Alergol Inmunol Clin 2005; 20: 51-63

M.C. Moreno Escobosa, J. Amat Lpez, M.C. Moya Quesada, S. Cruz Granados
Seccin de Alergia. Hospital Torrecrdenas. Almera.

Revisin Reacciones adversas producidas por vacunas infantiles

Las vacunas han cambiado la vida de millones de personas en el mundo. Enfermedades como la viruela han sido erradicadas, la poliomielitis est en camino de serlo y otras han disminuido drsticamente. La inmunizacin activa consiste en estimular al organismo para producir anticuerpos, mediante la administracin de una vacuna, lo que origina una respuesta similar a la infeccin natural pero sin riesgo para el vacunado. Este artculo examina las reacciones adversas producidas tras la vacunacin y en especial las reacciones de hipersensibilidad. La incidencia de algunas de ellas se aproxima a 1:100.000 sujetos vacunados. Estas reacciones por vacunas se pueden clasificar atendiendo a la causa que las induce en: reacciones debidas a la propia vacuna, idiosincrsicas, asociadas a errores de manipulacin, almacenaje o administracin y reacciones coincidentes con la vacunacin. Como las vacunas consisten en una mezcla del microorganismo activo, antibiticos, conservantes, protenas del medio de cultivo y aditivos, es fcil adivinar que tras la vacunacin se pueden producir reacciones de hipersensibilidad. Las vacunas incluidas en el programa de vacunacin son extraordinariamente seguras y eficaces. Por tanto, los nios que presenten alguna reaccin adversa al recibir las vacunas, que normalmente son combinadas, deben someterse a un estudio antes de interrumpir su calendario de vacunacin, ya que los efectos adversos que producen se presentan con una frecuencia muy baja. Las nuevas tcnicas de biologa y gentica molecular abren un campo nuevo para la elaboracin de vacunas. Las reas ms prometedoras son: la tecnologa del ADN recombinante, la expresin controlada de genes y la sntesis de pptidos. Estas tcnicas crearn vacunas nuevas y ms seguras, lo que reducir las reacciones adversas. Palabras clave: Hidrxido de aluminio. Hipersensibilidad. Neomicina. Tiomersal. Toxoide tetnico. Reaccin vacunal. Vacunacin.

Adverse reactions to childhood vaccines

Use of vaccines has altered life for millions of worlds citizens. Smallpox has been eradicated. Poliomyelitis is on the way to potential eradication and other childhood diseases have been dramatically reduced. Vaccination is an attempt to replace the natural primary contact with a safer artificial contact so that natural contact first takes place in the face of heightened immunity. This report examines adverse reactions to vaccines after immunization, specially hypersensitivity reactions. The incidence of some reactions may approximate 1:100.000 individual vaccinated. These reactions can be classified according to probable cause
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Correspondencia: M. Carmen Moreno Escobosa Plaza de la Constitucin, 21-2 04760 Berja (Almera) E-mail: moreno.escobosa@terra.es

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as vaccination-induced reactions (due to an effect of the vaccine itself or an idiosyncrasia), reactions associated with faulty production, storage or administration and coincidental reactions Because vaccines consist of mixture of the active agent, antibiotics, preservatives, culture medium proteins and other additives, it is not surprising that hypersensitivity reactions occur after vaccination. Vaccines currently used for routine preventive care in children are extraordinarily safe and effective. So children should not be excluded from the normal vaccine schedule when they suffer from a reaction after receipt of such a combination. So that a logical analysis has been performed due to adverse reactions occur at a very low frequency. It seems likely that advances in vaccines will occur through the application of molecular biology and, in particular, molecular genetics. The three most promising areas are recombinant DNA technology, controlled gene expression and synthetic peptide chemistry. These techniques will create new and safer vaccines and will reduce the possibility of adverse reactions to vaccines. Key words: Aluminium hydroxide. Hypersensitivity. Neomycin. Thiomersal. Tetanus toxoid. Vaccination. Vaccine reaction.

En 1923 Madsen obtuvo los primeros resultados con una vacuna antitosfernica. Ramon descubri la anatoxina diftrica y ms tarde la tetnica. Calmette y Guerin establecieron las bases de la vacunacin con BCG. En 1937 apareci la primera vacuna contra la fiebre amarilla. A partir de este momento se pusieron diversas vacunas a disposicin de la poblacin, pero hay que esperar hasta 1949 para que los primeros cultivos de virus en clulas de mono o humanas llevados a cabo por Enders, Weller y Robbins abrieran una profilaxis antivrica esperanzadora. En 1955 Salk public los resultados obtenidos con una vacuna inactivada contra la poliomielitis y Sabin, dos aos ms tarde, administr una vacuna antipoliomieltica por va oral. El cultivo del virus del sarampin (1958) permiti obtener vacunas vivas atenuadas. Se utilizan vacunas frente a la rubola o la parotiditis desde 1969, de la hepatitis B desde 1976 y de la hepatitis A desde 1992. Las vacunas polisacridas antimeningoccicas A, C as como la Y y la W135 se hallan disponibles para prevenir las meningococemias. Tambin est disponible una vacuna antineumoccica que contiene 23 serotipos y una vacuna frente a Haemophilus influenzae B conjugada a la del ttanos1.

