Sntesis Orgnica

Tema 9.- Compuestos 1,5-difuncionalizados. Reaccin de adicin de Michael y reaccin de anelacin de Robinson. Utilizacin de enaminas en la reaccin de condensacin de Michael. Sntesis de anillos de seis miembros mediante las reacciones de anelacin de Robinson y Diels-Alder. Sntesis de anillos de seis miembros mediante la reduccin de compuestos aromticos: reduccin de Birch. Compuestos 1,5-difuncionalizados. Reaccin de adicin de Michael. Un compuesto carbonlico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del modo que se indica a continuacin: Desconexin de un compuesto 1,5-difuncionalizado O R1 O R2 1,5-diCO R1 O H2C O R2

Los equivalentes sintticos de los dos sintones son: sintn O R1 O H2C R2 H3C R1 O R2 , base equivalente sinttico O

La desconexin se basa en la adicin conjugada de Michael, que es la reaccin de adicin conjugada de aniones enolato a compuestos carbonlicos , -insaturados. A continuacin se indica la desconexin de un compuesto 1,5dicarbonlico derivado de ciclopentanona: Retrosntesis de un cetocido 1,5-difuncionalizado O
1 3 4 2

O
5

O 1,5-diCO OH H2C

O OH

El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser la ciclopentenona. Para el sintn aninico el equivalente sinttico no es tan

Tema 9

evidente. En el tema 6 se estudiaron los conceptos que permiten controlar la regioselectividad en las adiciones de nuclefilos a sistemas carbonlicos , insaturados y anlogos. All se vio que los aniones enolato duros, que son los que no deslocalizan eficientemente la densidad electrnica, tienden a atacar a los compuestos carbonlicos , -insaturados de forma directa (adicin 1,2), mientras que los aniones enolato blandos, como los derivados de steres de cido malnico y de cido acetilactico, tienden a atacar a los compuestos carbonlicos , -insaturados de forma conjugada (adicin 1,4). Por tanto, el equivalente sinttico que hay que elegir para el sintn aninico ( -)CH2COOH tiene que ser el anin derivado de un ster de cido malnico.

sintn O

equivalente sinttico O

O O H2C OH OEt COOEt

La sntesis del compuesto se formulara del siguiente modo. Sntesis 1. Ionizacin del malonato de dietilo. El malonato de dietilo se convierte en su base conjugada por reaccin con NaOEt en EtOH. EtOOC H COOEt + NaOEt H EtOH EtOOC EtOH + H COOEt Na

2. Adicin conjugada del nuclefilo blando a la ciclopentenona. El anin derivado del malonato de dietilo es un nuclefilo blando y se adiciona de forma conjugada (adicin de Michael) a la ciclopentenona para dar un cetodister. O + O H COOEt COOEt COOEt cetodister Na COOEt

Sntesis Orgnica

3. Saponificacin del cetodister. Para obtener el cetocido deseado hay que eliminar uno de los grupos carboxilo. Esto se lleva a cabo por reaccin de saponificacin de los grupos ster del cetodister. Normalmente este tipo de transformaciones se consiguen mediante reaccin con una disolucin acuosa de KOH acuosa, lo que proporciona, en el caso de cetodister, un cetodicarboxilato potasico. O O COOEt COOEt cetodister cetodicarboxilato potsico KOH, H 2O COO-K+ COO-K+

4. Hidrlisis cida y descarboxilacin. La hidrlsis cida de la mezcla de saponificacin transforma el dicarboxilato potsico en un cetodicido. El calentamiento de este compuesto provoca la reaccin de descarboxilacin y la obtencin, va enol, del cetocido deseado. a) Hidrlisis cida del dicarboxilato O COO-K+ COO-K+ dicarboxilato HCl O COOH COOH cetodicido

b) Reaccin de descarboxilacin del cetodicido O OH O H O OH OH enol + CO2 cetocido O O OH

cetodicido

La reaccin de adicin de Michael del malonato de dietilo a la ciclopentenona sigue el siguiente mecanismo:

Tema 9

1. Adicin conjugada del anin del malonato de dietilo a la ciclopentenona: La adicin del anin del malonato de dietilo al sistema ennico genera un anin enolato que se convierte en el cetodister mediante reaccin de protonacin con el EtOH.

