El envejecimiento y los

radicales libres

Mireya Velzquez Paniagua, Bertha Prieto Gmez y Roco Contreras Prez

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Lo ms sorprendente del envejecimiento es que, tras el milagro de la morfognesis, esto es la creacin de un organismo a partir de una masa de clulas, el cuerpo es incapaz de mantenerse tal y como se form.
T. KIRKWOOD

El abatimiento de las causas de muerte

asociadas a diversas enfermedades conduce al alargamiento de la vida de los seres humanos, que en promedio alcanzan una edad de 1 200 meses. Esto representa casi el doble de lo que viven los caballos o una y media vez el promedio de vida de los elefantes, y hace de nosotros uno de los mamferos ms longevos del planeta. A pesar de ello, tal y como aparece a lo largo de nuestra historia, no ha decado el deseo humano de mantenerse vivo y sobre todo joven por ms tiempo. Un ejemplo son los alquimistas que, envueltos en el misterio de la oscuridad y la leyenda, realizaban diversos actos persiguiendo tres objetivos: la transmutacin de los metales comunes en oro, la piedra filosofal y el elxir de la eterna juventud. Actualmente ya no seguimos buscando la eterna juventud sino que tratamos de entender los mecanismos responsables del envejecimiento y las alteraciones que este proceso natural causa en los distintos rganos y sistemas de un organismo, acaso con la idea de mejorar la calidad de vida. El aumento en la esperanza de vida en nuestras sociedades tiene una marcada influencia sobre los procesos de salud, pues a medida que se incremen-

ta la edad aparecen afecciones crnicas y degenerativas que resultan en enfermedad y la subsecuente muerte del individuo. Esta situacin implica profundos cambios en diversos mbitos de la organizacin social (programas de salud, economa, entre otros). El envejecimiento es un proceso complejo que involucra tanto factores intrnsecos como extrnsecos a los seres vivos. Los mamferos comparten algunas de sus caractersticas, como el incremento en la mortalidad despus de alcanzar la maduracin, los cambios en la composicin bioqumica de los tejidos, una progresiva disminucin de las capacidades fisiolgicas y de adaptacin a cambios ambientales, y una mayor susceptibilidad y vulnerabilidad a las enfermedades. El envejecimiento produce alteraciones sistmicas cuando la mayora de los rganos y tejidos van disminuyendo su actividad. Estas modificaciones comprenden la reduccin de la flexibilidad de los tejidos, la prdida de clulas nerviosas, el endurecimiento de los vasos sanguneos y la disminucin general del tono corporal. Diversas causas se han asociado a este deterioro; entre ellas se encuentran las de ndole gentica, los cambios en la actividad metablica ce-

lular o en los procesos bioqumicos, las alteraciones hormonales y las condiciones ambientales. Varias de ellas son alteraciones que ocurren en los distintos aparatos y sistemas como resultado del proceso de envejecimiento. En el sistema nervioso se presenta una disminucin del impulso nervioso, los reflejos y la memoria, as como una creciente dificultad para el aprendizaje. Adems, el envejecimiento fisiolgico en el eje neuroendcrino se caracteriza por una alteracin en los patrones de secrecin hormonal. Por ejemplo, se ha reportado una disminucin en la amplitud de los pulsos nocturnos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el anciano. Estas alteraciones hipotlamicas tambin se ven reflejadas en otras funciones como la termorregulacin, el control de la presin arterial y la sed. El anciano presenta un mayor riesgo de desarrollar hipotermia, trastornos electrolticos e hipertensin arterial. El sistema msculo esqueltico sufre un progresivo debilitamiento, resultado de la prdida de masa muscular que lleva al organismo a la degeneracin en los cartlagos y ligamentos, y a la falta de flexibilidad y elasticidad muscular.
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En el sistema seo disminuye el contenido mineral y la masa sea porque con la edad tiene lugar un descenso en la ingesta de calcio y una reduccin en su absorcin. Este defecto absortivo es consecuencia de un dficit de vitamina D. Por ello el envejecimiento implica un mayor riesgo de sufrir fracturas osteoporticas. El aparato digestivo ve declinar sus funciones vitales, como la incorporacin correcta de los nutrimentos en la ingestin (falta de dientes), la digestin y la absorcin, as como la excrecin de los desechos; mientras que en el aparato genitourinario se reduce la funcin de excrecin renal, lo cual no permite la adecuada eliminacin de toxinas. Finalmente, en el sistema endocrino se producen cambios en la cantidad, la composicin celular y la funcin del
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tejido endocrino secretor. Las glndulas disminuyen de tamao y desarrollan reas de atrofia que se acompaan de cambios vasculares y fibrosis. Adems, se ha descrito un fallo progresivo en la glndula pineal que se manifiesta en un descenso gradual en los valores de melatonina, lo cual es considerado un marcador del envejecimiento en los seres humanos.
Los radicales libres