BASES INMUNITARIAS DE LAS VACUNAS INTRODUCCIN HISTRICA

Los primeros datos sobre la inmunizacin activa de los que tenemos constancia datan del ao 1.000 a. C. en la India, donde se inoculaba material de las pstulas de enfermos afectados de viruela a sujetos sanos con el fin de conseguir protegerlos frente a esta enfermedad. A esto se le denomin variolizacin y su uso se extendi por Oriente Medio y frica; lleg a Europa en el siglo XVIII. Fue Edward Jenner, cirujano ingls, el que en 1796 hizo el primer intento de llevar a cabo una vacunacin sistmica contra la viruela. El avance decisivo y definitivo debe atribuirse a Louis Pasteur, que en 1885 aplic por primera vez un tratamiento antirrbico a partir de una vacuna cultivada en mdula de conejo a un nio que haba sido mordido por un perro. En 1896 Wrigth experiment en el hombre la primera vacuna muerta antitifoidea y en 1915 Widal sugiri el empleo de una vacuna triple (bacilo de Eberth y paratfico A y B) asociada al bacilo de Eberth y los bacilos paratficos A y B. En 1884 Koch descubri el vibrin colrico. Ferrn, y despus Haffkine en 1892, intentaron inmunizar a sujetos con bacilos vivos.
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Los fenmenos inmunitarios que tienen lugar despus de la vacunacin son similares a los que el organismo utiliza contra las infecciones vricas o bacterianas. La introduccin de los antgenos en el organismo desencadena una respuesta inmunitaria que puede ser humoral, celular o de ambos tipos a la vez. Esta respuesta es la suma de acontecimientos debidos al reconocimiento por el sistema inmunitario de la sustancia antignica y la puesta en marcha de una serie de clulas inmunocompetentes (macrfagos y linfocitos). La inmunidad puede dividirse en: - Activa natural, producida por la infeccin. - Activa artificial, lograda mediante la vacunacin. - Pasiva natural, obtenida por el paso transplacentario de anticuerpos de la madre al nio. - Pasiva artificial, producida por la administracin de inmunoglobulinas. En el recin nacido son las inmunoglobulinas procedentes de la madre las que desempean un papel protector esencial que se mantiene durante los primeros meses de vida. Son sobre todo de la clase IgG y anticuerpos especficos frente a virus y bacterias. Esta inmunidad se mantie-

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ne hasta los 5 meses aunque puede persistir hasta los 9 meses, y existe una relacin directa entre el ttulo de anticuerpos trasmitido y el tiempo de permanencia. La estructura antignica de la vacuna, su constitucin qumica, su volumen, su configuracin y su estado fsico intervienen en la respuesta inmunitaria. La dosis de antgeno administrada puede influir en la respuesta de anticuerpos, al provocar un estado de tolerancia especfico frente a ese mismo antgeno tras una inyeccin posterior. La preparacin de la vacuna es un factor a tener en cuenta; existen dos tipos bsicos de vacunas, aqullas en las que el antgeno de la vacuna se encuentra en estado completo o aqullas en las que el antgeno de la vacuna est modificado por su adsorcin a un adyuvante. La va de administracin es importante a la hora de evaluar el efecto estimulador. Las vas subcutnea e intramuscular son las ms utilizadas, y la va oral queda casi exclusivamente reservada a la vacuna de la poliomielitis. La inmunizacin activa profilctica debe tener un efecto duradero y que pueda conseguirse con un mnimo nmero de administraciones. Para ello es necesario reforzar el efecto inmungeno recurriendo a la adicin de adyuvantes1. Estas sustancias potencian de manera inespecfica la respuesta inmunitaria y obtienen una mayor cantidad de anticuerpos con menor cantidad de antgeno. Por lo tanto, los adyuvantes se caracterizan por su actividad inmunoestimuladora sin capacidad inmungena. Habitualmente se utilizan los compuestos de aluminio (hidrxido y fosfato), que no representan ningn riesgo para el sujeto, aunque en ocasiones produzcan ndulos persistentes y excepcionalmente abscesos locales estriles. El mecanismo de accin de los adyuvantes es variado, aunque se admite que las soluciones de antgenos precipitados por el adyuvante dan lugar a un granuloma local formado por macrfagos; de esta manera el antgeno se libera lentamente (efecto depot) y da lugar a una reaccin inflamatoria secundaria en el punto de inoculacin. As el adyuvante modifica la inmunogenicidad del antgeno y ejerce una actividad estimulante sobre la proliferacin de los linfocitos T y sobre los macrfagos, lo que aumenta la fagocitosis. El reconocimiento antignico es selectivo: en cada sujeto su linfocito es capaz de reconocer un antgeno particular y solamente ese. Las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares estn sometidas a un doble control por los linfocitos T (T supresores y T cooperadores) y son especficas del antgeno que reconocen gracias a los receptores de membrana. La respuesta especfica frente a

cada antgeno se encuentra regulada por los genes de inmunorrespuesta/supresin (Ir/Is), que estn situados en el sistema principal de histocompatibilidad. As que, dependiendo del gen de respuesta inmunitaria que tenga un sujeto, responder frente a un antgeno u otro. El control gentico sobre la buena o mala respuesta es multignico y se halla ligado al complejo principal de histocompatibilidad. El concepto de respuesta inmunitaria suele aplicarse especficamente a antgenos simples. El resto de los sistemas genticos que controlan la respuesta inmunitaria son de carcter polignico pero no estn condicionados por el sistema principal de histocompatibilidad, que controla la cantidad de inmunoglobulinas que pueden sintetizarse tras la estimulacin con distintos antgenos. Se denomina antgeno a toda sustancia capaz de interaccionar con el receptor de los linfocitos T y B. Los receptores de los linfocitos tienen un lugar para la unin del determinante antignico. Una bacteria o un virus tienen varias molculas antignicas y cada una de ellas diversos determinantes antignicos, y slo algunos originan respuestas inmunitarias protectoras. El estmulo de los linfocitos CD4 por algunos antgenos da lugar a una respuesta TH1. Esta respuesta origina una poblacin de linfocitos citotxicos (Tc), que es fundamental en la defensa y resolucin de las infecciones producidas por los microorganismos intracelulares (bacterias, protozoos y virus). Los linfocitos CD8 citotxicos generados reconocen a los microorganismos intracelulares cuando se les presentan en la superficie celular junto al HLA de la clase I. Esta respuesta citotxica est dirigida contra un gran nmero de pptidos del microorganismo infeccioso, lo que evita que se escape por variacin antignica. Otros antgenos desencadenan una respuesta TH2 al ser reconocidos por los linfocitos CD4. Esta respuesta favorece la produccin de anticuerpos que median la destruccin de los microorganismos extracelulares2. La intensidad y caractersticas de la respuesta inmunitaria dependen de la naturaleza del antgeno, su concentracin y la va de administracin. Por lo tanto, ser importante seleccionar los antgenos a la hora de elaborar la vacuna para obtener las respuestas deseadas. Resumiendo, diremos que las vacunas contienen antgenos capaces de sensibilizar el sistema inmunitario, cuya finalidad es provocar una memoria inmunitaria que determine que, cuando la persona se exponga a la infeccin verdadera, se active rpidamente una respuesta defensiva especfica a travs de los linfocitos T y B. La inmunidad puede activarse a travs de los antgenos procedentes de
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microorganismos vivos atenuados, muertos o de subunidades de microorganismos muertos.

