METABOLISMO DE LPIDOS

El metabolismo de lpidos y carbohidratos est ampliamente relacionado en la clula. METABOLISMO DE CIDOS GRASOS Los cidos grasos tienen 3 funciones en la clula: -Estructural (cidos grasos que forman las membranas: fosfolpidos, glucolpidos...). -Mensajeros secundarios (1,2-DAG tiene caractersticas de sealizacin celular). -Energtica (son la mayor reserva de energa en los animales). En los seres vivos pueden haber cidos grasos saturados o insaturados. Los dobles enlaces tienen casi siempre estereoqumica cis. La mayora de cidos grasos naturales tienen un nmero par de carbonos. A mayor nmero de carbonos, ms slida es la molcula del cido graso. A partir de 16-18 C, una molcula es slida a temperatura ambiente. Conforme ms dobles enlaces, ms fluida (ms lquida es). Una membrana rica en cidos grasos insaturados es menos fluida. Los cidos grasos son ms ricos en energa que el glucgeno, porque los cidos grasos son molculas ms reducidas que la glucosa y su oxidacin completa a CO2 da ms energa. La combustin de 1 gr de grasa produce ms caloras (9 Kcal) que 1 gr de azcar (4 Kcal). El glucgeno se almacena acumulando mucha agua (hay el triple de H2O que de glucgeno). Los cidos grasos se acumulan como triglicridos de forma prcticamente anhidra (son muy hidrofbicos). La eficiencia de almacenar energa en forma de cido graso es 5 o 6 veces ms eficiente que en forma de glucgeno. Los dobles enlaces tienen la partcula -en-. Los dobles enlaces se indican mediante una x => 1er C donde se establece el doble enlace. La nomenclatura comn indica de donde proviene o los tejidos en los que se puede encontrar. METABOLISMO La degradacin de los cidos grasos es la degradacin de los triglicridos porque es as como se almacenan. Implica 3 pasos diferentes: -Movilizacin de triglicridos. -Introduccin de los cidos grasos en el orgnulo donde se degradarn (slo en la mitocondria). -Degradacin de la molcula de cidos grasos (-oxidacin de los cidos grasos). La movilizacin de los cidos grasos es por hidrlisis de los triglicridos mediante lipasas. Se produce glicerol y los 3 cidos grasos correspondientes. El glicerol no es un componente grande de los cidos grasos. Es el nico componente del Triglicrido que puede dar glucosa. Los cidos grasos, en los animales, no pueden dar glucosa. El glicerol es fosforilado en glicerol-3-P mediante la glicerol quinasa. Mediante la glicerol-P deshidrogenasa se convierte el glicerol-3-P en dihidroxiacetona-P, que puede dar glucosa. El acetilo entra en la mitocondria en forma de acetil-co-A. No entra como acetil-coA pero tiene que activarse.

Esta reaccin transcurre a travs de un intermedio (acil-AMP).