duce un estrs oxidativo que daa estructuras celulares, lo cual conduce a la muerte celular. En todos los cambios arriba mencionados subyace la formacin excesiva de radicales libres, mismos que ocasionan la destruccin de las macromolculas de la clula (cidos nucleicos, lpidos, carbohidratos y protenas), induciendo una disminucin en la resistencia al ambiente y un incremento en la fragilidad celular. Los radicales libres son resultado de los procesos fisiolgicos propios del organismo, como el metabolismo de los alimentos, la respiracin y el ejercicio, o bien son generados por factores ambientales como la contaminacin industrial, el tabaco, la radiacin, los medicamentos, los aditivos qumicos en alimentos procesados y los pesticidas. Son tomos

En las ltimas dcadas han surgido diversas teoras que intentan explicar el proceso de envejecimiento, entre ellas una de las que tiene ms adeptos es la de los radicales libres. Esta teora propone que, debido a la alteracin de los mecanismos antioxidantes, se generan y acumulan los radicales libres y se pro-

o molculas extremadamente reactivas, debido a que en el orbital ms externo de su estructura tienen uno o ms electrones sin aparear. Esta inestabilidad les confiere una avidez fsica por la captura de un electrn de cualquier otra molcula de su entorno, ocasionando que la estructura afectada quede inestable (figura 1). De esta forma pueden establecer reacciones en cadena por medio de varios transportadores que se oxidan y se reducen secuencialmente, cuando un radical libre inicial modifica una biomolcula despus de transferir o capturar un electrn. El dao es transmitido por medio de los transportadores, que incluso pueden ser molculas circulantes. Con base en esta definicin, son radicales libres la molcula de oxgeno, el tomo de hidrgeno y los metales de transicin (en estado inico). La enorme reactividad de los radicales de oxgeno los lleva a interactuar vidamente con otras molculas. Los radicales libres se forman por fuentes exgenas o endgenas. Un ejemplo de las segundas se observa en los sistemas biolgicos, los cuales necesitan el oxgeno para su metabolismo energtico. Aproximadamente 80% del adenosn trifosfato (ATP) que utilizamos se forma en las mitocondrias, donde se consume entre 85 y 90% del oxgeno. En ellas, el oxgeno molecular disuelto entra a la cadena respiratoria para reducirse a agua, proceso en el que son generados en forma sucesiva, el anin superxido, el perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo, especies de radicales derivadas del oxgeno. Las estructuras subcelulares de generacin de radicales libres incluyen principalmente las mitocondrias, los lisosomas, los peroxisomas, as como la membrana nuclear, la citoplsmica y la del retculo endoplsmico. Una vez