CONCEPTO DE VACUNACIN
La inmunizacin es el proceso de inducir artificialmente la inmunidad o proporcionar proteccin frente a la enfermedad. La inmunizacin activa consiste en estimular al organismo para que produzca anticuerpos y otras respuestas inmunitarias a travs de la administracin de una vacuna o un toxoide con el objeto de que produzca una respuesta similar a la infeccin natural, pero sin que implique un riesgo para el vacunado. Una vacuna se define como una suspensin de microorganismos vivos o atenuados o inactivados, o fracciones del mismo, administradas para inducir inmunidad y prevenir enfermedades infecciosas o sus secuelas. Toda vacuna ha de ser inocua, originando mayor beneficio que riesgo. Y debe ser eficaz logrando una inmunidad protectora que persista en el tiempo. Tras la administracin de una vacuna por primera vez y tras un perodo de latencia ms o menos prolongado tiene lugar la produccin de anticuerpos en pequea cantidad. Un posterior contacto con el mismo antgeno da lugar a una respuesta mucho ms intensa y rpida, y todo ello debido a la presencia de clulas que han guardado la memoria antignica; es decir, que la reaccin primaria es consecuencia del primer contacto antignico al contrario que la respuesta secundaria que se debe a estmulos repetidos. En la respuesta primaria podemos distinguir tres periodos2: 1. Perodo de latencia: Puede abarcar desde horas a dos semanas. En l tiene lugar la aparicin de anticuerpos sricos y est condicionado por el grado de desarrollo del sistema inmunitario, la naturaleza del antgeno, la va de administracin y su cantidad. 2. Perodo de produccin de anticuerpos: Determinado por el ttulo de anticuerpos que se van produciendo de forma exponencial tras el perodo de latencia, y que alcanza su nivel mximo entre cuatro das y cuatro semanas (3 semanas con la anatoxina tetnica o diftrica y 2 semanas con las vacunas bacterianas). El tipo de anticuerpos corresponde a las clases IgM e IgG. Este nivel de anticuerpos se mantiene elevado durante varios das para decrecer rpidamente. 3. Descenso del ttulo de anticuerpos: La cantidad de
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anticuerpos desciende de una forma ms o menos rpida, dependiendo de la intensidad de la estimulacin, de su propia degradacin y de su cantidad y calidad. Los anticuerpos de la clase IgA e IgM decrecen ms rpidamente que los de la clase IgG. La respuesta secundaria tiene lugar tras la reintroduccin del antgeno y se caracteriza por la rpida aparicin de anticuerpos especficos en cantidades considerables, que en principio son del tipo IgG. Por tanto, tras un descenso momentneo de los anticuerpos aparece un nuevo incremento, siempre que el segundo estmulo tenga lugar antes de la desaparicin de los que se formaron tras la primera induccin. Si este segundo estmulo tuviese lugar demasiado prximo en el tiempo podra ser ineficaz, porque los anticuerpos generados tras la primera estimulacin podran enmascarar o bloquear a los antgenos administrados en la segunda fase. La formacin de anticuerpos tras las dosis de recuerdo suele persistir mucho tiempo, incluso indefinidamente, y se debera a la presencia de una poblacin linfocitaria con memoria que es estimulada por la fraccin inmungena2.

CLASIFICACIN DE LAS VACUNAS

Segn su composicin y forma de obtencin se clasifican en vricas y bacterianas, que a su vez pueden ser vivas atenuadas o muertas inactivadas1. Las vacunas vivas atenuadas se componen de microorganismos mutados que han perdido su virulencia pero no su capacidad inmungena. Son vacunas vivas atenuadas: la antipoliomieltica oral, la antisarampionosa, antirrubelica y la antiparotidtica. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden obtener de microorganismos o antgenos secretados por ellos (toxoides), cultivados e inactivados por medios fsicos (calor, radiaciones) o medios qumicos (alcohol, formol). Las vacunas inactivadas son: la antitosfernica de clulas enteras y acelular, la antitetnica, la antidiftrica, la antimeningoccica C, la vacuna contra Haemophilus influenzae b, la vacuna contra la hepatitis B y la antipoliomieltica intramuscular. Tambin se pueden obtener de fracciones inmunizantes vricas o bacterianas: 1. Hepatitis B: Ag de superficie y Ag recombinante por ingeniera gentica. 2. Fracciones antigenicas de bacterias (tos ferina) y virus (gripe).

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3. Polisacridos capsulares y conjugacin de stos con protenas (H. influenzae tipo b). Las vacunas vivas atenuadas reproducen una inmunidad muy parecida a la natural. Generan una respuesta compleja tanto de tipo celular como humoral al producir respuestas contra todos los antgenos del microorganismo. La inmunidad producida por una dosis es muy duradera, incluso toda la vida, y se precisan dosis muy pequeas para inducir esta respuesta. Estas vacunas tienen un grave inconveniente y es que pueden ser contagiosas para el entorno (familiar inmunodeprimido). Las vacunas de antgenos muertos o inactivados por lo general necesitan varias dosis repetidas en el tiempo para inducir unas concentraciones satisfactorias de anticuerpos y nicamente confieren proteccin frente a aquellos antgenos seleccionados. La respuesta suele ser sobre todo de tipo humoral y necesita generalmente de adyuvantes para potenciar la respuesta inmungena.

