Quimioterapeuticos y Antibioticos

Quimioteraputicos y antibiticos
B. Joseph Guglielmo, PharmD
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PENICILINAS
Las penicilinas comparten un ncleo qumico comn (cido 6-aminopenicilnico) que contiene un anillo lactmico esencial para su actividad biolgica.
Accin y resistencia antimicrobianas

El paso inicial en la accin de la penicilina es la unin del frmaco a receptores (protenas de unin a penicilina). Las protenas de los diferentes microorganismos varan en nmero y capacidad para un frmaco determinado. Despus de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la sntesis del peptidoglucano debido al bloqueo de la transpeptidacin. La accin bactericida nal consiste en eliminar a un inhibidor de las enzimas autolticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactmico e inactivan el frmaco. Slo los patgenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicacin) son sensibles a los antibiticos lactmicos . Los microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) produccin de lactamasas , por ejemplo estalococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas bacterias productoras de lactamasas de amplio espectro (ESBL); 2) ausencia de protenas de unin a penicilina o disminucin de la anidad de los receptores de antibiticos lactmicos (p. ej., neumococos resistentes, estalococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) falta de activacin de enzimas autolticas en la pared celular (tolerancia, p. ej., estalococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas decientes de pared celular (L) o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos.
1. Penicilinas naturales
Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administracin parenteral (cristalina acuosa o benzatnica G) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son ms activas contra patgenos grampositivos y sensibles a hidrlisis por lactamasas . Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infeccin (empero, en la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o elevada a la penicilina); 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estalococos que no producen lactamasa ; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos de la especie difcile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Vase el cuadro 30-4.
Farmacocintica y administracin
La distribucin extracelular de la penicilina es amplia despus de su administracin parenteral. Se encuentran valores ms bajos en ojos, prstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando estn inamadas las meninges y la dosicacin es apropiada, penetran de manera adecuada en el lquido cefalorraqudeo.
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Como la penicilina benzatnica permite la liberacin prolongada, se obtienen niveles continuos del frmaco en sangre y tejidos. La penicilina fenoximetil (penicilina V) es la penicilina oral de eleccin por su biodisponibilidad superior. Aunque se elimina por va renal, la mayor parte de la eliminacin se lleva a cabo por secrecin tubular.
Usos clnicos
Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias de uno a dos millones de unidades por va intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones peligrosas (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por va intravenosa). La penicilina V est indicada en infecciones menores, como faringitis estreptoccica y celulitis. La slis requiere inyecciones semanales de penicilina benzatnica, 2.4 millones de unidades intramusculares durante una a tres semanas, segn sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-10).
2. Penicilinas de amplio espectro

Las penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y la ureidopenicilina piperacilina (disponible slo en combinacin con el inhibidor de la lactamasa , tazobactam). Los estalococos y otras lactamasas pueden destruir a estos frmacos. Si bien este grupo de penicilinas es ms activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las bacterias grampositivas es bastante similar a la de las penicilinas naturales. Puesto que se dispone de las combinaciones con inhibidores de la lactamasa , como ampicilina con sulbactam y piperacilinatazobactam, ya no se comercializan en Estados Unidos la ticarcilina y la piperacilina.
Actividad antimicrobiana
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y cepas de Haemophilus inuenzae no productoras de lactamasa , pero no contra la mayor parte de los microorganismos gramnegativos. Ambos frmacos son efectivos contra neumococos sensibles a penicilina y Enterococcus faecalis; no obstante, ya existe una cepa de E. faecalis resistente a la ampicilina. No se comercializan ms la ticarcilina, la piperacilina y el lactmico /inhibidor de la lactamasa ticarcilina-clavulanato. Sin embargo, puesto que se halla en el mercado la piperacilina-tazobactam, es importante conocer el espectro de accin de la piperacilina. La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la ampicilina, la piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a muchos anaerobios. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de Bacteroides fragilis que producen lactamasa , en contraste con la piperacilina, que es activa contra casi todas las cepas.
La ampicilina puede suministrarse por va oral o parenteral. La amoxicilina se preere a la ampicilina en el tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosicacin. Ya se ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberacin prolongada una vez al da para la faringitis estreptoccica en nios menores de 12 aos. La piperacilina (en combinacin con el tazobactam) se administra por va intravenosa y en las infecciones por P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/da). En el cuadro 30-11 se resumen los ajustes posolgicos necesarios en caso de problemas renales.
Usos clnicos
La amoxicilina se administra por va oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crnica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por va intravenosa en neumonas, meningitis, bacteriemia o endocarditis. La amoxicilina tambin se utiliza para la prolaxis de endocarditis. Debido a los valores sricos y de secreciones respiratorias ms elevados, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos
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sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de amoxicilina son superiores a la concentracin inhibidora mnima (MIC) para neumococos de sensibilidad intermedia durante ms de 40% del intervalo posolgico (que puede lograrse con una dosis de 40 mg/kg/da en adultos), los ndices de curacin bacteriolgica son ptimos. Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres das con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/da en dos dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumona adquirida en la comunidad.
3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa

La adicin de inhibidores de la lactamasa (cido clavulnico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivacin de la penicilina original por lactamasas bacterianas. Los productos disponibles son: amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, ms cido clavulnico, 125 mg; amoxicilina, 1 g, ms cido clavulnico, 62.5 mg; ampicilina, 1 g, ms sulbactam, 0.5 g, y ampicilina, 3 g, ms sulbactam, 1 g; y piperacilina, 3 g, ms tazobactam, 0.375 g, y piperacilina, 4 g, ms tazobactam, 0.5 g. La primera formulacin se administra por va oral y las dems por va intravenosa. En general, los inhibidores de la lactamasa inactivan con efectividad a las lactamasas producidas por Staphylococcus aureus, H. inuenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En contraste, la ecacia de los inhibidores de la lactamasa es variable e impredecible en las lactamasas generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, la piperacilinatazobactam tiene el espectro de actividad ms amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilinasulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de Klebsiella es mayor que los preparados de amoxicilina-cido clavulnico o los de ampicilina-sulbactam. Si bien estos frmacos son activos en ocasiones in vitro, su utilidad clnica es menor en el tratamiento de los microorganismos productores de ESBL. Las formulaciones de amoxicilina-cido clavulnico, dado que son ms costosas que la amoxicilina sola y producen intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y otitis y la prolaxis de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones de ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones polimicrobianas, como peritonitis por una vscera rota, osteomielitis en un paciente diabtico u osteomielitis traumtica. Como ya se describi, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/da de piperacilina. En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con estos frmacos puede acompaarse de un incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis ms bajas (100 a 200 mg/kg/ da).
4. Penicilinas antiestaloccicas
La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destruccin por lactamasas producidas por estalococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las bacterias grampositivas no estaloccicas. Sin embargo, son tiles en algunas infecciones estreptoccicas como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A. Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata.
Efectos secundarios y adversos

Todas las penicilinas pueden inducir reacciones alrgicas variables, desde reacciones graves mediadas por IgE, como analaxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediacin de IgE, como eritema maculopapular. Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropata, se han relacionado con convulsiones. De las penicilinas orales, la ms productora de diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a grandes dosis genera en ocasiones leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de efectos hepatotxicos que otros frmacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina,
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en particular de piperacilina (con tazobactam), inhiben la agregacin plaquetaria y causan hipopotasiemia puesto que se ja al potasio en el rin. Hazir T et al. New Outpatient Short-Course Home Oral Therapy for Severe Pneumonia Study Group. Ambulatory short-course high-dose oral amoxicillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomized equivalency trial. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):4956. [PMID: 18177775] Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really matter? Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):22433. [PMID: 16355333] Tam TH et al. Outcomes of bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to piperacillin-tazobactam: implications on the appropriateness of the resistance breakpoint. Clin Infect Dis. 2008 Mar 15;46(6):8627. [PMID: 18279040]
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un anillo lactmico unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos qumicos les coneren propiedades farmacolgicas y actividades antimicrobianas variables. El mecanismo de accin de las cefalosporinas es anlogo al de las penicilinas: 1) unin a protenas especcas para penicilina, 2) inhibicin de la sntesis de la pared celular y 3) activacin de enzimas autolticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetracin deciente del medicamento en las bacterias, ausencia de protenas de unin a penicilina o degradacin por lactamasas . Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o generaciones (cuadro 30-5) de acuerdo con su actividad antibacteriana: la primera generacin de cefalosporinas es activa contra microorganismos aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios (P. mirabilis, Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generacin tienen un espectro un poco mayor contra bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos; y las de tercera generacin son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan a este ordenamiento, y hay excepciones a la divisin de los frmacos en clases especcas. Sin embargo, esta clasicacin generacional de cefalosporinas es til para su anlisis. La cefepima se considera un frmaco de cuarta generacin porque es ms estable contra la lactamasa mediada por plsmidos y no tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas . La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa mediada por plsmidos proporciona proteccin ms adecuada para especies de Enterobacter y Citrobacter. La accin contra grampositivos de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la ceftriaxona. Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. El ceftobiprol, una cefalosporina de quinta generacin que an no ha recibido aprobacin, tiene actividad excepcional contra Staphylococcus aureus y E. faecalis resistentes a la meticilina; adems, su espectro de actividad gramnegativa es similar al de la cefepima.
1. Cefalosporinas de primera generacin Actividad antimicrobiana

La actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos neumococos sensibles a penicilina, S. viridans, estreptococos hemolticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones, no tienen actividad contra enterococos ni estalococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra H. inuenzae es mala y los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencia intermedia y alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generacin. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios, no as B. fragilis.
Farmacocintica y administracin A. ORAL

La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la vida media ms prolongada de este ltimo, puede administrarse dos veces al da en lugar de cuatro.
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B. INTRAVENOSA
Es preferible la cefazolina porque su vida media ms prolongada permite dosis menos frecuentes. La dosis se debe ajustar en caso de nefropata.
C. INTRAMUSCULAR
La cefazolina puede administrarse por va intramuscular; empero, se preere la va intravenosa por su dosicacin a intervalos de 8 h.
Usos clnicos
Los frmacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces para infecciones leves de la piel y el tejido blando (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin embargo, la mayor frecuencia de S. aureus extrahospitalario ha reducido su utilidad en algunas de estas infecciones. Las cefalosporinas intravenosas de primera generacin son los frmacos de eleccin para la mayor parte de la prolaxis quirrgica. No obstante, los hospitales con un elevado ndice de infecciones posoperatorias del sitio quirrgico por cepas resistentes a la meticilina deben anticipar el uso de otros frmacos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generacin cefoxitina y cefotetn poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generacin como prolaxis de las intervenciones colorrectales o histerectoma. Las cefalosporinas de primera generacin no penetran de manera adecuada en el lquido cefalorraqudeo, son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse para el tratamiento de la meningitis.
2. Cefalosporinas de segunda generacin

Las cefalosporinas de segunda generacin son un grupo heterogneo con diferencias individuales notables en cuanto a actividad, farmacocintica y toxicidad. En general, son activas contra microorganismos gramnegativos que inhiben a los frmacos de primera generacin, pero tienen un espectro ms amplio contra gramnegativos. Por lo regular, Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generacin) son sensibles, al igual que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa contra H. inuenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa , pero tiene poca actividad contra Serratia y B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetn son activos contra numerosas cepas de B. fragilis y algunas cepas de Serratia. Estos frmacos suelen ser menos activos contra microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generacin (una excepcin es la cefuroxima). Los frmacos de segunda generacin no tienen actividad contra P. aeruginosa.
Farmacocintica y administracin A. ORAL

Slo el cefaclor, la cefuroxima axetil y el cefprozilo pueden suministrarse por va oral. La cefuroxima axetil se desesterica en cefuroxima despus de absorberse; su vida media ms prolongada permite dosicarla dos veces al da y la absorcin aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibiticos orales).
B. INTRAVENOSA
E INTRAMUSCULAR
Debido a las diferencias en la vida media farmacolgica y su unin a protenas, los valores sricos mximos y los intervalos posolgicos varan en forma considerable en este grupo de medicamentos (cuadro 30-6). Los frmacos con vidas medias ms cortas (cefoxitina) requieren dosis ms frecuentes que los agentes con vidas medias ms prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en caso de nefropata.
Usos clnicos
Debido a su actividad contra H. inuenzae y M. catarrhalis, productores de lactamasa , en ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetil para el tratamiento de sinusitis y otitis media en pacientes que no responden a frmacos ms establecidos.
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Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetn se pueden suministrar en el tratamiento de infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que muchas cepas de B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible administrar otros medicamentos en el caso de una infeccin intraabdominal peligrosa. La cefoxitina y el cefotetn son tiles en la prolaxis de las operaciones colorrectales, la histerectoma vaginal o abdominal y la apendicectoma gracias a su actividad moderada a intensa contra B. fragilis.
3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones Actividad antimicrobiana

La mayor parte de estos frmacos tiene actividad contra estalococos (cepas no resistentes a la meticilina), pero menor que las cefalosporinas de primera generacin. Sin embargo, la ceftazidima posee actividad notablemente dbil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepcin a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la proteccin antineumoccica ms segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su proteccin ms amplia contra gramnegativos. Adems de los microorganismos que anulan a las dems cefalosporinas, siempre son activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas . La ceftazidima se distingue del resto de los frmacos de tercera generacin en que acta contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generacin, en tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. En contraste con los frmacos de tercera generacin, la cefepima (nica cefalosporina de cuarta generacin disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos. La cefpodoxima proxetil, cefdinir, cefditorn pivoxil, cexima y ceftibutn (los nicos frmacos orales de este grupo) son ms activos que la cefuroxima axetil contra los patgenos gramnegativos. No obstante, ninguno de estos frmacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generacin contra estos grmenes. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus pyogenes. La cefpodoxima proxetil, el cefditorn pivoxil y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutn posee escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorn pivoxil y la cefpodoxima proxetil son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (los neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibutn ejerce una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros integrantes de esta clase, dichos medicamentos no son ecaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes.
Los agentes intravenosos se distribuyen en el lquido extracelular y alcanzan una concentracin en el lquido cefalorraqudeo que excede la necesaria para inhibir a los microorganismos patgenos sensibles. La vida media de estos frmacos vara, por lo que las necesidades posolgicas dieren (cuadro 30-6). La ceftriaxona se elimina sobre todo por va biliar y no se requiere ajuste posolgico en caso de nefropata. Los dems frmacos se eliminan a travs del rin y la dosis se debe ajustar en caso de problemas renales.
Usos clnicos
Debido a su penetracin en el lquido cefalorraqudeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar cefalosporinas de tercera generacin intravenosas para el tratamiento de meningitis por neumococos, meningococos, H. inuenzae y bacilos entricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generacin con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patgeno causal. Se ha utilizado ceftazidima para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los lmites superiores de la posologa recomendada, ya que las concentraciones de estos medicamentos en lquido cefalorraqudeo slo alcanzan 10 a 20% de los valores sricos. En sujetos neutropnicos febriles suelen administrarse en forma emprica ceftazidima o cefepima. Est indicada la ceftriaxona en gonorrea, chancroide y las formas ms graves de la enfermedad de Lyme. En virtud de su vida media prolongada y dosicacin una vez al da, la ceftriaxona es una opcin atractiva para el tratamiento parenteral de pacientes externos con infecciones por microorganismos sensibles.
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La cefepima es til para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generacin, como Enterobacter y Citrobacter. Si bien este frmaco tiene mayor espectro de actividad que otros medicamentos de tercera generacin, un metaanlisis demostr que su uso increment la mortalidad por cualquier causa en comparacin con otros lactmicos . Aunque no se ha establecido con claridad el mecanismo de este incremento, se ha sugerido la presencia de neurotoxicidad y efectos farmacodinmicos inadecuados. El cefdinir, cefditorn pivoxil y cefpodoxima proxetil son los mejores frmacos orales de tercera generacin para neumococos y S. aureus. Con anterioridad, la cexima slo estaba disponible en forma de suspensin oral, pero en Estados Unidos ya existen tabletas de 400 mg desde 2008. La importancia de esta presentacin radica en que es el nico frmaco oral aprobado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no complicada.
4. Efectos secundarios de las cefalosporinas Alergia

Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas analaxia, ebre, exantemas cutneos, nefritis y anemia hemoltica. La frecuencia de alergia cruzada a IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con antecedente de analaxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina especca pueden extenderse o no a toda esta clase de medicamentos.
Toxicidad
La ceftriaxona se ha vinculado con un sndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por precipitacin del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administracin prolongada de 2 g/da o ms es un factor de riesgo para esta complicacin. La cefepima tiene un mayor ndice de efectos neurotxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropata concomitante. Noel GJ et al. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):64755. [PMID: 18225981] Romano A et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):1622. [PMID: 15238366] Yahav D et al. Efcacy and safety of cefepime: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007 May;7(5):33848. [PMID: 17448937]
OTROS FRMACOS LACTMICOS Monobactmicos