que el radical se genera tiene una vida media de microsegundos, corto lapso de tiempo en el que es capaz de interactuar con las biomolculas cercanas. Los radicales libres juegan un papel fisiolgico clave en la homeostasis, como es el caso del xido ntrico sintetizado por la enzima xido ntrico sintasa. El xido ntrico participa en la relajacin muscular, el control del tono vascular y varias otras funciones que dependen de la guanosina monofosfato cclico (GMPc). El superxido (O2 ) formado por la oxidasa NAD(P)H controla la produccin de eritropoyetina, participa en el control de la ventilacin, en la relajacin del msculo liso y en la transduccin de seales de varios receptores membranales que activan funciones inmunes. En general, los radicales derivados de especies reactivas de oxgeno intervienen en la respuesta del estrs oxidativo (el bombardeo persistente de molculas por radicales de oxgeno reactivo) y mantienen la homeostasis redox. Los radicales libres son generados y utilizados por clulas como los neutrfilos, los monocitos, los macrfagos, los eosinofilos y la fibroblastos para eliminar organismos extraos como bacterias y virus. Pero el incremento de estos radicales conduce a un deterioro celular que se refleja de manera muy pronunciada durante la vejez, etapa en que se presentan varias enfermedades asociadas al dao oxidativo (destruccin molecular producida por radicales libres derivados del oxgeno). Una vez formados los radicales libres por el metabolismo celular, stos son capaces de reaccionar rpidamente con la molcula vecina. Los lpidos representan el grupo ms susceptible debido a la presencia de dobles enlaces en sus cidos grasos, adems de constituir de manera fundamental el organelo celular ms expuesto, que es la mem-

brana celular (en el cuadro 1 se describen algunas de ellas). Las clulas han desarrollado mecanismos que las protegen del efecto nocivo de los radicales libres con base en un complejo sistema de defensa constituido por los agentes antioxidantes. As, cuando se incrementa la produccin de radicales libres, estos mecanismos se activan para controlar y estabilizar el ambiente redox intra o extracelular. Los antioxidantes se definen como aquellas sustancias que, presentes en bajas concentraciones respecto a las de un sustrato oxidable (biomolculas), retardan o previenen la oxidacin. Al interactuar con el radical libre, el antioxidante cede un electrn, se oxida y se transforma

e e e e e e e e e

electrn
e e ee

biomolcula

radical libre

Figura 1

Interaccin de radicales libres con biomolculas.

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e e e e electrn e e e radical libre e e

e e

e e

ee

antioxidante

Figura 2

Interaccin de radicales libres con antioxidantes.

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PEROXIDACIN DE LPIDOS Una molcula reactiva, como es el hidroxilo (OH), ataca un cido graso, constituyente de triacilgliceroles o fosfoacilgliceroles. La interaccin del radical libre va dirigida al carbono adyacente, a un doble enlace, ocasionando un rompimiento homoltico al sustraer un hidrgeno que forma agua al unirse al radical, mientras que el cido graso presenta un radical libre (electrn) en el carbono afectado por el hidroxilo. Una vez que a un fosfolpido se le arrebata un electrn, ste busca estabilizar su estructura qumica y toma el electrn de la molcula prxima, generndose as una reaccin en cadena. Los productos de la lipoperoxidacin son aldehdos, cetonas, esteres, alcoholes. Este proceso repetitivo conduce a la membrana a perder sus propiedades fisicoqumicas y culmina con la muerte de la clula. La lipoperoxidacin se asocia con la etiologa de diversos padecimientos como son el engrosamiento y rigidez de los vasos sanguneos (arteroesclerosis), que reduce el adecuado suministro de sangre, la inflamacin de las articulaciones (artritis reumatoide), la inflamacin y el exceso de mucosidad en los pulmones (enfisema pulmonar), el crecimiento celular maligno e incontrolable (cncer) y el proceso de envejecimiento celular. OXIDACIN DE PROTENAS Todas las cadenas laterales de los aminocidos que forman parte de las protenas son susceptibles de ser atacadas por el radical hidroxilo, aunque algunas son ms vulnerables que otras como es el caso de las cadenas laterales de la tirosina, la fenilalanina, el triptofano, la histidina, la metionina y la cistena. En consecuencia, la exposicin de protenas a sistemas generadores de radicales libres conduce a modificaciones en la estructura terciaria, que puede acompaarse de una fragmentacin qumica, un incremento en la susceptibilidad al ataque proteoltico y a la prdida de la funcin biolgica. Uno de los radicales ms reactivos a la estructura de protenas es el xido ntrico (NO). Adems, se ha sugerido que las protenas pueden actuar como atrapadoras de la ener-