CALENDARIO DE VACUNACIN
Se denomina calendario de vacunacin a la secuencia cronolgica de vacunas que se administran sistemticamente a toda la poblacin en un pas o rea geogrfica con el fin de inmunizar adecuadamente a la poblacin frente a las enfermedades para las que se dispone de una vacuna eficaz3. Las autoridades sanitarias recomiendan la administracin sistemtica de aquellas vacunas que han demostrado su eficacia frente a enfermedades transmisibles del reservorio humano y de transmisin interhumana con el objeto de proteger a los sujetos susceptibles y obtener la inmunidad de grupo. Esta inmunidad de grupo es el nivel de inmunidad en la poblacin que evita la aparicin de epidemias1. Si el grupo est adecuadamente vacunado, la posible transmisin de la infeccin estar neutralizada y un individuo no vacunado estar indirectamente protegido. Los calendarios de vacunacin sistemtica son dinmicos, ya que se modifican en funcin de la disponibilidad de nuevas vacunas y de la evolucin de la situacin epidemiolgica de las diferentes enfermedades que se pueden prevenir mediante la vacunacin. El Ministerio de Sanidad elabor el primer calendario de vacunacin infantil en 1964, que se modific en 1981. La descentralizacin sanitaria ha motivado que en la actualidad no exista un nico calendario de vacunacin a nivel nacional, ya que las competencias y programas de vacunacin dependen de

cada comunidad autnoma3. A pesar de ello, en los ltimos aos las administraciones sanitarias han realizado un gran esfuerzo para actualizar las pautas de vacunacin y unificar los diferentes calendarios autonmicos, de tal forma que las diferencias que hay entre ellos son cada vez menos relevantes. Es importante destacar que la aparicin de las nuevas vacunas combinadas posibilita la inmunizacin frente a un mayor nmero de microorganismos mediante la administracin de una sola inyeccin, lo que facilita la incorporacin de nuevas vacunas al calendario de vacunacin. La Asociacin Espaola de Pediatra (AEP) recomienda emplear preferentemente vacunas combinadas4, 5 frente a las vacunas monovalentes. De hecho, el programa de vacunacin sufrir previsiblemente modificaciones en un futuro no muy lejano, algunas de las cuales indicamos a continuacin4: 1. Probable supresin de una de las 4 dosis an recomendadas de la vacuna contra Hib. 2. Vacunacin sistemtica contra la varicela. 3. Vacunacin sistemtica antineumoccica con las nuevas vacunas conjugadas. 4. Revacunacin sistemtica contra el ttanos, la difteria y la tos ferina de los adolescentes. 5. Vacunacin sistemtica antigripal inhalada (por va nasal) en lactantes y nios. 6. Vacunacin sistemtica contra la hepatitis A A+B. 7. Vacunacin sistemtica contra los rotavirus en los lactantes. 8. Vacunacin sistemtica contra el meningococo B.

REACCIONES ADVERSAS A LAS VACUNAS

La reaccin adversa se define como la reaccin nociva y no intencionada que se produce con las dosis utilizadas normalmente en el hombre para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de las enfermedades o para la modificacin de una funcin fisiolgica (se incluyen las vacunas preventivas y teraputicas). Estas reacciones son muy variadas y oscilan desde una leve reaccin local hasta una reaccin grave que puede originar la muerte. Las reacciones adversas que vamos a comentar a continuacin se han comunicado al Sistema Espaol de Farmacovigilancia, e incluyen las que se han presentado durante las cuatro semanas siguientes a la administracin de la vacuna. Se pueden clasificar segn su causa2:
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Reacciones inducidas por la propia vacuna Reacciones locales - Locales: Las ms habituales son dolor, enrojecimiento, induracin, edema y a veces adenopatas reactivas locorregionales que aparecen en las primeras 72 horas siguientes a la vacunacin y ceden en horas o das sin complicaciones. Con la vacuna DTPe o cualquiera de sus componentes se puede originar enrojecimiento, inflamacin, edema o ndulos, generalmente 48 horas despus de su administracin, que pueden persistir semanas. - Local grave: Enrojecimiento o inflamacin de la zona de inyeccin ms uno de los siguientes signos: edema que sobrepasa la articulacin ms prxima; dolor, rubor, calor e inflamacin de ms de tres das de duracin o reaccin que requiera hospitalizacin. - Absceso. - Linfadenitis. - Miofascitis con macrfagos. Reacciones neurolgicas - Parlisis aguda: Poliomielitis paraltica (PFA): Aparicin brusca de parlisis flcida generalmente asimtrica que aparece entre el 4 y 30 da posterior a la vacunacin de la VPO o entre 4 y 45 das despus de haber tenido contacto con un receptor de la vacuna. Sndrome de Guillain-Barr: Aparicin brusca de parlisis flcida ascendente y rpidamente progresiva con prdida de la sensibilidad y disociacin albmino-citolgica en el lquido cefalorraqudeo. - Encefalopata: Aparicin brusca, hasta los 15-30 das posteriores a la vacunacin de una enfermedad de apariencia grave, relacionada temporalmente con la vacunacin y caracterizada por al menos dos de las siguientes: convulsiones, alteracin del nivel de conciencia o cambios de comportamiento de uno o ms das de duracin. - Encefalitis: A los sntomas del apartado anterior se aaden la presencia de signos de inflamacin cerebral y en muchos casos pleocitosis o aislamiento de virus en el LCR. Puede ocurrir tras la vacunacin de sarampin-rubola-parotiditis. - Meningitis - Convulsiones: Crisis generalmente de menos de 15 minutos de duracin que no se acompaa de sntomas neurolgicos focales: Convulsiones febriles: Hay que descartar otra causa intercurrente.
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Convulsiones no febriles: Se consideran secundarias a la vacunacin si el paciente no haba presentado antes convulsiones con la fiebre o con una temperatura inferior a los 38 C. Aparecen en las primeras 72 horas, excepto con la vacuna triple vrica, con la que puede aparecer hasta 15 das despus de su administracin. Otras reacciones adversas sistmicas - Fiebre. - Cuadro vagal: Hipotensin, mareo tras la administracin de vacuna intramuscular. - Hipotona-hiporreactividad (colapso): Aparicin brusca de palidez, prdida o disminucin del tono muscular que aparece en las primeras 24 horas posteriores a la vacunacin. El episodio es transitorio y se resuelve espontneamente. - Ostetis y osteomielitis: Secundaria a la vacunacin con BCG o a sobreinfeccin. - Llanto persistente: De al menos tres horas acompaado de gritos o agudizacin del llanto. - Erupciones cutneas: Exantema generalizado polimorfo o urticaria. - Manifestaciones articulares: Artralgias. - Reacciones inespecficas: Cefalea, astenia, anorexia, etc. Reacciones de hipersensibilidad - Reacciones de hipersensibilidad del tipo I: Aparecen entre los 10 y 30 minutos de la administracin de la vacuna y son el resultado de una sensibilizacin previa a uno de sus componentes. Pueden cursar con urticaria, angioedema, broncoespasmo y parada cardiorrespiratoria. Este tipo de cuadro aparece en pacientes con anafilaxia al huevo tras recibir la vacuna contra la gripe y la fiebre amarilla (vacunas preparadas en huevos embrionados) o contra el sarampin y la parotiditis (preparadas en embrin de pollo). Si los nios tienen alergia al huevo sin el antecedente de reacciones graves, es decir, sin reacciones anafilcticas ni asma que est precisando medicamentos para su control en ese momento, pueden recibirlas1, 2. En los casos de reacciones graves pueden vacunarse con la presentacin que se cultiva en clulas diploides humanas o se les puede remitir al hospital para un estudio1. Otros componentes de las vacunas tambin pueden producir este tipo de hipersensibilidad como los antibiticos (estreptomicina y neomicina), los conservantes, los mercuriales y otros adyuvantes y estabilizadores. - Reacciones de hipersensibilidad del tipo II: Son raras. Es el posible mecanismo responsable de la trombocitopenia secundaria a DTPe.