El aztreonam es el nico monobactmico comercializado y recibe su nombre en virtud de su anillo lactmico monocclico resistente a numerosas lactamasas . El aztreonam es activo contra microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patgenos grampositivos o anaerobios. El aztreonam es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos. Los usos clnicos de este frmaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generacin con cobertura ms amplia y mnima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada es restringida; en consecuencia, puede utilizarse en la mayora de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.
Carbapenmicos
Esta clase de frmacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibiticos lactmicos . El imipenem (primer medicamento de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los bacilos gramnegativos (incluido P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepcin de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, as como S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina. La vida media del imipenem es de 1 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata. El meropenem y doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y farmacologa. Ambos generan con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo
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con este ltimo es bastante bajo si la dosis se ajusta en caso de nefropata. Tanto el meropenem como el doripenem producen menos nusea y vmito que el imipenem, una caracterstica importante cuando deben utilizarse dosis elevadas, como sucede en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas en pacientes con brosis qustica. La dosis comn del meropenem es de 1 a 2 g intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata. El doripenem (500 mg a 1 g por va IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las infecciones intraabdominales y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido autorizacin para el tratamiento de las infecciones hospitalarias graves. El ertapenem es similar a los dems carbapenmicos en cuanto a su actividad contra aerobios grampositivos y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su vida media prolongada (4 h), se puede administrar una sola vez al da. La dosis regular es de 1 g intravenoso cada 24 h y es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata. Los carbapenmicos no deben suministrarse con regularidad como tratamiento de primera lnea, a menos que el patgeno sea resistente a mltiples frmacos y se conozca su sensibilidad a estos medicamentos. En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado con posible infeccin por microorganismo resistente a mltiples frmacos, es razonable el uso emprico de los carbapenmicos. (No se debe emplear el ertapenem cuando se sospecha la posibilidad de Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenmicos con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropnicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan ecaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e infecciones plvicas, los carbapenmicos son tan ecaces como la teraputica combinada. Los efectos adversos ms frecuentes de los carbapenmicos son diarrea, reacciones en el sitio de infusin y eritemas cutneos. Las convulsiones, nusea y vmito son ms frecuentes con el imipenem. Los individuos alrgicos a las penicilinas tambin pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales sugeran reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas por IgE conrmadas ante penicilina, los datos ms recientes sealan que es mucho menor. Doripenem (Doribax)a new parenteral carbapenem. Med Letter Drugs Ther. 2008 Jan 28;50(1278): 57. [PMID: 18219262] Edwards SJ et al. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infection. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):78594. [PMID: 15969878] Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomized, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet. 2005 Nov 12;366(9498):1695703. [PMID: 16291062] Romano A et al. Brief communication: tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):2669. [PMID: 17310050]
ERITROMICINAS (MACRLIDOS)
Los macrlidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo macrocclico de lactona al que se unen varios azcares.
Las eritromicinas inhiben la sntesis de protenas por unin a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Por lo general son bacteriostticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad es mayor la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrlidos e informes recientes indican un incremento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. El neumococo resistente a la eritromicina tambin lo es a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son sensibles.
Los preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato. Las eritromicinas se eliminan sobre todo por va extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de problemas renales. Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis.
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Usos clnicos
Los macrlidos son ecaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes tiles en la farmacoterapia de afecciones estreptoccicas y neumoccicas en pacientes alrgicos a la penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la prolaxis de operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son ecaces en ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrlidos tienen efecto directo en la funcin de los neutrlos y la produccin de citocinas relacionadas con la inamacin; por esta razn tambin se han valorado sus efectos antiinamatorios en enfermedades infecciosas. El efecto antiinamatorio mejor demostrado de los macrlidos (azitromicina) es la prevencin de las exacerbaciones de la brosis qustica. Tambin se ha identicado una relacin potencial entre las infecciones por clamidias y la angiopata coronaria y se presupone que el benecio de los macrlidos fue secundario a su actividad contra las clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores no se ha observado tal benecio.
Efectos secundarios
Despus de la administracin oral o intravenosa pueden aparecer nusea, vmito y diarrea. Las eritromicinas (en particular el estolato) suelen causar hepatitis colestsica aguda (ebre, ictericia, deterioro de la funcin heptica), tal vez como reaccin de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva cuenta el medicamento. Cuando se administran dosis grandes de eritromicina (4 g por da o ms) se produce deterioro auditivo reversible, en especial en los pacientes con problemas renales o hepticos. Sin embargo, se ha publicado ototoxicidad con dosis altas de todos los frmacos. La eritromicina intravenosa prolonga en ocasiones el intervalo QT y origina taquicardias helicoidales, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teolina y ciclosporina, por inhibicin del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento del riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4. La estructura de los azlidos (azitromicina, claritromicina y otras) se relaciona en forma estrecha con la de los macrlidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco mayor in vitro que la de esta ltima en H. inuenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). Tambin son activas contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Adems, estos frmacos tienen actividad in vitro contra varios patgenos poco comunes, entre ellos micobacterias atpicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi. La azitromicina y la claritromicina son ms estables en cidos que la eritromicina, se concentran dentro de las clulas y los tejidos y su vida media terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentracin hstica elevada que persiste durante varios das. Se presume que las elevadas concentraciones de estos agentes superan la alta frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las observaciones clnicas han conrmado que la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clnico. La azitromicina y claritromicina estn aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptoccicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crnica. Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes externos con azitromicina se administra una dosis al da por cinco das (500 mg el primer da y 250 mg los das 2 a 5). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por va oral, dos veces al da, aunque est aprobada una formulacin de liberacin extendida que se prescribe en dosis nica diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crnica. Los azlidos son ms costosos que la eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosicacin menos frecuente y mejor tolerancia, son preferibles en ciertos pacientes. Asimismo, la azitromicina est aprobada para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias en dosis nica de 1 g; si bien es ms costosa que el rgimen farmacolgico con doxiciclina durante siete das (cuadro 42-1), la necesidad de tratamiento supervisado en forma adecuada determina que en muchos sujetos sea preferible. La azitromicina tambin puede utilizarse para el tratamiento con dosis nica (1 g) de chancroide, y esta dosis es tan ecaz en la uretritis no gonoccica en varones y la slis en incubacin, como la administracin de doxiciclina durante siete das. Pese a que en la farmacoterapia de la gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su ecacia es menor que la
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obtenida con ceftriaxona. Adems, con esta dosis es frecuente la intolerancia digestiva. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis mxima de 1 g) es ecaz en el tratamiento del tracoma y reduce en grado considerable esta enfermedad en las reas endmicas. La dosis de 1 g de azitromicina tambin es ecaz contra el clera grave. El espectro de cobertura de los macrlidos (en particular su amplitud atpica) proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumona adquirida en la comunidad; empero, las cepas resistentes a la penicilina tambin suelen serlo a estos medicamentos. Las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina son efectivas para prevenir las infecciones por el complejo Mycobacterium avium en los pacientes con VIH y una dosis de 500 mg diarios es til para las infecciones pulmonares por el complejo M. avium en individuos sin VIH. La azitromicina tambin es ecaz en el tratamiento de la disentera por Shigella resistente a frmacos mltiples y Campylobacter. La azitromicina (500 mg semanales) es tan ecaz como la penicilina benzatnica en la prolaxis de infecciones de vas respiratorias superiores en reclutas militares y es adecuada en dosis de 250 mg al da para la prolaxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a mltiples frmacos). Se ha utilizado claritromicina para la farmacoterapia de infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros frmacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al da) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al da por seis meses), combinada con otros frmacos, es ecaz en la teraputica de infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibitico tambin suele suministrarse en regmenes combinados para el tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curacin mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrlidos ha propiciado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo aleatorio de voluntarios sanos que recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina demostr la rpida proliferacin de estreptococos resistentes a macrlidos, los cuales persisten hasta seis meses despus del tratamiento. Ms an, se estableci que la claritromicina (pero no la azitromicina) tambin incrementa la proporcin del fenotipo resistente a macrlidos, lincosamidas y estreptogramina B (MLS). Los efectos adversos de la azitromicina y claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las molestias digestivas, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los azlidos. Se han noticado aumentos de enzimas hepticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacolgicas o en todo caso slo son mnimas. Malhotra-Kumar S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2007 Feb 10;369(9560):48290. [PMID: 17292768] Robenshtok E et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in hospitalized adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD004418. [PMID: 18254049]
Cuadro 42-1.
Costos aproximados de los antimicrobianos. Costo por unidad (en dlares EUA)2 Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3
Frmaco
Dosis diaria1
PREPARACIONES INTRAVENOSAS Aciclovir Aciclovir Amikacina Ampicilina Ampicilina ms sulbactam Aztreonam Anidulafungina Caspofungina Cefazolina Cefepima 15 mg/kg (herpes mucocutneo) 30 mg/kg (herpes del SNC) 15 mg/kg 100 mg/kg 3 g c/8 h 50 mg/kg 100 mg 50 mg 50 mg/kg 500 mg/kg 19.20/1 g 19.20/1 g 6.00/0.5 g 16.75/2 g 11.00/3 g (IV) 34.96/1 g 216.00/100 mg 405.25 1.75/1 g (IV) 20.33/1 g 19.20 38.40 12.00 67.00 33.00 139.84 216.00 405.25 5.25 60.99
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Frmaco Cefoxitina Ceftazidima Ceftriaxona Cefuroxima Ciprooxacina Clindamicina Daptomicina Fluconazol Foscarnet
Dosis diaria1 80 mg/kg 50 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg 0.8 mg 2 400 mg 4 mg/kg 0.2-0.4 g 180 mg/kg (induccin) 90-120 mg/kg (mantenimiento) 10 mg/kg 5 mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg 1 500 mg 100 mg 100 mg/kg 12 millones de unidades 3.75 g c/6 a 8 h 50 mg c/12 h 5 mg/kg 15 mg/kg TMP 20-30 mg/kg 200 mg c/12 h
Costo por unidad (en dlares EUA)2 10.80/1 g 12.60/1 g 6.62/1 g 13.46/1.5 g 28.80/0.4 g 4.10/0.6 g 222.80/500 mg 21.00/0.2 g 40.83/0.4 g 79.00 (24 mg/ml 250 ml = 6 000 mg) 64.14/0.5 g 0.86/80 mg 41.26/0.5 g 36.85/0.5 g 3.00/0.5 g 112.20/50 mg 16.75/2 g 12.67/1 milln de unidades 19.69/3.375 g 60.67/50 mg 2.35/80 mg 16.08 (0.48 g TMP en 30 ml) 8.71/1 g 121.63/200 mg
Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3 32.40 37.80 6.62 40.38 57.60 16.40 222.80 21.00-40.83 158.00 79.00-105.00 128.28 2.58 165.04 110.55-147.40 9.00 224.40 67.00 152.00 78.76 121.34 9.40 32.16 17.42 243.26
Ganciclovir Gentamicina Imipenem Meropenem Metronidazol Micafungina Nafcilina Penicilina Piperacilinatazobactam Tigeciclina Tobramicina Trimetoprimsulfametoxazol Vancomicina Voriconazol
PREPARACIONES ORALES Aciclovir Aciclovir 1 000 mg (tratamiento del herpes) 800 mg tres veces al da (supresin de herpes en paciente inmunocomprometido) 20-30 mg/kg 20-30 mg/kg 30 mg/kg 0.97/0.2 g 4.20/0.8 g 4.85 12.60
Amoxicilina Ampicilina Amoxicilina, 0.5 g, ms cido clavulnico, 0.125 g Azitromicina
0.43/0.5 g 0.40/0.5 g 3.80/0.5 g
1.29 1.60 7.60
Azitromicina
Cefaclor Cefditorn Cefpodoxima proxetil Cefprozilo (0.5 g) Cefuroxima (0.5 g)
500 mg como dosis de impregnacin, luego 250 mg/da por cuatro das 1 g como dosis nica para infeccin por C. trachomatis 20-30 mg/kg 400 mg dos veces al da 400 mg 15 mg/kg 0.5 g dos veces al da
7.80/0.25 g
15.60 dosis de impregnacin, 7.80 mantenimiento 24.15/paquete de 1 g
24.15/paquete de 1 g
3.90/0.5 g 3.12/200 mg 6.75/0.2 g 8.90/0.5 g 8.00/0.5 g
11.70 12.48 13.50 17.80 16.00
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Frmaco Cefalexina (0.5 g) Ciprooxacina (0.5 g) Ciprooxacina (0.75 g) Claritromicina (0.25 o 0.5 g) Clindamicina (0.3 g) Doxiciclina (0.1 g) Eritromicina (0.5 g) Famciclovir (0.5 g) Fluconazol (0.1 g) Fluconazol (0.2 g) Flucitosina (0.5 g) Gemioxacina (0.32 g) Itraconazol (0.1 g) Levooxacina (0.5 g) Loracarbef (0.4 mg) Metronidazol (0.5 g) Moxioxacina (0.4 g) Ooxacina (0.4 g) Penicilina VK (0.5 g) Telitromicina Tetraciclina (0.5 g) Trimetoprim-sulfametoxazol Valaciclovir (0.5 g) Valganciclovir 450 mg Vancomicina Voriconazol
1 2
Dosis diaria1 30 mg/kg 0.5-0.75 g dos veces al da 250-500 mg dos veces al da 15 mg/kg 3 mg/kg 30 mg/kg 500 mg tres veces al da 0.1-0.2 g al da 150 mg/kg 320 mg 200-400 mg 0.5 g al da 800 mg 20 mg/kg 400 mg 400 mg dos veces al da 30 mg/kg 800 mg 30 mg/kg 5 mg/kg TMP 0.5-1 g tres veces al da 0.9 g dos veces al da 125 mg tres veces al da 200 mg dos veces al da
Costo por unidad (en dlares EUA)2 1.40/0.5 g 5.40/0.5 g 5.63/0.75 g 4.52/0.5 g 1.20/150 mg 1.35/0.1 g 0.29/0.5 g 12.84/0.5 g 8.75/0.1 g 14.32/0.2 g 12.39/0.5 g 27.12/320 mg 9.28/0.1 g 14.70/0.5 g 4.70/0.2 g 0.20/0.5 g 15.10/0.4 g 6.00/0.4 g 0.38/0.5 g 5.76/400 mg 0.12/0.5 g 1.08/160 mg TMP y 800 mg SMZ 7.15/0.5 g 38.44/450 mg 19.34/125 mg 41.33/200 mg
Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3 5.60 10.80 11.26 9.04 9.60 2.70 0.87 38.50 8.75 14.32 247.80 27.12 18.56-37.12 14.70 18.80 0.60 15.10 12.00 1.52 11.52 0.48 2.16 21.45-42.90 153.76 58.02 82.66
Las dosis se basan en un individuo de 70 kg con una funcin renal normal.
Precio promedio de mayoreo para el farmacutico (gnerico clase AB cuando se encuentra disponible) para la cantidad enumerada. Red Book Update, Vol. 28, No. 3, March 2009. El precio promedio de mayoreo no siempre corresponde al costo de farmacia puesto que existen variaciones muy amplias de contrato entre las instituciones.
3El costo diario para los antibiticos intravenosos incluye slo el costo de adquisicin y no los costos de preparacin y administracin.
CETLIDOS
La telitromicina (el nico cetlido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrlidos, pero su espectro de actividad es ms amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la penicilina y los macrlidos, y es igual de ecaz que la azitromicina contra patgenos atpicos y H. inuenzae. La dosis es de 800 mg diarios por va oral y no es necesario ajustar la dosis en caso de insuciencia renal o heptica. Cuando se aprob la telitromicina, su toxicidad en el tracto gastrointestinal superior y los trastornos visuales (ms frecuentes en mujeres que en varones) eran los efectos secundarios ms comunes; sin embargo, en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que deriv en trasplante de hgado y muerte. La telitromicina tambin exacerba la miastenia grave. La inhibicin del citocromo P450 por la telitromicina se aproxima a la inducida por
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la eritromicina y deben anticiparse incrementos en los niveles sricos de warfarina y otros frmacos cuando se administran de manera simultnea. La hepatotoxicidad grave de este frmaco limita de manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vas respiratorias. Adems, carece de indicacin maniesta. Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006 Mar 21;144(6):41520. [PMID: 16481451] Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):16014. [PMID: 17442902]
TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras qumicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacolgicas bsicas comunes.
Las tetraciclinas inhiben la sntesis de protenas y son bacteriostticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumoccica se aproxima a la de los macrlidos; casi todas inhiben a H. inuenzae. Las tetraciclinas tambin tienen actividad moderada contra algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y minociclina pueden emplearse adems para el tratamiento de infecciones estaloccicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relacin con los estalococos. El estalococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su sensibilidad a la doxiciclina y minociclina. La utilidad de las tetraciclinas en el tratamiento de las infecciones por aerobios gramnegativos es mnima. Sin embargo, la minociclina es bastante conable contra S. maltophilia.
La biodisponibilidad oral vara de acuerdo con el frmaco. La absorcin se atena por productos lcteos, geles de hidrxido de aluminio (anticidos) y quelacin con cationes divalentes, por ejemplo Ca2+ o Fe2+. La quelacin es menos problemtica con la doxiciclina y la minociclina en comparacin con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o despus de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o ms). La liposolubilidad de estas dos ltimas explica su penetracin en lquido cefalorraqudeo, prstata, lgrimas y saliva. Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hgado y se excretan por la bilis. No es preciso adecuar la dosis de la doxiciclina en caso de insuciencia renal, pero las dems tetraciclinas se deben evitar o administrar a una dosis ms reducida. Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicacin parenteral en dosis similares a las orales, para sujetos incapaces de consumir frmacos orales.
Usos clnicos
Las tetraciclinas son los medicamentos de eleccin en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisin sexual en las que Chlamydia pueda desempear alguna funcin (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 das. La enfermedad inamatoria plvica suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetn. Tambin responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venreo, tracoma) e infecciones de transmisin sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acn, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme, ebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), clera, neumona micoplsmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, e infecciones por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera caracterstica despus de mordeduras de animales), as como prolaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a mltiples frmacos). Se han empleado asimismo en combinacin con otros frmacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y lceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la doxiciclina contra neumococos, H. inuenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma,
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debe ponderarse como posible tratamiento emprico de neumonas leves a moderadas en pacientes externos. Las tetraciclinas se consideran cada vez ms como una alternativa para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos que se originan en la comunidad, por la presencia de S. aureus resistente a meticilina. La minociclina y doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar dicho microorganismo. La minociclina tiene la misma ecacia que la doxiciclina en la teraputica de uretritis y cervicitis no gonoccicas.
Efectos secundarios A. ALERGIA

Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con ebre o exantemas cutneos.
B. EFECTOS
SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES
Son comunes la diarrea, nusea y anorexia. Debe evitarse la administracin de tetraciclinas (en particular doxiciclina y minociclina) al acostarse, debido al riesgo de erosin esofgica.
C. HUESOS
Y DIENTES
Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan uorescencia, cambios de coloracin, displasia del esmalte, deformacin o inhibicin del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas, madres lactantes o nios menores de ocho aos de edad.
D. DAO
HEPTICO
Las tetraciclinas pueden deteriorar la funcin heptica e incluso causar necrosis del hgado, sobre todo en casos de hepatopata preexistente.
E. EFECTOS
RENALES
La demeclociclina puede ocasionar diabetes inspida nefrgena y se ha utilizado para el tratamiento de la secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar los niveles de nitrgeno ureico sanguneo (BUN) debido a su actividad antianablica.
F. OTROS
Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilizacin, en particular en personas de tez clara. La minociclina provoca reacciones vestibulares (mareo, vrtigo, nusea, vmito) en 35 a 70% de los pacientes despus de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa de neumonitis por hipersensibilidad.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones nosocomiales. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estalococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra bacilos gramnegativos aerobios resistentes a mltiples frmacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Sin embargo, carece de actividad (o tiene muy poca) contra especies de Pseudomonas, y slo ejerce accin limitada contra especies de Proteus. En contraste, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administra por va intravenosa con dosis de carga de 100 mg y 50 mg de mantenimiento cada 12 h. Este frmaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribucin y una concentracin srica reducida. En vista de la concentracin srica tan reducida de la tigeciclina, se debe emplear con cautela en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina sobre todo por va biliar y excrecin fecal, con vida media de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en pacientes con hepatopata C en la clasicacin de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaa de acciones indeseables similares a las de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios gastrointestinales superiores. Si bien se aprob para infecciones complicadas de la piel y
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tejidos blandos e intraabdominales, es probable que en el futuro tenga una funcin en el tratamiento de ciertos patgenos gramnegativos resistentes, incluidos los productores de lactamasa de amplio espectro (ESBL). Sin embargo, en la actualidad y tras considerar su concentracin srica atenuada, la tigeciclina no debe utilizarse en los individuos spticos. Ruhe JJ et al. Tetracyclines as an oral treatment option for patients with community onset skin and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Sep;51(9):3298303. [PMID: 17576834] Slover CM et al. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother. 2007 June;41(6):96572. [PMID: 17519296] Stein GE et al. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):51824. [PMID: 16838243]
CLORANFENICOL Actividad antimicrobiana