ga qumica liberada por los radicales libres, y transferirla a otra molcula. Otro mecanismo que da lugar a cambios estructurales en las protenas inducidos por radicales libres es la reaccin conocida como auto-oxidacin de hexosas, que presentan la fructuosa y glucosa; sta puede ser potencialmente importante en las complicaciones relacionadas con pacientes diabticos (incremento anormal en la glucosa plasmtica). OXIDACIN DE CARBOHIDRATOS La oxidacin de carbohidratos puede dar lugar a la formacin de molculas capaces de reaccionar con los grupos carbonilo de las protenas. Los monosacridos de la glucosa, una vez oxidados por los radicales libres producidos por metales de transicin, pueden combinarse con los grupos carbonilo de las protenas. OXIDACIN DE CIDOS NUCLEICOS Y NUCLETIDOS La importancia biolgica de los cidos nucleicos nos obliga a considerar como un efecto de gran repercusin el que se presenten modificaciones o deleciones de las bases de la molcula del ADN causadas por la presencia de radicales libres. A semejanza de las protenas, parece existir una muy baja posibilidad del establecimiento de reacciones en cadena; sin embargo, el dao puede ser ms significativo, aunque sea muy limitado en extensin y localizacin. La interaccin de radicales libres con el ADN causa cambios conformacionales, alteracin de bases y ruptura de una o de la doble cadena y prdida de nucletidos, eludiendo el sistema de reparacin al presentar una mutacin antes de la replicacin. Esto conduce a la produccin de genes mutados y, por ende, de protenas disfuncionales. Las modificaciones de las bases se deben, en gran parte, a los metales de transicin, fundamentalmente al in ferroso (Fe2+), que se encuentra unido al ADN y que, en presencia del perxido de hidrgeno (H2O2), genera el hidroxilo (OH-) que modifica las bases del mismo. El hidroxilo puede atacar tanto purinas como pirimidinas, adems de generar rupturas en las cadenas de ADN.

Cuadro 1

Interaccin de radicales libres y biomolculas.

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en un radical libre dbil no txico (figura 2). Existen dos tipos de antioxidantes: los endgenos, dotados por el propio sistema biolgico, y los exgenos, tomados de la dieta (cuadro 2). Las propiedades de los principales antioxidantes y la descripcin del tipo de radical libre al que neutralizan en el sistema biolgico se resumen en el cuadro 3.
Algunas evidencias

humo de cigarrillo, producen en el individuo afecciones como lesiones cardiacas por alcoholismo, mientras que en el fumador es frecuente encontrar lesiones pulmonares (enfisema), cncer de pulmn y de bronquios. Existen abundantes evidencias que indican que el dao oxidativo est involucrado en el proceso de envejecimiento y en las enfermedades asociadas a ste. Las especies de radicales derivay sistemas del organismo, como algudos de oxgeno son carcingenas potenciales, ya que facilitan la mutagnesis, la promocin tumoral y su progresin. Recientes investigaciones muestran que las dietas ricas en frutas y vegetales son capaces de reducir ciertos tipos de cnceres as como enfermedades cardiovasculares. Estas dietas contienen antioxidantes exgenos como carotenos o las vitaminas A, C, y E. Tambin en la patognesis de la arteroesclerosis se ha involucrado la produccin excesiva de especies de radicales derivadas de oxgeno, que promueven un proceso de lipoperoxidacin, induciendo una muerte masiva de macrfanos tipos de cncer (en pulmn, estmago y piel), la inflamacin y padecimientos inmunitarios que involucran al rin (glomerulonefritis, falla renal crnica), el hgado (hepatitis), el pncreas (diabetes mellitus) y el sistema nervioso (Alzheimer, Parkinson); alteraciones en los vasos y el corazn (incremento en la presin arterial, acumulacin de grasa en los vasos sanguneos) y padecimientos oftalmolgicos, como las cataratas, el sangrado ocular y el dao degenerativo de la retina. Las sustancias que inducen el incremento en la produccin de radicales libres, como el alcohol o el