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- Reacciones de hipersensibilidad del tipo III: Se producen por la formacin de complejos Ag-Ac y laactivacin del sistema del complemento. Se caracteriza por la aparicin de lesiones cutneas entre 2 y 10 horas despus de la inyeccin del antgeno. Se asocian generalmente a la administracin repetida de antitoxina diftrica y tetnica, y da lugar a una reaccin local con dolor e inflamacin que en ocasiones puede acompaarse de sntomas sistmicos como fiebre, cefalea y malestar general. - Reacciones de hipersensibilidad del tipo IV: Mediada por clulas. Normalmente son reacciones locales tardas que aparecen entre las 24 y 72 horas de la vacunacin. Las sustancias responsables suelen ser neomicina, estreptomicina y tiomersal, capaces de producir una dermatitis de contacto. En los pacientes que presentan slo dermatitis secundaria a la administracin tpica de estos productos la vacunacin no est contraindicada, ya que se emplea una va de administracin diferente a la tpica1. Reacciones debidas a errores en el almacenamiento, la manipulacin o la aplicacin inadecuada de las vacunas Pueden estar originadas por la contaminacin accidental de algn componente, una va incorrecta de administracin, la falta de seguimiento de las recomendaciones del fabricante o su administracin en casos que estn contraindicados. De forma absoluta, las vacunas estaran contraindicadas en1: - Reaccin anafilctica previa a una dosis de la vacuna. - Reaccin anafilctica previa a alguno de los componentes de la vacuna. - Presencia o antecedentes de enfermedad moderada o grave que potencia el riesgo de la vacuna. Reacciones coincidentes Se incluyen en este apartado las situaciones o enfermedades que pueden haberse producido independientemente de la administracin de la vacuna (infeccin concomitante, muerte sbita, etc). Reacciones idiosincrsicas Aparecen en relacin con la vacuna sin explicacin o causa conocida. Es el caso de hipotona tras la administracin de DTP.

ms estables e inmungenos y que, no hay que olvidarlo, pueden ser responsables tambin de reacciones adversas. Pueden ser: 1. Adyuvante inmungeno: Los nicos que se utilizan en la actualidad son el hidrxido y el fosfato de aluminio. 2. Conservantes, estabilizadores y antibiticos para inhibir el crecimiento del microorganismo o para estabilizar los antgenos. 3. Lquidos de suspensin salinos o derivados de sistemas biolgicos. En los ltimos aos se estn usando vacunas combinadas, lo que dificulta enormemente la investigacin de los casos de reacciones de hipersensibilidad. Tampoco podra descartarse la posibilidad de que la combinacin de diferentes vacunas administradas juntas produjese una reaccin que no tuviera lugar cuando se administraran por separado. Las reacciones de hipersensibilidad se podran clasificar segn la causa en2: Reacciones por algn componente del microorganismo infeccioso o producto de l La enfermedad del ttanos produce alrededor de un milln de muertes al ao. En Espaa su incidencia es de 0,1 casos por 100.000 habitantes. La cobertura vacunal es del 94% en los nios e inferior al 20-30% en los adultos. La sustancia implicada en la etiopatogenia de esta enfermedad es una exotoxina (tetanoespasmina) elaborada por Clostridium tetani. El toxoide se administra en Espaa junto a la vacuna antidiftrica y la antitosfernica acelular en forma de antgeno triple (DTPa) a los 2, 4, 6 y 15-18 meses, otra dosis entre los 3 y los 6 aos y una dosis de Td a los 14 aos. Es conveniente revacunar cada 10 aos en el adulto. Los preparados comerciales disponibles en Espaa son en forma de vacuna monovalente y de vacunas combinadas (bi, tri, tetra, penta y hexavalentes)4. El toxoide tetnico es una vacuna segura y eficaz. Sin embargo, se han observado reacciones adversas desde reacciones locales (13%) hasta reacciones sistmicas (0,2%)6. Las reacciones sistmicas suelen ser de naturaleza anafilactoide7 pero tambin se han descrito reacciones anafilcticas, algunas con riesgo vital (1:1.000.000) y reacciones locales con una prueba cutnea positiva en la lectura inmediata, as como demostracin de IgE especfica6. Hay varios estudios que han demostrado la aparicin de anticuerpos IgE frente a los toxoides tetnico y diftrico des57

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Los preparados para la vacunacin presentan otros constituyentes adems del microorganismo que les hacen