El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la sntesis de protenas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. inuenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de agentes alternativos.
El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el lquido cefalorraqudeo; se metaboliza en el hgado y menos de 10% se excreta por la orina sin modicar. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de afecciones renales. Este frmaco puede acumularse en individuos con hepatopata y es necesario vigilar sus concentraciones.
Usos clnicos
El cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos ms estandarizados de: 1) infecciones meningoccicas, por H. inuenzae o neumoccicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitucin de las tetraciclinas, sobre todo en mujeres embarazadas en quienes est contraindicado este ltimo frmaco.
Efectos secundarios
En dosis mayores de 50 mg/kg/da, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduracin de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. En contraste, tambin se vincula con anemia aplsica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos teraputicos.
AMINOGLUCSIDOS
Los aminoglucsidos son un grupo de bactericidas que comparten caractersticas qumicas, antimicrobianas, farmacolgicas y txicas. En la actualidad, este grupo incluye la estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos frmacos inhiben la sntesis bacteriana de protenas porque suprimen la funcin de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) una deciencia del receptor ribosmico (mutante cromosmico); 2) destruccin enzimtica del medicamento (resistencia transmisible notoria desde el punto de vista clnico con mediacin de plsmidos) por acetilacin, fosforilacin o adenilacin, o 3) falta de permeabilidad a la molcula del frmaco o de su transporte activo a travs de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosmica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucsidos) o mediada por plsmidos (como en las bacterias entricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucsidos porque el transporte a travs de la membrana celular es un proceso dependiente de oxgeno que requiere energa. Todos los aminoglucsidos pueden ser ototxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotxicos, aunque en diferentes grados, y adems se acumulan en caso de nefropata, por lo que debe adecuarse la dosis cuando existe disfuncin renal (cuadro 30-7).
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Debido a su gran toxicidad y la disponibilidad de frmacos menos txicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenmicos, combinaciones de inhibidores de lactamasa ), en los ltimos aos se han utilizado los aminoglucsidos con menos frecuencia. Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos gramnegativos resistentes sensibles slo a los aminoglucsidos o en dosis bajas combinados con frmacos lactmicos o vancomicina por su efecto sinrgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infeccin de vlvulas prostticas por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucsidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la experiencia clnica al respecto es mnima y se dispone de alternativas menos txicas. Los aminoglucsidos son inferiores a los lactmicos para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas.
Propiedades generales de los aminoglucsidos

Debido a la similitud de los aminoglucsidos, sus propiedades se resumen de forma sinptica.
A. ABSORCIN,
DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECIN
Los aminoglucsidos no se absorben en el tubo digestivo. Despus de su inyeccin parenteral, tienen difusin limitada en ojos, prstata, bilis, sistema nervioso central y lquido cefalorraqudeo. Su vida media en el suero es de 2 a 3 h en los pacientes con una funcin renal normal. Su excrecin se realiza casi por completo por ltracin glomerular. Los aminoglucsidos se eliminan con facilidad por hemodilisis o hemoltracin continua.
B. DOSIS
Y EFECTO DE LA INSUFICIENCIA RENAL
En individuos con funcin renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina es de 15 mg/kg/da en dosis diaria nica; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 mg/kg por inyeccin una vez al da. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan ecaz (y no ms nefrotxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis diarias nicas no se requieren valores mximos. Es posible que en pacientes con composicin corporal y funcin renal normales que reciben dosis diarias nicas no se detecten las concentraciones mnimas de aminoglucsidos. Algunos clnicos recomiendan vigilar los valores sricos 12 a 18 h despus de la dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en enfermos con valores elevados de aminoglucsidos; otros sugieren conservar el intervalo posolgico pero disminuir la dosis. En los pacientes con nefropata, sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminacin o volumen de distribucin del antibitico se altera. En enfermos con funcin renal o composicin corporal anormales no se recomiendan dosis diarias nicas y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucsidos para guiar la dosicacin. Con dosis ms regulares son aconsejables valores mximos mayores de 6 g/ml en el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos, incluida la neumona. Los valores mnimos superiores a 2 g/ml se han acompaado de incidencia mayor de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composicin corporal es normal deben seguirse los regmenes con dosis diarias nicas como se indica en el cuadro 30-7. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinrgica con lactmicos o vancomicina en el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enteroccica). Si bien las normas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una MIC de 1 a 4 g/ml son sensibles, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con aminoglucsidos en estas infecciones es mnima. El incremento de las dosis de estos frmacos para mejorar las posibilidades de xito teraputico podra vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
C. EFECTOS
SECUNDARIOS
Todos los aminoglucsidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad es casi siempre irreversible y acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (dao coclear) y se observa primero con tonos de alta frecuencia o con dao vestibular que se maniesta por vrtigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los efectos nefrotxicos son ms frecuentes que los ototxicos y se acompaan por una concentracin srica progresiva de creatinina, una eliminacin reducida de sta o ambas. Por lo general, los efectos nefrotxicos son reversibles y ocurren con la misma frecuencia con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.
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En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigacin de un peritoneo inamado) los aminoglucsidos pueden ser neurotxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular reversible que causa parlisis respiratoria.
1. Estreptomicina
La dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/da (alrededor de 1 g/da) divididos en una o dos aplicaciones intramusculares. Tambin puede proporcionarse por va intravenosa, si se administra durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios caractersticos de los aminoglucsidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quiz menor nefrotoxicidad en comparacin con la gentamicina. La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este frmaco slo tiene unas cuantas indicaciones especcas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a valores altos de estreptomicina, esto es, 2 000 g/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa cuando no es posible utilizar otros frmacos menos txicos, y brucelosis aguda (en combinacin con tetraciclina).
2. Neomicina, kanamicina y paromomicina