Na

O COOEt H COOEt + EtOH COOEt H COOEt cetodister + NaOEt

anin enolato

2. Desprotonacin irreversible del sistema de dister. La adicin conjugada de Michael del anin de malonato no se lleva a cabo en presencia de cantidades catalticas de base sino en presencia de cantidades estequiomtricas. Los dos pasos anteriores del mecanismo de adicin son procesos reversibles pero si se ha adicionado al medio de reaccin 1 equivalente de NaOEt, se produce la ionizacin irreversible de la parte de diester, tal y como se indica en a continuacin:

O COOEt H COOEt cetodister + NaOEt etapa EtOH + irreversible

O Na COOEt COOEt base conjugada

La reaccin anterior posee una constante de equilibrio elevada y desplaza todos los equilibrios hacia la derecha. Por tanto, el producto de la reaccin de adicin conjugada del anin del malonato no es el cetodister sino su base conjugada. 3. Hidrlisis cida de la mezcla de reaccin. Finalmente, para obtener el compuesto neutro se lleva a cabo una hidrlisis cida de la mezcla de reaccin, lo que provoca una protonacin rpida e irreversible de todas las bases presentes en el medio:

Sntesis Orgnica

O COOEt Na COOEt

O COOEt H COOEt

+ HCl

NaCl +

Tema 9

La reaccin de anelacin de Robinson Supongamos que se desee sintetizar el cetoster bicclico cuya retrosntesis se indica a continuacin:
Retrosntesis de un cetoster bicclico COOEt IGF O O OH aldol COOEt
3 4

COOEt 1,3-diO aldol O

COOEt

OH

3 2

COOEt
4

+ O
1

1,5-diCO
1

2 5

O dicetoster

metil vinil cetona

El compuesto bicclico contiene un sistema de enona que se puede desconectar, a travs del aldol, a un dicetoster. Este intermedio presenta una relacin 1,5-dicarbonlica que se desconecta a una cetona insaturada, la metil vinil cetona, y a un nuclefilo blando, que es el anin derivado de la 2etoxicarbonilciclohexanona. La sntesis se podra plantear del siguiente modo. 1. Generacin del nuclefilo blando. En primer lugar se generara la especie nucleoflica mediante la reaccin de ionizacin de la 2-etoxicarbonilciclohexanona con etxido sdico. COOEt EtOH H O + NaOEt EtOH + Na O COOEt

2. Adicin de Michael a la metil vinil cetona. La segunda etapa del proceso sinttico sera la reaccin de adicin de tipo Michael del enolato derivado de la 2-etoxicarbonilciclohexanona a la metil vinil cetona:

Sntesis Orgnica

COOEt Na

COOEt

Na O

O COOEt

COOEt + EtOH Na O O O O

+ NaOEt

dicetoster

3. Reaccin de adicin aldlica intramolecular (control mediante condiciones termodinmicas): El dicetoster generado en el proceso de adicin de experimentara una reaccin aldlica intramolecular en el medio bsico de la reaccin. Si la reaccin se lleva a cabo bajo condiciones de control termodinmico, la reaccin aldlica intramolecular formar un anillo de seis eslabones, que por deshidratacin, dar lugar al cetoster deseado.

COOEt + NaOEt O CH3 O dicetoster COOEt COOEt O

COOEt + NaOEt CH2 O

CH2 O Na COOEt + EtOH

O O Na COOEt + NaOEt O OH

O O Na

aldol

Tema 9

4. Deshidratacin del producto de adicin aldlica intramolecular. COOEt NaOEt + H 2O O aldol OH O cetoster COOEt

Este mtodo de sntesis de anillos ciclohexennicos, mediante la reaccin de Michael seguida de la reaccin aldlica intramolecular, se conoce como anelacin de Robinson.