Para entrar en la mitocondria requiere un transportador especfico. Existe un enzima que transfiere el grupo acilo a la carnitina, que tiene un OH donde es transferido el cido graso. Esta reaccin es catalizada en la cara externa de la mitocondria mediante el acil-carnitina transferasa 2. La translocasa (que est en la membrana interna de la mitocondria) coge acilcarnitina y la entra en la mitocondria. La acil-carnitina transferasa II transfiere el grupo acilo de la carnitina al co-A y da lugar al acil-co-A. La carnitina despus vuelve a salir al exterior. El acil-co-A aparece dentro de la mitocondria. En la mitocondria sufre la oxidacin (proceso en el que se obtiene energa del cido graso). La -oxidacin de cidos grasos es estrictamente mitocondrial. Llega un cido graso y se degrada esencialmente cortando la molcula de cido graso en trozos de 2 C. Los cortes se hacen mediante 4 reacciones cclicas en cadena: Se oxida un enlace a doble enlace mediante la acil-co-A deshidrogenasa asociado a el paso de FAD a FADH2. Da lugar al enoil-co-A (tiene un doble enlace que siempre tiene una estereoqumica trans). Es sustrato para la enoil-coA hidratasa, que da lugar siempre al L-hidroxiacil-co-A (porque el sustrato es siempre estereoqumicamente definido). El L-hidroxiacil-co-A es oxidado a cetona mediante la L-hidroxianoil-co-A deshidrogenasa, que requiere una reduccin de NAD a NADH, dando el cetoacil-co-A en la posicin . Es susceptible a ser atacado por un co-A (es una tilisis). Se rompe 1 enlace saltando los electrones de un lado a otro: queda una molcula de acetil-co-A y otra molcula con 2 C menos. Se produce mediante la -cetotiolasa. Este proceso puede volver a ser reutilizado usando ese acil-co-A 2 C ms corto. Se producen roturas discretas de 2 C produciendo en cada ciclo 1 FADH2 y 1 NADH. Estas reacciones tambin se producen en el ciclo de Krebs desde succinato a OAA. Siempre se forma un doble enlace, hidroxilo, cetona y se acaba obteniendo energa. Si entra una molcula de palmitoil-co-A (16 C), para romperlo hacen falta 7 FAD, 7 NAD y 7 molculas de H2O y 7 Co-A. Palmitoil-co-A+7FAD+7NAD++7H2O+7Co-A 8Acetil-coA+7FADH2+7NADH+7H+ 7 FADH2 = 7 x 15 ATP 7 NADH = 7 x 25 ATP total = 28 ATP Los cidos grasos se degradan donde est la estructura que utiliza estos productos resultantes. Los 8 acetilo-co-A que se encuentran en la mitocondria pueden ser transferidos, cada uno de ellos en: 3 NADH, 1 FADH2 y 1 GTP. Dan lugar a 80 ATP. En total, dan lugar a 108 ATP, a los que hay que restar 2 ATP que son lo que cuesta formar el palmitoil-co-A. La importancia del glicerol es la formacin de glucosa, que es imprescindible para algunos tejidos. El degradar cidos grasos insaturados provoca un problema en el animal. Para que un cido graso d toda la energa que lleva, hace falta que se de la -oxidacin y que el acetil-co-A entre en el ciclo de Krebs (es necesario que hayan intermedios que los capturen).

A veces, la -oxidacin de tantos acetil-co-A los hace imposible de capturar. Tambin puede ser que sobre acetil-co-A. El organismo responde a esa situacin generando cuerpos cetnicos (combustibles alternativos que producen los animales). Para sacar todo el provecho de energa hay que tener un mnimo de carbohidratos para alimentar los intermedios del ciclo de Krebs. Los cidos grasos que slo dan acetil-co-A como producto no pueden dar glucosa. La existencia de dobles enlaces en los cidos grasos se da esencialmente en: cis 9 C16 => cido palmitoleico

Se metaboliza dando palmitoil-co-a, llegando a la mitocondria. Cuando entra en la -oxidacin, se oxida 2 veces y da 1 acetil-co-A. Cuando queda:

Se intentara colocar un doble enlace, que es imposible. La deshidrogenasa no puede introducir este doble enlace en la posicin concreta y, el cido graso no se podra aprovechar. Este cido graso es sustrato para una isomerasa que trasloca el doble enlace de la posicin 3-4 a la posicin 2-3. Adems, genera una estereoqumica trans que es la que se genera a consecuencia de la acil-co-A deshidrogenasa. El material que queda es el mismo que el producto de la acil-co-A deshidrogenasa (enoil-co-A). Si el doble enlace est bien situado, pero con la estereoqumica equivocada, a la clula, a priori no le pasa nada porque la hidratasa no es estereoespecfica. Producir el D-hidroxiacilderivado en vez del L-hidroxiacilderivado. La L-hidroxiacil-co-A deshidrogenasa s es estereoespecfica. Existe una epimerasa que lo transforma de D a L. El hidroxiacil-co-A producido por la epimerasa es sustrato para la L-hidroxiacil-co-A deshidrogenasa. Un cido graso con dobles enlaces da un poco menos de energa porque es una molcula menos reducida que sin dobles enlaces. Cuando se oxida, se saca ms energa. Los cidos grasos con dobles enlaces, sea cual sea su situacin , entran en uno de los puntos en los que se produce FAD. Rinden menos cuanto ms dobles enlaces tienen. La mayora de cidos grasos tienen cadena par. Algunos tienen cadena impar. Los de cadena impar se metabolizan igual, cuando se llega a 5 C, producen acetil-co-A y propionil-co-A. Los cidos grasos, cuando se degradan, no pueden dar glucosa. Se utiliza el propinico para dar: succinil-co-A=>OAA=>ciclo de Krebs=>PEP=>gluconeognesis La proporcin de cidos grasos de cadena impar puede ser de un 1%. De ese 1%, muy pocos carbonos tienen la posibilidad de dar la mitad de glucosa. Es una cantidad despreciable de glucosa. Metablicamente hablando, los cidos grasos no pueden dar glucosa porque la glucosa que pueden formar es mnima. Los triglicridos son la fuente de los cidos grasos. Los cidos grasos son la fuente de acetil-co-A. El acetil-co-A se utiliza en el ciclo de Krebs para dar energa. La glucosa tambin puede rellenar molculas del ciclo de Krebs.

La energa se produce siempre que hay suficientes molculas en los intermedios del ciclo de Krebs, si se requiere la degradacin de Triglicridos (Ej: ayuno prolongado, la ingesta de glucosa est bloqueada). El mecanismo para rellenar el ciclo de Krebs no funciona y se necesita energa. Se acumula mucho acetil-co-A en el hgado porque no puede introducirlo en el ciclo de Krebs (no hay suficientes intermedios del ciclo de Krebs). La utilidad metablica que se da al acetil-co-A se llama cuerpos cetnicos. Son 1 forma de empaquetar acetil-co-A que no puede utilizar del hgado, para enviarlo a tejidos perifricos. Se produce en las mitocondrias. Este proceso ocurre: 2 molculas de acetil-co-A se unen mediante la cetotiolasa para dar el acetoacetil-co-A, que capta una tercera molcula de acetil-co-A, para dar el 3OH-3-metilglutanil-co-A. Es realizado por la HMG-co-A sintasa. En el citosol, tambin se puede dar la sntesis de HMG-co-A por la sntesis de esteroides. En la mitocondria, el HMG-co-A se escinde para dar el acetoacetato. Es un cuerpo cetnico que puede ir a sangre e ir a hgado y alcanzar corazn o, se puede transformar en acetona (es un -cetocido fcilmente descarboxilable). Si la disponibilidad de NADH es suficiente, se descarboxila la acetona a OH en 3-D-hidroxibutirato. Es tambin un cuerpo cetnico. Es la forma de viajar de 2 acetilos en sangre. La acetona tambin va a sangre y tiene un punto de ebullicin muy bajo, al pasar por los alvolos pulmonares, se intercambia con el aire que se respira y, el aliento, huele a acetona. Se determina en orina. Es una respuesta metablica normal a una situacin de fiebre que ha gastado mucha energa. El organismo responde con una liplisis exacerbada que produce mucho acetil-co-A y generar cuerpos cetnicos. Muchos sndromes en animales de produccin (cetosis bovina) son porque la glndula mamaria succiona mucha glucosa de la circulacin. En un animal muy productor puede generar un estado de desnutricin metablica, a la que el animal responde produciendo cuerpos cetnicos. En los tejidos diana se vuelve a regenerar acetil-co-A. En el tejido receptor del cuerpo cetnico, el acetoacetato se convierte en L-acetil-co-A:

El hgado lo exporta porque no tiene transferasa. Se metaboliza regenerando acetil-co-A. Esa circunstancia a veces resulta o es la respuesta a una patologa. SNTESIS DE CIDOS GRASOS DE HASTA 16 C DE CADENA PAR Y TOTALMENTE SATURADOS

El resto de cidos grasos ha de hacerse bajo estructuras especficas. La degradacin es mitocondrial y, la sntesis, es citoslica para no interferir. En la degradacin, los cidos grasos van unidos a co-A. En la sntesis, los cidos grasos van unidos a ACP (acil carrier protein). Tiene cosas parecidas al co-A. En la degradacin de cidos grasos, los enzimas se transcriben independientemente y estn separados. En la sntesis,l os enzimas forman un complejo multienzimtico codificado en 1 nico gen (cidos grasos sintetasa). La degradacin consiste en retirar fragmentos de 2 C. En la sntesis se unen fragmentos de 2 C. En la sntesis, la molcula dadora de los 2C tiene 3C. Esa molcula dadora es el malonil-co-a, que descarboxila y deja 2 de sus 3 C en la cadena del cido graso. La oxidacin de cidos grasos produce cantidades enormes de acetil-co-A. La sntesis de cidos grasos consume cantidades enormes de NADPH. Para fabricar cidos grasos, se centra en la produccin de malonil-co-A, que se produce:

Es una reaccin que implica la incorporacin de un C orgnico del CO2 a una molcula orgnica. La acetil-co-A carboxilasa tiene biotina como grupo prosttico. Es el factor ms importante de la regulacin de sntesis de cidos grasos. Es regulada positivamente por citrato y tiene una regulacin negativa por el malonil-co-A y una regulacin por fosforilacin, que inhibe su funcin. La fosforilacin la hace la AMP-proteina quinasa. EL COMPLEJO DE LA CIDO GRASO SINTETASA La eliminacin del P de la carboxilasa est catalizada por una fosfatasa de tipo 2A.

La protena ACP (transportador protena acilo) es donde est unido el cido graso en la sntesis. Es pequea y tiene un residuo en la serina, que es la fosfopanteteina. El cido pantotncio es un extremo del co-A, donde se unen los cidos grasos en la degradacin. La ACP tiene en ese extremo un grupo tiol. Acetil-co-A + ACP => Acetil-ACP + Co-A Existen transacilasa que pueden transferir el acetil-co-A intercambindolo por ACP. Tambin existen transacilasas que pueden transferir el malonil-co-A a la ACP. Malonil-co-A + ACP => Malonil-ACP + Co-A La malonil-co-A transacilasa es muy especfica. La acetil-co-A transacilasa no es tan especfica. 1 acetil-ACP reacciona con un malonil-ACP en una reaccin de condensacin. El malonil-ACP descarboxila y permite que el acetil ataque. En la sntesis de malonil-coA, el C vena del CaCO3. Esa transformacin cuesta energa. El malonilo es

simplemente una forma activada del acetilo. Se lleva a cabo mediante el enzima cetoacil sintasa, porque da lugar a un acetoacetil-ACP. El -acetoderivado sufre una reduccin que involucra la oxidacin de NADPH a NADP, que conlleva la oxidacin por la -cetoacil-ACP reductasa. La -cetoacil-ACP reductasa genera el OH donde ir la quinona. Se forma siempre el estereoismero D- (D-3-OHbutiril-ACP). El OH se deshidrata por una hidratasa. Se forma el crotonil-ACP (pero se conoce genricamente como un enoil-ACP) por la enoilACP reductasa. Oxida el NADPH a NADP. Se obtiene butiril-ACP. Este proceso es qumicamente la reversin de la degradacin. El butiril-ACP no tiene problemas en ser sustrato de la -cetoacil sintasa, que ser procesado hasta ser el derivado de 6C. Luego se vuelve a dar el proceso hasta llegar a los 16 C saturados. Puede dar cido palmtico o palmitoil-ACP.