Estos aminoglucsidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada completa similares. Se ha abandonado su uso sistmico por ototoxicidad y nefrotoxicidad. La neomicina (a menudo en combinacin con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos ungentos y cremas de venta libre. Si bien dicha combinacin farmacolgica tiene cobertura para los estalococos, estreptococos y bacterias gramnegativas ms comunes, su ecacia en aplicacin tpica es dudosa. Durante la preparacin para una operacin electiva de intestino, una opcin consiste en administrar 1 g de neomicina por va oral cada 6 a 8 h el da anterior a la intervencin (combinada con 1 g de eritromicina) para reducir la ora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones alrgicas cuando se aplican en forma tpica en la piel o los ojos. La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe mal por va oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal asintomtica, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/da divididos en tres tomas durante siete das para el tratamiento de la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al da tiene ecacia marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.
3. Amikacina
La amikacina es un derivado semisinttico de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entricas gramnegativas (incluidas muchas cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyeccin de 500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/da) se obtienen valores sricos mximos de 10 a 30 g/ml. Adems del rgimen farmacolgico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele incluirse con otros frmacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum. Al igual que todos los aminoglucsidos, la amikacina es nefrotxica y ototxica (en particular para la porcin auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropata es necesario vigilar la concentracin del frmaco.
4. Gentamicina
Con dosis de 5 mg/kg/da de este aminoglucsido se alcanzan concentraciones sricas adecuadas para lograr un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son resistentes; sin embargo, la adicin de la gentamicina a frmacos que actan contra la pared bacteriana (como penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor accin bactericida contra estos patgenos.
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Indicaciones, dosis y vas de administracin

La gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de 5 mg/kg/da por va intravenosa una vez al da. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan dosis sinrgicas ms bajas de gentamicina (3 mg/kg/da) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento sinrgico de la endocarditis por S. viridans es tan ecaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias divididas. En caso de nefropata la dosis debe adecuarse, como ya se describi.
5. Tobramicina
La actividad antibacteriana, efectos adversos y propiedades farmacolgicas de la tobramicina son similares a los de la gentamicina y adems posee una resistencia cruzada parcial. Es ms activa que la gentamicina contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinrgica con penicilina contra la endocarditis enteroccica. La dosicacin es igual que la de la gentamicina. La tobramicina tambin se administra en aerosol (300 mg dos veces al da) en individuos con brosis qustica; mejora la funcin pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mnima seleccin de cepas resistentes. La netilmicina comparte muchas caractersticas con la gentamicina y tobramicina y puede suministrarse en dosis similares. Es menos ototxica y nefrotxica que los otros aminoglucsidos. Drusano GL et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45(6):75360. [PMID: 17712761]
POLIMIXINAS
Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipptidos bsicos que ejercen accin bactericida contra ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluido Pseudomonas. Debido a su distribucin hstica deciente y toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistmico se limita a infecciones por microorganismos gramnegativos resistentes a mltiples frmacos que slo son sensibles a polimixinas. Se ha utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa con resistencia mltiple. La colistina es ms ecaz que otros antibacterianos para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a mltiples frmacos en pacientes con cncer. La experiencia ms reciente sugiere que este frmaco se acompaa de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. Es preciso ajustar la dosis en presencia de nefropata. Hachem RY et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 June;51(6):190511. [PMID: 17387153] Munoz-Price LS et al. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):127181. [PMID: 18354105] Sarkar S et al. Resurgence of colistin use. Am J Health Syst Pharm. 2007 Dec 1;64(23):24626. [PMID: 18029951]
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metablica y tienden a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta ltima se instituye tratamiento farmacolgico combinado. Los agentes de primera lnea, que se emplean cada vez con mayor frecuencia en combinacin para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida. Vase en el captulo 9 el anlisis de estos frmacos.
FRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Los frmacos que se mencionan a continuacin suelen considerarse slo en casos de resistencia farmacolgica (clnica o de laboratorio) a los medicamentos de primera lnea. La capreomicina se administra por va intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/da (dosis mxima, 1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg.
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La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene actividad in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por va oral en dosis diaria nica de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. An no se establece su ecacia clnica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden nusea, vmito, dolor abdominal y decoloracin de la piel. La cicloserina es un bacteriosttico que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder de 1 g) por va oral. Se ha utilizado en regmenes farmacolgicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis muy resistente. Suele provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicticas. La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriosttica y se administra por va oral en dosis de 15 a 20 mg/kg (dosis mxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con irritacin gstrica intensa. Las uoroquinolonas (ooxacina, levooxacina, ciprooxacina y moxioxacina) tienen actividad in vitro contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 g/ml. Se ha demostrado que estos frmacos son efectivos para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y pirazinamida; sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento inmediato de resistencia. Las dosis incluyen ciprooxacina, 750 mg por va oral dos veces al da; ooxacina, 400 mg orales dos veces al da; y levooxacina, 750 mg por va oral una vez al da. Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev Microbiol. 2009 Jan;7(1):817. [PMID: 19079354]
RIFAMICINAS
Adems de su utilidad como frmaco de primera lnea para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, se vincula con el rpido surgimiento de estalococos resistentes. Sin embargo, su adicin a otros antiestaloccicos de primera lnea mejora los resultados en el tratamiento de prtesis. La rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas 12 aos de edad para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al da por tres das); no debe utilizarse cuando hay ebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una potente accin in vitro contra Clostridium difcile; algunos estudios pequeos sugieren que la rifaximina es til en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son prolaxis de la diarrea del viajero (200 mg/da) y tratamiento de la encefalopata heptica (400 mg dos veces al da). Se tolera bien y es segura. Adachi JA et al. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders. Clin Infect Dis. 2006 Feb 15;42(4):5417. [PMID: 16421799] Garey KW et al. Rifamycin antibiotics for treatment of Clostridium difcile-associated diarrhea. Ann Pharmacother. 2008 Jun;42(6):82735. [PMID: 18430792] Perlroth J et al. Adjunctive use of rifampin for the treatment of Staphylococcus aureus infections: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):80519. [PMID: 18443255]
SULFONAMIDAS Y FRMACOS ANTIFOLATO Actividad antimicrobiana