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pus de la vacunacin8. Estas concentraciones de anticuerpos eran bastante frecuentes despus de la vacunacin, y los ttulos eran ms altos en los sujetos atpicos. A pesar de la relativa frecuencia con que aparece IgE especfica frente a los toxoides tetnico y diftrico, las reacciones alrgicas frente a ellos son relativamente escasas. La situacin es similar a los anticuerpos IgE formados frente a la insulina, que aparecen en el 40% de los diabticos tratados con insulina heterloga, pero que raramente dan lugar a reacciones alrgicas clnicamente significativas8. El 50%85% de las reacciones locales aparece entre las 2 y las 8 horas despus de la inoculacin del toxoide, y estn relacionadas con el nmero de vacunaciones y el ttulo de anticuerpos protectores6. Las reacciones sistmicas tras la vacunacin con el toxoide tetnico son poco frecuentes, pero su aparicin lleva, en muchas ocasiones, a interrumpir el calendario de vacunacin. Algunos autores sugieren la hiptesis patognica de la hiperinmunizacin como causa de las reacciones adversas, dado que se ha encontrado correlacin directa entre el ttulo de anticuerpos circulantes IgG contra el toxoide tetnico y el grado de reaccin local. Esta reaccin se considera una reaccin del tipo Arthus o III en la clasificacin de Gell y Coombs. Observar unas pruebas cutneas positivas o IgE especfica frente al toxoide tetnico no implica que no pueda existir una cosensibilizacin al toxoide diftrico. Reacciones por adyuvantes: hidrxido y fosfato de aluminio Son muchas las vacunas que contienen aluminio (DTPa, Hib, Hepatitis B) y, aunque no causa reacciones anafilcticas, s es el responsable de un gran nmero de reacciones adversas locales. A veces aparecen ndulos subcutneos en las zonas de inyeccin de las vacunas; estos ndulos contienen cristales de aluminio y pueden persistir durante mucho tiempo. Por ello se recomienda preferentemente la aplicacin de stas vacunas por va intramuscular, ya que la va subcutnea tiene tendencia a producir reacciones locales y a formar ndulos9. En algunas ocasiones estas reacciones tardas pueden deberse a un mecanismo irritativo o de depsito, pero otras se ha demostrado un mecanismo de hipersensibilidad del tipo IV mediante pruebas epicutneas o intradrmicas positivas con algunas sales de aluminio. Reacciones por el estabilizador: gelatina Se encuentra en las vacunas DTPa y triple vrica entre otras. La triple vrica puede contener dosis elevadas de
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gelatina (alrededor de 15 mg/dosis). Los pacientes alrgicos a la gelatina de las comidas no tienen por qu ser alrgicos a la gelatina usada como estabilizador y viceversa. La gelatina de los alimentos puede ser de origen bovino, mientras que en las vacunas suele ser de origen porcino. Se han descrito casos de pacientes con urticaria al comer alimentos que contenan gelatina10. Existen varios estudios publicados que demuestran reacciones anafilcticas a la gelatina de la vacuna triple vrica e IgE especfica11. Se han descrito tambin casos de reacciones mediadas por la IgE a la gelatina de la DTPa e incluso, algunos autores indican la posible sensibilizacin a la gelatina mediante esta vacuna con la posterior aparicin de reacciones anafilcticas al administrar vacunas antivricas que contenan una mayor cantidad de gelatina12, 13. Triviraten no contiene gelatina, neomicina ni protenas de huevo1. Si comparamos la capacidad inmunizadora de esta vacuna con la tradicional, sta resulta inferior14, motivo por el que a principios de 2004 se retir del mercado. Reacciones por conservantes: tiomersal Se trata de un conservante sintetizado a partir de cloruro de mercurio y el cido tiosaliclico. Es bacteriosttico frente a las bacterias grampositivas y gramnegativas y activo frente a hongos y levaduras. El mayor nmero de sensibilizaciones parece estar relacionado con el radical etilmercurio, que presenta cierto grado de reactividad cruzada con algunos mercuriales. Las vas intracutnea y epicutnea son ms sensibilizantes que la subcutnea o la intramuscular. El tiomersal puede encontrarse en la vacuna antitetnica y en la de la hepatitis B, entre otras. Se han descrito reacciones locales a las vacunas en pacientes sensibilizados a tiomersal. La mayora de las sensibilizaciones no tiene ninguna implicacin clnica a la hora de administrar la vacuna por va parenteral, por lo que la presencia de una prueba del parche positiva no contraindica en modo absoluto la administracin de las vacunas. En los pacientes con una prueba del parche positiva con tiomersal hay que evitar la administracin tpica de productos que contengan dicho conservante. En la actualidad se encuentran las siguientes vacunas sin tiomersal15: - Hib: ActHIB (Aventis Pasteur) y HibTITER (Wyeth Lederle Vaccines). - DTPa: Infarix (Glaxo Smithkline) y Tripedia-Aventis Pasteur. - Hib-hepatitis B: COMVAX (Merck) para nios de 6 meses o ms, nacidos de madres con riesgo bajo de hepatitis B.

Reacciones adversas producidas por vacunas infantiles

- Hepatitis B: Recombivax-HB (Merck), Engerix-B (Glaxo Smithkline). Reacciones a antibiticos: neomicina Neomicina se aade a la vacuna como conservante. Se han descrito tanto reacciones locales como sistmicas a este antibitico. Se han atribuido muchas reacciones anafilcticas a los antibiticos y slo en algunos casos se ha podido demostrar un mecanismo mediado por la IgE16. La dermatitis de contacto a neomicina no parece un factor de riesgo de reacciones anafilcticas a las vacunas. Algunas vacunas contienen cantidades mnimas de neomicina, kanamicina, estreptomicina, gentamicina o polimixina (Anexo 1). Reacciones a un medio de cultivo biolgico: clulas de embrin de pollo La prevalencia de alergia al huevo en la infancia se estima en un 2%. Las vacunas contra el sarampin y la parotiditis estn realizada en cultivos celulares de embrin de pollo y su administracin a pacientes alrgicos al huevo puede ocasionar reacciones anafilcticas graves (Anexo 2). Esta vacuna se suele administrar de forma combinada y es conocida como la triple vrica (sarampin, rubola y parotiditis). Hasta febrero de 2004 exista en el mercado una vacuna recomendada para aquellos pacientes alrgicos al huevo: Triviraten. Al comparar la capacidad inmunizadora de esta vacuna con la tradicional, resultaba inferior14, por lo que a principios de 2004 se retir del mercado. La SEICAP ha dado unas directrices a seguir en el caso de que tengamos que vacunar a pacientes sensibilizados al huevo. Documento 1.