El envejecimiento se ha asociado a un incremento en la concentracin de radicales libres, posiblemente por la reduccin de la actividad antioxidante o el incremento de factores prooxidantes, lo cual deriva en un descontrol en la produccin y eliminacin de radicales libres que se refleja en la elevacin del dao oxidativo celular y se manifiesta en afecciones diagnosticadas durante la vejez. Clnicamente se han relacionado muchas enfermedades crnicas con el dao producido por los radicales libres, las cuales afectan a todos los aparatos

PRIMARIOS Previenen la formacin de nuevos radicales libres, convirtindolos en molculas menos perjudiciales antes de que puedan reaccionar o evitando la formacin de radicales libres a partir de otras molculas. Algunos ejemplos: La enzima glutatin peroxidasa (GPx), que convierte el perxido de hidrgeno (H2O2) y los perxidos lipdicos en molculas inofensivas antes de que formen radicales libres. Las catalasas. El glutatin reductasa.

El glutatin S transferasa. Las protenas que se unen a metales (ferritina, transferrina) y limitan la disponibilidad de hierro necesario para formar el radical OH

La bilirrubina. La albmina. La melatonina. Los estrgenos.

SECUNDARIOS Capturan los radicales libres evitando la reaccin en cadena. Algunos ejemplos: La vitamina E o alfa-tocoferol. La vitamina C o cido ascrbico. El beta-caroteno. El cido rico.

TERCIARIOS Reparan las biomolculas daadas por los radicales libres. Algunos ejemplos: Las enzimas reparadoras de ADN (endonucleasas, exonucleasas). Las metionina sulfxido reductasa.

Cuadro 2

Tipos de antioxidantes.

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gos, con lo que se inicia la formacin de lesiones arteroesclerticas. Algunos estudios revelan que esta lipoperoxidacin puede ser disminuida por la vitamina E. El sistema nervioso central es particularmente susceptible al dao por radicales libres debido a sus altos requerimientos energticos, su gran consumo de oxgeno, la elevada concentracin de in ferroso (Fe ), la alta composicin de lpidos polinsaturados y los niveles relativamente bajos de algunos sistemas de antioxidantes. Una amplia serie de enfermedades neurodegenerativas estn asociadas a la intervencin de radicales libres. El proceso de la cadena respiratoria en la mitocondria genera cuatro radicales libres por cada molcula de oxgeno que entra al sistema, es as que el
ADN
2+

mitocondrial est expuesto a un ambiente oxidativo. Con la edad, este ADN sufre un progresivo dao por los radicales libres en el msculo esqueltico, el diafragma, el msculo cardaco y el cerebro. Los defectos de la respiracin mitocondrial no slo se encuentran en tejidos normales sino tambin en los de personas con enfermedades que se manifiestan durante el envejecimiento, como el mal de Parkinson, el de Huntington (alteraciones en el movimiento), el de Alzheimer (en la memoria) y las lesiones del msculo cardaco y el esqueltico. Se ha propuesto que agentes bloqueadores de la cadena respiratoria como la Coenzima Q10, la vitamina E, la nicotinamida y la vitamina C podran amortiguar algunos de los efectos de las mitocondropatas y el envejecimiento.