Una estrategia sinttica relacionada con el ejemplo anterior es la que utiliza la combinacin adicin de Michael/condensacin de Claisen intramolecular para la sntesis de anillos. Esta metodologa se puede ilustrar con la sntesis de la 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona, cuya retrosntesis se indica en el siguiente esquema: Retrosntesis de la 5,5-dimetilciclohexan-1,3-diona

1,3-dicO
1 3 2

4 5

EtO

O A

4 5

1,5-diCO O A HO O EtO

CH2 O

EtO

HO 1,3-diO CH2 O

O B

El anlisis de la dicetona de partida permite su desconexin en el sistema 1,3-dicarbonlico. Esta operacin lleva a un cetoster acclico (compuesto A)

Sntesis Orgnica

que presenta una relacin 1,5-dicarbonlica, que se desconecta a un sintn aninico, la base conjugada del acetato de etilo, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es una cetona , -insaturada (compuesto B). Este compuesto es el producto de autocondensacin aldlica de la acetona. Al plantear la secuencia sinttica hay que tener en cuenta que la base conjugada del acetato de etilo es un nuclefilo duro. Para conseguir la adicin conjugada hay que emplear otro equivalente sinttico que tiene que ser la base conjugada del malonato de dietilo, que es un nuclefilo blando. Teniendo en cuenta estas consideraciones la sntesis sera: Sntesis 1. Autocondensacin aldlica de la acetona. La sntesis se inicia con la autocondensacin aldlica de la acetona. Esta reaccin proporciona el compuesto carbonlico , -insaturado (compuesto B) necesario para el paso de adicin conjugada:

HCl O + O + H 2O O B

2. Reaccin de adicin de Michael. Para el paso de adicin de Michael se procede en primer lugar a la ionizacin del malonato de dietilo por reaccin con NaOEt. Este proceso proporciona el nuclefilo blando que se adiciona de forma conjugada a la enona para dar lugar al cetodister (compuesto A). H H COOEt + NaOEt COOEt H COOEt COOEt Na + EtOH

COOEt H O COOEt Na O Na

COOEt COOEt

COOEt + EtOH O Na COOEt O

COOEt COOEt cetodister (A) + NaOEt

Tema 9

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3. Condensacin de Claisen intramolecular. En el medio bsico de la reaccin, la parte de metilcetona se enoliza y ataca intramolecularmente al carbonilo del grupo ster, inicindose as la reaccin de condensacin de Claisen. El producto de esta reaccin es un sistema 1.3-dicetnico que en el medio bsico este compuesto se ioniza a su base conjugada. COOEt + NaOEt O CH2 Na O OEt + EtOH

COOEt COOEt

COOEt O CH2 OEt Na

COOEt O O OEt Na

COOEt + NaOEt O O dicetoster

COOEt + NaOEt O O dicetoster O Na

COOEt + EtOH O H

Los siguientes pasos del proceso sinttico son la saponificacin de la parte de ester etlico seguida de la hidrlisis cida y de la descarboxilacin. El esquema de sntesis de estos tres procesos se indica a continuacin: 4. Saponificacin, hidrlisis cida y descarboxilacin: La saponificacin seguida de hidrlisis cida proporciona un dicetocido: COOEt KOH O O Na dicetoster (base conjugada) H2O O Na

COO K HCl O O

COOH

O dicetocido

Sntesis Orgnica

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La descarboxilacin del dicetocido conduce, va enol, a la dicetona cclica: O O C O O O H O dicetocido O O cetoenol H O dicetona O

Tema 9

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Utilizacin de enaminas en la reaccin de condensacin de Michael La 1,5-difenil-1,5-pentanodiona es un compuesto 1,5-dicarbonlico que se puede analizar del siguiente modo: Retrosntesis de la 1,5-difenil-1,5-pentanodiona O
3

O
2 4 5

1,5-diCO Ph Ph

O CH2 H2C

O Ph

Ph

Los equivalentes sintticos seran la fenil vinil cetona y la base conjugada de la acetofenona. sintn O Ph O H2C Ph H3C CH2 Ph O Ph , base equivalente sinttico O