IgE especfica frente a gelatina17 y el toxoide tetnico y la IgG especfica frente a la vacuna(s) implicada en la reaccin, con el fin de evaluar la proteccin del sujeto frente a los distintos microorganismos infecciosos. Se deben realizar pruebas cutneas en prick e intradermorreaccin con varias diluciones de la vacuna implicada. Se puede realizar una intradermorreaccin con tiomersal (Ifidesa-Arstegui) al 0,001%7 y con una solucin de gelatina bovina al 0,4%18. Segn los resultados obtenidos de este estudio y la anamnesis del paciente, puede ocurrir que no sea necesario revacunar si est protegido; que sea necesario realizar una prueba de provocacin o bien realizar una desensibilizacin, si la reaccin fue grave y las concentraciones de anticuerpos no son protectores6. La desensibilizacin se lleva a cabo con ms frecuencia en los pacientes con hipersensibilidad al toxoide tetnico, para la que existen diversos protocolos (Tablas I y II). Protocolos similares se podran aplicar a otras vacunas si la desensibilizacin fuera necesaria.

PERSPECTIVAS
El futuro de las vacunas est en relacin con la aplicacin de la biologa y la gentica molecular. Las reas ms prometedoras son la tecnologa del ADN recombinante, la expresin controlada de genes y la sntesis de pptidos. Estas tcnicas daran lugar a la mejora y creacin de vacunas nuevas y ms seguras. Entre ellas tenemos1,8: Subunidades antignicas La tecnologa del ADN recombinante ha permitido y permitir descubrir y obtener numerosos componentes celulares y moleculares que pueden convertirse en vacunas por sus propiedades antignicas. Las subunidades ofrecen grandes ventajas en cuanto a su manipulacin, ya que la sustancia con la que se est investigando puede obtenerse con mayor pureza y permite reconocer ms fcilmente su naturaleza. El inconveniente que presentan es que las molculas proteicas pequeas, necesitan de adyuvantes para reforzar su poder inmungeno y aumentar su potencia. Las vacunas de polisacridos Los diferentes eptopos constituidos por molculas de hidratos de carbono particulares pierden su estabilidad una vez que se disuelven en agua, lo que se debe a que se establece un equilibrio conformacional que disminuye su capacidad inmungena. Recientemente, este inconveniente
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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

En el estudio de las reacciones de hipersensibilidad a las vacunas lo primero que debe hacerse es recoger una anamnesis detallada en la que se explique el tipo de reaccin sufrida por el paciente (local o sistmica), el tiempo de latencia hasta el inicio de los sntomas, la duracin y fecha exacta del episodio, el lote, el nmero de dosis de la vacuna, etc. Para detectar la presencia de atopia se deben realizar pruebas cutneas con aeroalrgenos y alimentos. Se han de llevar a cabo pruebas epicutneas que incluyan tiomersal, neomicina y fosfato e hidrxido de aluminio. Las determinaciones de laboratorio a realizar seran la cuantificacin de inmunoglobulinas e IgE srica total, la

M. C. Moreno Escobosa, et al

Tabla I. Tabla de desensibilizacin a toxoide tetnico2

Dilucin al 1/1000 ml subcutnea 0,05 0,10 0,20 0,30 0,50 Dilucin al 1/100 ml subcutnea 0,05 0,10 0,20 0,30 0,50 Dilucin al 1/10 ml subuctnea 0,05 0,10 0,20 0,30 0,50 No diluido ml subcutnea 0,05 0,10 0,20 0,30 0,50

Intevalos semanales o bisemanales entre diluciones Intervalos de 30 minutos entre cada administracin de dosis. Adapta de Patterson

Tabla II. Pauta de desensibilizacin progresiva segn protocolo de Carey y Metzer7

Dosis 1 2 3 4 5 6 7 Dosis cada 20 minutos ID: intradermorreaccin; SC: subcutnea. Volumen (ml) 0,02 0,02 0,02 0,05 0,10 0,15 0,20 Dilucin 1/1000 1/100 1/10 1/1 1/1 1/1 1/1 Va ID ID SC SC SC SC SC

se ha resuelto mediante la conjugacin qumica del polisacrido antignico con pptidos o mediante formacin de preparados glucoproteicos que garantizan su dependencia del linfocito T. Las vacunas de sntesis peptdica Cuando se conoce la identidad de los antgenos protectores, las vacunas pueden consistir en preparaciones purificadas de esas molculas. Las molculas peptdicas con propiedades inmungenas poseen entre otras, las siguientes ventajas: - Son entidades con una estructura qumica definida que responden a una frmula exacta, por lo que constituyen una fuente ilimitada de material. - Sus estructuras son ms simples: representan a un solo eptopo para los receptores de los linfocitos B o de los linfocitos T. - Carecen de eptopos y de determinantes antignicos con actividad biolgica indeseable, por lo que carecen del riesgo de provocar un trastorno autoinmunitario. Las vacunas antiidiotpicas Cuando los receptores son homogneos desde el pun60

to de vista antignico, es posible disear un anticuerpo que se fije fuertemente al receptor e impida de esta forma la infeccin. Las vacunas antiidiotpicas podran en teora inducir una respuesta inmunitaria que imitara al receptor, unindose al microorganismo infeccioso en su lugar de fusin. Las vacunas de ADN recombinante La tecnologa de ingeniera gentica del ADN recombinante permite preparar cualquier secuencia proteica natural o imaginaria en una gran variedad de sistemas vivos (levaduras, bacterias, virus, clulas de insectos, cultivos celulares de mamferos). La expresin de genes que contienen la informacin que conduce a la expresin de antgenos deseados se ha convertido en el mtodo ms prctico de conseguir vacunas puras. Las vacunas de cidos nucleicos Estas vacunas de ADN prometen convertirse en las sustancias inmunizadoras ms poderosas de los constituidos por subunidades. La vacunacin con plsmidos vectores del ADN permitira: - Combinar antgenos procedentes del mismo microorganismo o de varios de ellos.

Reacciones adversas producidas por vacunas infantiles

- Conseguir las respuestas humorales y celulares deseadas. - Inmunizar en los casos de sistema inmunitario inmaduro. - Facilitar las tcnicas de fabricacin, lo que mejorara la estabilidad de las vacunas.