En el cerebro de pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer se ha detectado una protena amiloide- mutada (D), situada en las placas seniles. Una serie de investigaciones sugieren que esta protena causa degeneracin y muerte neuronal por medio del incremento en la produccin de radicales libres. Se ha reportado que la melatonina es capaz de prevenir el estrs oxidativo y la muerte de neuronas expuestas a la protena amiloide. Este hecho, entre otros, sugiere que la melatonina es como un potente neuroprotector, gracias a su poder antioxidante. La melatonina es una hormona altamente lipoflica, propiedad que la habilita para atravesar cualquier barrera fisiolgica, logrando penetrar hasta el ncleo celular y, en su camino, a todos los sitios

SUPERXIDO DISMUTASA Enzima intracelular o extracelular responsable de remover los radicales superxidos. Necesita la presencia de zinc, cobre, magnesio, fierro y maganeso, dependiendo de la isoenzima en turno. CATALASA Esta enzima presente en los peroxisomas, remueve al perxido de hidrgeno. G LUTATIN PEROXIDASA Esta enzima intracelular contiene selenio, remueve los radicales perxidos. VITAMINA C (CIDO ASCORBICO) Antioxidante del plasma hidrosoluble; es un poderoso inhibidor de la oxidacin de lpidos, regenera la vitamina E y es protector de los efectos del tabaco. Acta especficamente con el radical superxido aninico y el radical hidroxilo. VITAMINA E (TOCOFEROL) Principal antioxidante soluble en lpidos; previene la oxidacin de grasas. Aumenta su accin en presencia de zinc. Acta especficamente con el oxgeno singulete y el radical de cido graso polinsaturado.

G LUTATIN Poderoso antioxidante que protege contra los efectos dainos de metales pesados, tabaco y alcohol. Limita la actividad de los radicales superxido aninico, perxido de hidrgeno, oxgeno singulete, radical de cido graso piliinsaturado, hidroperxidos orgnicos/cido graso y protenas oxidadas. M ELATONINA Es un antioxidante potente que altera la actividad de las enzima superxido dismutasa, glutatin peroxidasa y glutatin reductasa e inhibe la actividad de la sintasa de xido ntrico. Se ha reportado que la melatonina es capaz de neutralizar el radical hidroxilo, radical peroxilo, oxgeno singulete, xido ntrico y protenas oxidadas. ESTRGENOS Neutralizan radicales libres lipoflicos, disminuyendo la peroxidacin lipdica de las membranas celulares.

Cuadro 3

Propiedades de los principales antioxidantes y tipo de radical libre que neutralizan.

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celulares, en donde es capaz de neutralizar radicales libres. Es importante sealar que la concentracin de melatonina y de otras sustancias endgenas antioxidantes se reduce en el envejecimiento lo que da inicio al incremento del estrs oxidativo y el envejecimiento celular.
Conclusiones

sarrollo del mismo, ya que una vez iniciado el dao por los radicales libres, ste puede generar una reaccin en cadena que, aunada a la incapacidad de los sistemas antioxidantes endgenos para controlar el incremento en la produccin de los radicales libres, termina por inducir afecciones letales en la fase de vejez. Con base en estos hechos, el uso de antioxidantes en la dieta diaria de individuos en etapa de vejez podra disminuir las alteraciones generadas por el estrs oxidativo, no rejuveneciendo al sujeto sino mejorando su calidad de vida. Aunque falta mucho por investigar, es posible que en un futuro no muy lejano podamos utilizar sustancias endgenas como la melatonina, que en el anciano se encuentra disminuida, con el fin de lograr una mejora en la calidad de vida en esta etapa.

Los estudios actuales estn enfocndose a analizar el impacto que tienen las especies de radicales libres derivadas o no de oxgeno en el proceso de envejecimiento, como una pauta para comprender el mecanismo sistemtico que siguen estas molculas para iniciar el deterioro o la muerte celular. Si bien el proceso de envejecimiento depende de varios factores, el estrs oxidativo es un aspecto crucial en el de-

Mireya Velzquez Paniagua Bertha Prieto Gmez

Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Roco Contreras Prez

Centro Interdisciplinario de Ciencias de la Salud, Instituto Politcnico Nacional.

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