Se necesita un acetil-ACP y 7 maloil-ACP 8 que vienen de 7 acetil-co-A) para dar palmtico. 1. 7 acetil-co-A + 7 CO2 + 7 ATP ======> 7 malonil-co-A + 7 ADP + 7 Pi + 7 H+ 2.7malonil-co-A +acetil-co-A+14NADPH+ 7H+=> palmitato + 7CO2 + 14NADP+ + 8Co-A + 6H2O Los complejos multienzimticos son parecidos a cadenas de montaje. La cidograsossintetasa tiene 7 dominios: -Actividades transacilasa en el 1 dominio y la 1 actividad enzimtica de la cadena -cetoacilsintasa. -Est las 3 siguientes actividades (2 reductasas e hidratasa). -Est la tioesterasa (libera palmtico). Se necesita acetil-co-A para producir malonilo. El acetil-co-A, principalmente se produce en la mitocondria. El acetil-co-A debe estar en el citosol porque el complejo acidograsosintetasa se necesita en el citosol. La clula tiene que transformar el acetil-coA en citrato para salir de la mitocondria. El citrato en el citosol puede ser indicativo de exceso de acetil-co-A en la mitocondria. El citrato se vuelve a transformar en OAA con gasto de energa. El OAA vuelve a entrar en la mitocondria porque se reduce a malato, que despus se oxida mediante el enzima mlicodependiente de NADP. El pyr puede pasar a la mitocondria por permeabilidad. La pyruvatodescarboxilasa lo transforma en OAA. Es un proceso que pasa NADH a NAD y regenera NADPH de NADP. Adems, permite extraer acetil-co-A: NADP++NADPH+ ATP+ H2O => NADPH + NAD++ADP+Pi+H+ Transforma NADH a NADPH. La misma mquina que extrae la materia prima fabrica el poder reductor que hace falta para oxidar esa materia prima. Se necesita exportar 8 Acetil-co-A. Se fabrica 8 NADPH al extraer los 8 acetil-coA. Se necesitan 6 NADPH ms para formar un palmtico. Los otros NADPH se obtienen de la pentosa fosfato. Hay que quemar 3 pentosas fosfato porque cada oxidacin de la pentosa fosfato rinde 2 NADPH. La elongacin de la cadena ocurre en el retculo endoplsmico e implica otros enzimas que cogen malonil-co-A y aade bloques de 2 C ala cadena de cido graso. No se suelen observar cidos grasos de ms de 22-24 C.

La oxidacin de enlaces sencillos a dobles enlaces lo hacen las oxidasas (emplean O2 y NADH o NADPH). La capacidad de los mamferos para introducir dobles enlaces en los cidos grasos es muy limitada. No se puede introducir un doble enlace ms all de 9. Esos enlaces que no se pueden introducir son imprescindibles para los animales. Ej: linoleato (18:2 9, 12). Lenolenato (18:3 9, 12, 15). Son cidos grasos esenciales que se tienen que ingerir en la dieta. Sobretodo para las vainas de mielina. PUNTOS DE REGULACIN DEGRADACIN: TG (lipasa) en la movilizacin. Acceso a la mitocondria (CAT I: acetiltransferasa) inhibida negativamente por malonil-co-A. 2 deshidrogenasas sensibles negativamente por mucho NADH. SNTESIS: Esencialmente por la carboxilasa (hace malonil-co-A). Se hace la regulacin de acetil-co-A carboxilasa regulada positivamente por el citrato citoslico. A su vez, est inhibida por el producto final de la sintasa (palmtico). Adems, est regulada por fosforilacin, que puede ser en ltima instancia inducida por hormonas anablicas (insulina) o catablicas (glucagn). Hay puntos sensibles dentro y fuera de la clula.