Las sulfonamidas son anlogos estructurales del cido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este ltimo para bloquear su conversin en cido dihidroflico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA en la sntesis de folatos y pirimidinas. Las clulas animales y ciertos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) utilizan folato exgeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas. El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversin del cido dihidroflico en cido tetrahidroflico por bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Estos dos frmacos suelen utilizarse en combinacin con otros medicamentos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la reductasa de dihidrofolato en mamferos; desde el punto de vista clnico, esto slo es problemtico en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la mdula sea, este ltimo frmaco se administra en forma concurrente con cido folnico (leucovorina).
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Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infeccin bacteriana; cuando se combinan con otros frmacos, son tiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis. La combinacin de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de S. epidermidis, M. catarrhalis, H. inuenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atpicas.
El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia en tejidos y lquidos, incluido el lquido cefalorraqudeo; alcanza niveles sricos similares con la administracin intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropata (depuracin de creatinina 50 ml/min).
Usos clnicos
A continuacin se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.
A. INFECCIN
DE VAS URINARIAS
Las bacterias coliformes, que son la causa ms comn de infecciones de vas urinarias, se inhiben en forma moderada con las sulfonamidas, aunque ha surgido resistencia amplia de E. coli. Un curso teraputico corto (tres das) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia oral (160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al da es ecaz para el tratamiento de infecciones de vas urinarias bajas en mujeres con sntomas de menos de una semana de duracin. Como el trimetoprim se concentra en la prstata, en la prostatitis aguda es ecaz administrar una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al da por 14 a 21 das. En la prostatitis crnica est indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del uso sistemtico de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento emprico de infecciones de vas urinarias. En reas en que la resistencia de E. coli es mayor de 10 a 20% deben utilizarse frmacos alternativos para la farmacoterapia emprica. En razn del nmero cada vez mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad, se ha recomendado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol como medicamento de eleccin para el tratamiento de dicha bacteria. Informes clnicos y experimentales han demostrado resultados positivos y negativos con el uso de esta combinacin. A pesar de los resultados negativos, el uso de trimetoprim-sulfametoxazol es cada vez ms frecuente, y se espera que su funcin en el tratamiento de S. aureus se esclarezca por medio de ensayos clnicos controlados.
B. INFECCIONES
PARASITARIAS
El trimetoprim-sulfametoxazol es ecaz para la prolaxis y tratamiento de neumona por Pneumocystis e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la teraputica de la neumona por Pneumocystis se administran 15 a 20 mg/kg/da de trimetoprim y 75 a 100 mg/kg/da de sulfametoxazol divididos en tres o cuatro dosis por va intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) durante tres semanas. La dosis prolctica es de 160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol todos los das o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria tambin es una prolaxis ecaz para la encefalitis toxoplsmica.) Se ha tratado con xito la infeccin por I. belli en presencia de VIH/sida con 160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol por va oral cuatro veces al da durante 10 das, seguidos de la administracin dos veces al da durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con xito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al da por siete a 10 das. Tambin se administra sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.
C. OTRAS
INFECCIONES BACTERIANAS
Las sulfonamidas son los frmacos de eleccin en infecciones por Nocardia. El trimetoprimsulfametoxazol se distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el lquido cefalorraqudeo y se
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ha utilizado para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se preeren las cefalosporinas de tercera generacin. Si bien en ocasiones se utiliza para tratar infecciones de vas respiratorias en pacientes externos, el patrn creciente de resistencia de S. pneumoniae ha reducido su utilidad. El trimetoprim-sulfametoxazol tambin es ecaz en infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinacin con rifampicina para erradicar el estado de portador nasofarngeo de estalococos; en la prolaxis de la enfermedad meningoccica cuando predominan cepas sensibles; para prolaxis antibacteriana en receptores de trasplantes de rganos o pacientes con enfermedad granulomatosa crnica; en el tratamiento de meningitis por L. monocytogenes; y tal vez en la teraputica de la granulomatosis de Wegener pulmonar.
D. LEPRA
Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (vase ms adelante).
Efectos secundarios
Se observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteracin gastrointestinal menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos con VIH/sida (de manera predominante exantema, ebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo bastante graves para suspender el tratamiento). Estos frmacos tienen efectos secundarios (consecutivos en parte a hipersensibilidad y en parte a toxicidad directa) de tal magnitud que deben considerarse siempre que aparezcan sntomas o signos inexplicables en un paciente que tal vez los recibi.
A. EFECTOS
SECUNDARIOS SISTMICOS
Se han noticado casos de ebre, eritemas cutneos, urticaria; nusea, vmito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis asptica, dermatitis exfoliativa; depresin de la mdula sea, trombocitopenia, anemia hemoltica (en deciencia de G6PD) o anemia aplsica, granulocitopenia, reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis nudosa, vasculitis, sndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasiemia reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del sndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento. Los sujetos que informan reaccin alrgica a las sulfonamidas tienen riesgo mayor de alergia a la penicilina. Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol suelen desensibilizarse. Se ha informado una tasa de xito de 70% con la administracin de 0.004 mg de trimetoprim ms 0.02 mg de sulfametoxazol en suspensin oral y aumento de la dosis 10 veces cada hora hasta lograr una dosis nal de 160 mg de trimetoprim ms 500 mg de sulfametoxazol.
B. ALTERACIONES
DE VAS URINARIAS
Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podan precipitarse en la orina. Las sulfonamidas que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justican las advertencias anteriores para forzar lquidos. Las sulfonamidas se han relacionado con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazina en dosis altas estn predispuestos a la cristaluria. Proctor RA. Role of folate antagonists in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis. 2008 Feb 15;46(4):58493. [PMID: 18197761]
SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA

Varios frmacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado con ecacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones clnicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongacin del tratamiento durante varios aos. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios, es ecaz para el tratamiento de la neumona leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en combinacin con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/da divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces a la semana es ecaz en la
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infeccin por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en individuos infectados con VIH.
Absorcin, metabolismo y excrecin

Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y tienden a retenerse en piel, msculo, hgado y riones. La piel leprosa contiene 10 veces ms medicamento que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se resorben en el intestino, con prolongacin consecuente de los valores sanguneos teraputicos. La excrecin urinaria es variable; el frmaco se observa en orina sobre todo conjugado con cido glucurnico.
Dosis y vas de administracin

En la seccin sobre lepra del captulo 33 se incluyen las recomendaciones.
Efectos secundarios
Las sulfonas pueden ocasionar cualquiera de los efectos secundarios comentados en las sulfonamidas. Son comunes anorexia, nusea y vmito. Es posible que ocurran hemlisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.
FRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA BACTERIAS 1. Bacitracina