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CONCLUSIN
El hecho de tener una reaccin adversa a una vacuna hace en muchos casos que se interrumpa el calendario establecido de vacunacin infantil, algunas veces de forma injustificada. Estas reacciones tienen una incidencia baja y pueden ser muy variadas, desde una simple reaccin local a una reaccin generalizada que puede amenazar la vida. Por ello es conveniente conocer las posibles reacciones adversas que pueden producir las vacunas y sus componentes y tambin los mtodos diagnsticos de los que disponemos. Ello har posible hacer un buen diagnstico y tratamiento y as evitar que queden nios sin vacunar por reacciones que, en ocasiones, no estn relacionadas con las vacunas. El hecho de que se estn empleando y se recomiende el empleo de vacunas combinadas, justifica an ms el estudio de los nios con sospecha de hipersensibilidad a las vacunas. Las nuevas tcnicas de recombinacin gentica y de produccin de anticuerpos monoclonales permitirn elaborar en un futuro no muy lejano un gran nmero de nuevas vacunas, con una mejora de las que ya tenemos. Esto redundar en un aumento de su inmunogenicidad y disminuir su antigenicidad y las reacciones adversas.

DOCUMENTO 1: RETIRADA DE LA VACUNA TRIPLE VRICA TRIVIRATEN. DOCUMENTO ELABORADO POR LA SEICAP

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Vacuna triple vrica y alergia al huevo Con fecha 26 de Febrero de 2004 los Laboratorios BERNA dejaron de fabricar la vacuna TRIVIRATEN (sarampin, rubola y parotiditis), incubada en clulas diploides humanas, y por tanto indicada en nios con alergia a huevo. La razn de la retirada ha sido su eficacia parcial en la inmunizacin frente al virus de la parotiditis. Con fecha 4 de marzo de 2004, la Subdireccin General de Inspeccin y Control de Medicamentos, informa que: Con fecha 26 de febrero el laboratorio Berna Biotech Espaa S.A., ha comunicado a esta Subdireccin General
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M. C. Moreno Escobosa, et al

de Inspeccin y Control de Medicamentos la anulacin en el registro de la vacuna triple vrica (sarampin, rubola y parotiditis), comercializada con el nombre de TRIVIRA-

Anexo II. Vacunas que contienen proteinas del huevo1.

Vacuna Gripe Nombre comercial Evagrip Imuvac Inflexal Mutagrip AntiGripal Leti Antigripal Pasteur Fluarix Chiroflu Chiromas Vitagripe Prodigrip MSD triple Priorix Rimevax Antiparotiditis MSD Stamaril

Anexo I. Antibiticos contenidos en las vacunas1.

Antibitico Polimixina Vacuna Gripe Poliomielitis Nombre comercial Evagrip Imuvac Poliomieltica Berna inyectable, Trivalente Antipoliomielticaoral Alcal Farma Rubeaten Bern Infanrix Hexa, Hexavac Infanrix-IPV + Hib Fluarix, Gripavac, Antigripal Leti, Antigripal Pasteur, Evagrip Imuvac, Mutagrip, Vitagripe, Chiroflu Chiromas, Prodigrip Poliomieltica Berna inyectable, Polio Sabin oral, Trivalente, Antipoliomieltica oral Alcal Farma Priorix , Triple MSD Antirrubola Merieux, Antirrubola SB Rubeaten Berna Amunovax, Rimevax Antiparotiditis MSD Varilrix Antirrbica Aventis Pasteur Twinrix (Adulto y Peditrico) Havrix, VAQTA Infanrix Hexa, Hexava Infanrix-IPV + Hib Chiroflu, Chiromas, Prodigrip Antirrubola Merieux Antiparotiditis MSD Imuvac, Fluarix Poliomieltica Berna inyectable Infanrix Hexa, Hexavac Infanrix-IPV + Hib Neomicina

Neomicina

Rubola DTPa-Poliomielitis HepatitisB-Hib DTPa-Poliomielitis-Hib Gripe

Triple vrica Sarampin Parotiditis Fiebre Amarilla

Poliomielitis

Triple vrica Rubola Sarampin Parotiditis Varicela Rabia Hepatitis A-B Hepatitis A DTPa-IPV-HB-Hib DTPa-IPV-Hib Gripe Rubola Parotiditis Gripe Poliomielitis DTPa-IPV-HB-Hib DTPa-IPV-Hib

DTPa: difteria, ttanos y tos ferina acelular; Hib: Haemophilus influenzae tipo b; IPV: poliomielitis inactivada; HB: hepatitis B

TEN BERNA, indicada en personas con historial de alergia a la protena aviar. Las causas de su anulacin en el registro vienen motivadas por la suspensin de la produccin de la misma en las instalaciones de Berna en Suiza. El motivo de esta situacin es que Berna Biotech est trabajando en la sustitucin del virus de la Parotiditis, componente actual del TRIVIRATEN junto con el virus del sarampin vivo y el virus de la rubola vivo, por otra cepa viral de parotiditis de alta inmunogenecidad, que garantice la completa eficacia de la vacuna. En la actualidad, esas instalaciones estn siendo utilizadas para la elaboracin y fabricacin de la nueva vacuna triple vrica, tambin cultivada en clulas diploides humanas, libre de protena aviar y antibiticos. Esta nueva vacuna se encuentra en la fase III de ensayos clnicos, y se calcula su presentacin a registro a finales de este ao, y su comercializacin en el 2005. Como alternativas, hasta disponer de la nueva vacuna TRIVIRATEN se recomienda lo siguiente: En nios con anafilaxia por huevo: A.- Pruebas cutneas con la vacuna triple vrica (cultivada en embrin de pollo) que se va a administrar: Inicialmente prueba del prick con la vacuna sin diluir y si el resultado es negativo completar con prueba intradrmica con 0,02 ml de la vacuna diluida 1:100 en suero fisiolgico. B.- Si el resultado de las pruebas cutneas es negativo, proceder a la administracin de la vacuna triple vrica,

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Reacciones adversas producidas por vacunas infantiles

manteniendo al paciente en observacin bajo control durante al menos 30 minutos. C.- Si la prueba de prick o la intradrmica es positiva, se puede elegir entre dos opciones: Opcin A: Administrar la vacuna MORUVIRATEN (cultivada en clulas diploides) de laboratorio Berna Biotech que se puede disponer a travs del Servicio de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidad y Consumo. Esta vacuna contiene nicamente virus del sarampin y rubola.

Opcin B: Administracin fraccionada de la vacuna triple vrica (cultivada en embrin de pollo) siendo la pauta ms segura, la siguiente: 0,05 ml dilucin 1:10 0,05 ml sin diluir 0,10 ml sin diluir 0,15 ml sin diluir 0,20 ml sin diluir (va subcutnea con intervalos de 20 minutos)

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