El problema de esta sntesis radica en la eleccin del equivalente sinttico del sintn aninico (-)CH2COPh. Si se hace reaccionar la acetofenona con una base, por ejemplo KOH, se producir la reaccin de autocondensacin aldlica. Este inconveniente se puede evitar mediante la conversin de la acetofenona en una enamina. Las enaminas no tienen tendencia a autocondensar y adems son nuclefilos blandos que permiten el regiocontrol en la adicin a los sistemas carbonlicos , -insaturados. Teniendo en cuenta lo que se acaba de explicar la sntesis se formulara del siguiente modo: 1. Formacin de la enamina. O H3C Ph + N N H H2C Ph + H 2O

Sntesis Orgnica

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2. Adicin Michael de la enamina a la fenil vinil cetona.

O Ph H2C

N Ph Ph

N Ph

O Ph

N Ph + H 2O Ph

N Ph + OH

O Ph H HO

N Ph Ph

N Ph + H 2O

3. Hidrlisis cida de la mezcla de reaccin.

O Ph

N H3O Ph Ph

O Ph + H N H

Tema 9

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La reduccin de Birch Los anillos aromticos son difciles de hidrogenar. Si se quiere efectuar una reaccin de este tipo hay llevar a cabo la hidrogenacin en presencia de catalizadores muy activos y bajo elevadas presiones de hidrgeno. En contraposicin a estas condiciones tan duras de reaccin, se puede conseguir la reduccin parcial de anillos bencnicos aromticos a sistemas 1,4ciclohexadinicos mediante la reaccin con sodio en amoniaco lquido en presencia de un dador dbil de protones.

Na, NH 3 EtOH 1,4-ciclohexadieno Esta reaccin se conoce como reduccin de Birch desde que el qumico australiano A. J. Birch la descubriera en el ao 1944. El mecanismo de la reaccin de reduccin de Birch es semejante a la reduccin de alquinos a alquenos trans con sodio en amonaco lqudo. La disolucin de Na en NH3 lquido genera una disolucin azul de electrones solvatados que son los que inician el proceso de reduccin generando un anin radicalario. Este intermedio se protona mediante una reaccin cido-base con el dador de protones, que usualmente es un alcohol. A continuacin, tiene lugar una nueva etapa reductiva que forma un carbanin que, finalmente, en una etapa cido-base, se protona por interaccin con el alcohol. Este mecanismo se representa a continuacin.
Mecanismo de la reduccin de Birch NH3 + Na NH3e (electrn solvatado) + Na

1. Etapa de reduccin. H H H H H H H e H H H H H H H H H H etc H

anin radical estabilizado por resonacia

Sntesis Orgnica

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2. Etapa cido-base. H H H H H H OR H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H + O R

radical estabilizado por resonancia

3. etapa de reduccin H H H H H H H e H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

carbanin estabilizado por resonancia

4. etapa cido-base H H H H H H H H OR H H H H H H H + H O R

1,4-ciclohexadieno

Los dos tomos de carbono que se reducen pasan por intermedios aninicos. Por tanto, con anillos bencnicos que contengan sustituyentes electrn-atrayentes, que estabilizan a los carbaniones, la reduccin de Birch tiene lugar sobre los tomos del anillo bencnico enlazados a estos sustituyentes. H COOH Na, NH 3(l) CH3CH2OH H H COO

Tema 9

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Por el contrario, si el anillo aromtico contiene grupos donadores de elctrones, la reduccin de Birch no tiene lugar sobre el carbono del anillo bencnico enlazado a este tipo de sustituyentes. H OCH3 Li, NH 3(l) (CH3)3COH H H H OCH3

El epxido que se indica a continuacin es un ejemplo de la aplicacin de la reduccin de Birch en sntesis orgnica. La retrosntesis del compuesto es la siguiente:
Retrosntesis de un epxido O epoxid. O O O O acetal. O

