal. Revista Endocrinologa y Nutricin. Vol 54, N 5, 2007. 4. Moreno M.J y otro. El tejido adiposo: rgano de almacenamiento y rgano secretor. Anales Sis San Navarra, Vol 25, suplemento I, 2002. 5. Zamora Valdes, Daniel y otros. Mecanismos moleculares de resistencia a la insulina. Revista Mdica Sur.Vol 11; N 3. 2004. 6. Ruiz, Maximino y cols, Factores de Riesgo cardiovascular no tradicionales. Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes. Vol 40, N4, 2006. 7. Guione Pelayo, Alfredo. El obeso diabtico. Revista de la Sociedad Argentina de Diabetes. Vol 41, N1, 2007. 8. Bilicich, Silvina. Adipocitoquinas: su relacion con obesidad, insulinorresistencia, diabetes y ateroesclerosis. Revista EPROCAD, Ao 11, N4; 2006. 9. http://jasn.asnjournals.org/cgi/content/full/16/8/2395 10. http://www.nature.com/cdd/journal/v13/n1/abs/4401713a.html
El
Tejido
Adiposo
como
Organo
Endocrino
Pgina 8