A IGF MeO MeO Birch MeO

B anisol p-isopropilanisol enol ter

La retrosntesis se inicia con la desconexin del anillo oxirnico. Esta operacin conduce a un anillo ciclohexnico que, por desconexin de la funcin acetlica lleva a la 4-isopropil-3-ciclohexen-1-ona (A). Este compuesto se podra obtener a partir del enol ter B que se indica en el esquema. El enol ter presenta un anillo de tipo 1,4-ciclohexadinico que se puede sintetizar mediante la reduccin de Birch del p-isopropilanisol. Este compuesto se podra preparar a partir del anisol mediante una reaccin de alquilacin de FriedelCrafts. La sntesis del compuesto se indica en el siguiente esquema.

Sntesis Orgnica

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1. Sntesis del p-isopropilanisol mediante reaccin S EAr del anisol. La secuencia sinttica se inicia con la reaccin de alquilacin de FriedelCrafts entre el anisol y el cloruro de isopropilo en presencia de un cido de Lewis. El grupo metoxilo es orto y para dirigente. Como la especie electroflica es relativamente voluminosa se obtiene mayoritariamente el producto de ataque en la posicin para. MeO + anisol p-isopropilanisol 2. Reduccin de Birch del p-isopropilanisol. El p-isopropilanisol se somete a la reduccin de Birch. El efecto orientador del metoxilo lleva a la obtencin regioselectiva del enol ter que se indica en el esquema: MeO MeO Na, NH 3(l) EtOH p-isopropilanisol enol ter MeO Cl AlCl3

3. Obtencin de la cetona A mediante hidrlisis del enol ter. Los enol teres se pueden convertir en los correspondientes compuestos carbonlicos mediante una reaccin de hidrlisis cida. Esto permite la obtencin de la 4-isopropil-3-ciclohexen-1ona (compuesto A). MeO H3O O

enol ter

4. Cetalizacin y epoxidacin. La cetalizacin de la cetona, con etilenglicol y un catalizador cido, lleva a un etilenacetal. Finalmente, este compuesto, por epoxidacin con acido m cloroperoxibenzoico, proporciona el compuesto deseado.

Tema 9

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O HO H OH O

O MCPBA O

O O

A El mecanismo que explica la hidrlisis cida de los enol teres se indica en el siguiente esquema:

Mecanismo de la hidrlisis cida del enol ter 1. Protonacin regioselectia del doble enlace. El mecanismo se inicia con la protonacin regioselectiva del doble enlace del sistema de enol ter. Esta protonacin conduce a un carbocatin que se estabiliza eficientemente por resonancia con el tomo de oxgeno.
MeO + H3 O MeO MeO + H2O

carbocatin estabilizado por resonancia

2. Ataque nucleoflico del H2O al carbocatin seguida de eliminacin de metanol: H O H H H H H O O MeO O MeO Me

- MeOH O -H HO

El ataque nucleoflico del agua al carbocatin lleva a un intermedio que, mediante un intercambio protnico, expulsa metanol para dar lugar a la cetona protonada. Este compuesto pierde el protn para dar lugar a la cetona neutra. Todas las reacciones son de equilibrio, excepto la ltima reaccin que tiene una constante de equilibrio muy alta, lo que provoca el desplazamiento hacia la derecha de todos los equilibrios anteriores.

Sntesis Orgnica

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Sntesis de anillos ciclohexnicos El siguiente esquema rene las reacciones que se han visto hasta ahora en el curso y que permiten la sntesis de anillos ciclohexnicos: 1 Reaccin de Diels-Alder

X +

2. Reaccin de anelacin de Robinson

X + O O X = grupo electrn-atrayente O X

3. Adicin Michael/condensacin de Claisen

X + O O OR O O X

X =grupo electrn-atrayente

La reaccin de reduccin de Birch estrictamente no crea el anillo ciclohexnico como los otros tres mtodos anteriores. Sin embargo, puede ser un mtodo muy til para la preparacin de determinados compuestos ciclohexannicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema. 4 Reduccin de Birch
MeO MeO H 3O R R R O