Este polipptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave que implica su administracin sistmica, se ha limitado a la aplicacin tpica en lesiones superciales, por lo general en combinacin con polimixina o neomicina.
2. Mupirocina
La mupirocina (antes conocida como cido seudomnico) es un antibitico natural producido por Pseudomonas uorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tpico es ecaz para eliminar el estado de portador nasal de estalococos en la mayora de los pacientes hasta por tres meses despus de su aplicacin en las narinas dos veces al da durante cinco das. Sin embargo, los microorganismos recurren (50% al nal del primer ao), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo intrahospitalario mnimo de este frmaco, se han observado ndices altos de resistencia en cepas de S. aureus resistentes a meticilina en pacientes quirrgicos trasladados a la unidad de cuidados intensivos. Estos hallazgos sugieren que el empleo de la mupirocina es limitado. La aplicacin durante cinco das al mes hasta por un ao disminuye las colonias de estalococos, lo que a su vez reduce el riesgo de infecciones estaloccicas recurrentes de la piel. Estudios recientes han demostrado la disminucin de infecciones pulmonares posoperatorias por estalococos en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es ms ecaz que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estalococos en portadores nasales. El otro uso importante de la mupirocina es el tratamiento de imptigo; es til en la enfermedad leve.
3. Clindamicina
La clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae, Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos ellos. Los neumococos o estalococos con mecanismo de resistencia basado en eliminacin suelen tratarse con efectividad con clindamicina. No obstante, tambin son resistentes a clindamicina las cepas con resistencia a metilasa ribosmica (alrededor de 10% de las cepas). Son resistentes asimismo los enterococos y casi todos los patgenos S. epidermidis. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (caMRSA) son hoy da sensibles a la clindamicina. En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrlidos, pero sensibilidad a la clindamicina, se recomienda efectuar una prueba microbiolgica adicional (prueba D) para conrmar la efectividad de este ltimo frmaco. Por lo general se
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administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por va oral cada 6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el lquido cefalorraqudeo. Su excrecin principal no es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda como opcin para la prolaxis contra endocarditis despus de algunos procedimientos dentales en los pacientes alrgicos a la amoxicilina. Puede suministrarse clindamicina, 300 mg por va oral dos veces al da por siete das, como alternativa al metronidazol para el tratamiento de las vaginosis bacterianas. Asimismo, es ecaz la aplicacin tpica de una crema vaginal al 2% una o dos veces al da por siete das. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios, incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe tenerse en consideracin alguna otra opcin en el caso de una infeccin grave por estos microorganismos. A menudo se utiliza para el tratamiento de infecciones menos graves por anaerobios (p. ej., neumona por aspiracin, infecciones plvicas y abdominales), muchas veces combinada con otros frmacos (aminoglucsidos, cefalosporinas, uoroquinolonas). Los individuos con infecciones hospitalarias deben recibir clindamicina, 600 a 900 mg (20 a 30 mg/kg/da) por va intravenosa cada 8 h. Tambin se ha utilizado en la osteomielitis estaloccica, especialmente en nios. Puesto que los modelos hsticos han demostrado que la clindamicina reduce de manera considerable la produccin de toxinas, conviene agregar clindamicina a la penicilina en el tratamiento del choque txico por estreptococos del grupo A. En individuos alrgicos a las sulfonamidas suele suministrarse en dosis altas (600 a 1 200 mg por va intravenosa cada 6 h, o 600 mg orales cada 6 h) junto con pirimetamina para el tratamiento de la toxoplasmosis del sistema nervioso central, y al parecer es tan ecaz como la pirimetamina y la sulfadiazina. La clindamicina combinada con primaquina es ecaz en la neumona por Pneumocystis y de utilidad en combinacin con la quinina en el paludismo por especies falciparum. Si bien la clindamicina es til para tratar el absceso cerebral, no es ecaz en la meningitis. Los efectos secundarios comunes son diarrea, nusea y exantemas cutneos. La administracin de clindamicina y otros antibiticos se ha relacionado con colitis por antibiticos; sta se debe a una toxina necrosante producida por Clostridium difcile. Este microorganismo es resistente a los antimicrobianos, cuya presencia lo selecciona y favorece tanto su crecimiento como la produccin de toxina. Es interesante sealar que la cepa hipervirulenta ms reciente de C. difcile no se relaciona con la clindamicina. En su lugar, las personas que han recibido uoroquinolonas tienen un riesgo mayor. Clostridium difcile suele ser sensible al metronidazol o vancomicina por va oral (vase ms adelante) y puede tratarse con estos frmacos.
4. Metronidazol
El metronidazol es un antiprotozorico (cap. 35) que tambin es activo contra la mayor parte de los bacilos anaerobios gramnegativos (p. ej., Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), adems de especies de Clostridium, pero posee actividad mnima contra numerosos anaerobios grampositivos y microorganismos microaeroflicos. Se absorbe bien por va oral y se distribuye con amplitud en los tejidos. Penetra bien en el lquido cefalorraqudeo y alcanza concentraciones similares a las sricas. El frmaco se metaboliza en el hgado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de insuciencia heptica o disfuncin biliar graves. El metronidazol se utiliza para el tratamiento de la amebosis y la giardiosis (cap. 35), as como en los siguientes casos: 1. La vaginitis por Trichomonas vaginalis responde a una sola dosis de 2 g o 250 mg por va oral cada 8 h durante siete a 10 das. La vaginosis bacteriana responde a 500 mg cada 12 h durante siete das. Asimismo, es ecaz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos veces al da por cinco das. 2. En infecciones anaerobias puede suministrarse metronidazol por va oral o intravenosa, 500 mg tres veces al da (30 mg/kg/da). En contraste con la clindamicina o las cefalosporinas de segunda generacin, el metronidazol tiene actividad contra la totalidad de las cepas de B. fragilis. 3. El metronidazol es menos costoso y posee igual ecacia que la vancomicina oral para el tratamiento de la colitis por C. difcile y constituye el frmaco de eleccin en los casos leves a moderados. Se recomienda una dosis de 500 mg por va oral cada 8 h. Cuando no es posible administrar frmacos por va oral, se puede intentar el metronidazol intravenoso a la misma dosis, pero su ecacia por esta va no se ha comprobado y suele ser menos efectivo respecto de la va oral. Debido al surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina como patgenos importantes y a la funcin de la vancomicina oral en la seleccin de estos microorganismos resistentes, en la afectacin por C. difcile debe utilizarse metronidazol como tratamiento de primera lnea. Aunque el
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metronidazol y la vancomicina tienen la misma efectividad en el tratamiento de la enfermedad leve a moderada por C. difcile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en casos graves. 4. Preparacin del colon antes de una operacin intestinal. 5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinacin con penicilina o cefalosporina de tercera generacin. 6. En combinacin con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de la infeccin por H. pylori. Los efectos secundarios incluyen estomatitis, nusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la administracin de metronidazol provoca en ocasiones reaccin similar a la del disulram. Con el uso prolongado en dosis altas puede presentarse neuropata perifrica reversible. El metronidazol suele reducir el metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta ltima. Asimismo, es carcingeno en ciertos modelos de animales y mutgeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha no se ha comprobado en el ser humano incidencia importante de afecciones malignas. Jones JC et al. Mupirocin resistance in patients colonized with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a surgical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007 Sep 1;45(5):5417. [PMID: 17682986] Patel M et al. Prevalence of inducible clindamycin resistance among community- and hospitalassociated Staphylococcus aureus isolates. J Clin Microbiol. 2006 Jul;44(7):24814. [PMID: 16825368] Zar FA et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difcileassociated diarrhea, stratied by disease severity. Clin Infect Dis. 2007 Aug 1;45(3):3027. [PMID: 17599306]
5. Vancomicina
Este medicamento es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular estalococos y estreptococos, y bacteriosttico en la mayor parte de los enterococos. Si bien la vancomicina es activa contra estalococos, los destruye con mayor lentitud en comparacin con la nafcilina. Aunque la vancomicina conserva su actividad contra estalococos y estreptococos, han surgido cepas de enterococos (en particular E. faecium) resistentes a este antibitico. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia y muy resistente. La vancomicina no se absorbe en el tubo digestivo. Slo se administra por va oral para el tratamiento de enterocolitis vinculada con antibiticos. Para lograr un efecto sistmico es necesario suministrarla por va intravenosa (20 a 30 mg/kg/da divididos en dos o tres dosis). La vancomicina se excreta sobre todo por los riones. En caso de nefropata, la vida media alcanza hasta 8 h. La vancomicina se elimina por hemodilisis de ujo alto y hemoltracin arteriovenosa continua, por lo que es necesario aumentar la dosis. En los individuos con insuciencia renal, el intervalo posolgico depende de su concentracin mnima. Cuando la concentracin mnima desciende a 10 a 15 g/ml es necesario repetir la dosis. Las normas ms recientes sugieren utilizar dosis mayores cuando la dosis mnima es mayor de 15 g/ml en el tratamiento de la neumona por S. aureus resistente a la meticilina transmitida por el respirador. Sin embargo, no se ha comprobado que exista una relacin entre esta concentracin mnima y la ecacia. Las dosis mayores (4 g diarios) tienen efectos nefrotxicos leves. Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) Infecciones estaloccicas graves en sujetos alrgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, e infecciones graves (neumona, meningitis) por S. pneumoniae con resistencia muy alta. Ningn ensayo clnico ha sugerido que la vancomicina sea mejor que los frmacos alternativos, como linezolida y daptomicina; en cambio, algunos ensayos s han sugerido que es menos ecaz. El fracaso de la vancomicina en el tratamiento de las infecciones graves por S. aureus resistente a la meticilina se ha vinculado con las cepas que poseen una MIC de 2 g/ml; en estos casos se recomienda utilizar otro antimicrobiano. 2) Infecciones enteroccicas graves en pacientes alrgicos a la penicilina o por enterococos resistentes a esta ltima. 3) Otras infecciones por grampositivos en enfermos alrgicos a la penicilina, por ejemplo, endocarditis por Streptococcus viridans. 4) Prolaxis quirrgica en enfermos alrgicos a la penicilina. 5) Infecciones por grampositivos con resistencia a mltiples frmacos, es decir, Corynebacterium jeikeium. 6) Prolaxis de endocarditis en individuos alrgicos a la penicilina. En casos de enterocolitis vinculada con antibiticos se instituye tratamiento con vancomicina, 0.125 g por va oral cuatro veces al da. Se preere este frmaco al metronidazol oral en el tratamiento de casos graves por C. difcile.
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Algunas veces aparece tromboebitis despus de la inyeccin intravenosa. Este medicamento rara vez es ototxico cuando se administra en forma concomitante con aminoglucsidos o eritromicinas intravenosas en dosis altas; tiene potencial nefrotxico si se utiliza con aminoglucsidos. Algunos estudios sugieren que las dosis mayores de vancomicina pueden relacionarse con incremento de la incidencia de nefrotoxicidad. La venoclisis rpida o en dosis altas (1 g o ms) puede inducir hiperemia difusa (sndrome del hombre rojo), que suele evitarse si se prolonga el tiempo de aplicacin a 1 a 2 h, se reduce la dosis o se administra antes un antagonista de la histamina, como hidroxizina. Deresinkski S. Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcus aureus-an antibiotic enters obsolescence. Clin Infect Dis. 2007 Jun 15;44(12):15438. [PMID: 17516396] Lodise TP et al. Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):13306. [PMID: 18227177] Soriano A et al. Inuence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):193200. [PMID: 18171250]
ESTREPTOGRAMINAS
La quinupristina/dalfopristina es una de las estreptograminas aprobadas y es una combinacin de dos derivados sintticos de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en proporcin de 30:70 que se administra por va intravenosa. Es bactericida e inhibe la sntesis de protenas al unirse a los ribosomas bacterianos. Su aplicacin clnica principal es el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en especial S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, y enterococos, incluido E. faecium resistente a la vancomicina. La combinacin no es muy activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis intravenosa cada 8 h. Adems de ebitis con la administracin perifrica, los principales efectos secundarios son artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender el medicamento. La depuracin es sobre todo heptica; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450 e incrementan las concentraciones de ciclosporina y otros frmacos. Con el advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las indicaciones para este frmaco son muy limitadas.
OXAZOLIDINEDIONAS
Las oxazolidinedionas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el nico medicamento disponible es la linezolida, que es activa sobre todo contra patgenos grampositivos aerobios, incluidos los neumococos resistentes a penicilina, estalococos y enterococos resistentes a meticilina (E. faecalis y E. faecium sensible y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriosttica para todos estos patgenos. Sin embargo, se han reconocido enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina y S. aureus resistente a la linezolida. La biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con valores sricos casi idnticos a los observados con la administracin intravenosa. El frmaco se elimina sobre todo por mecanismos no renales. Su principal toxicidad es la supresin de mdula sea con el tratamiento prolongado, en particular de la lnea plaquetaria. Otros efectos secundarios incluyen neuropata y toxicidad mitocondrial con el empleo a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa; aunque el uso simultneo de inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina puede conducir al sndrome de serotonina, la mayora de los pacientes puede recibir ambos frmacos de manera segura. En el tratamiento de la neumona por S. aureus resistente a meticilina, los estudios sugieren mejor respuesta clnica con linezolida en comparacin con la vancomicina. Sin embargo, es necesario conrmar estos hallazgos mediante estudios prospectivos controlados. Uno de los problemas ms inquietantes es la noticacin cada vez ms frecuente de enterococos y estalococos resistentes a la linezolida, lo que refuerza el concepto de utilizar este frmaco con prudencia.
DAPTOMICINA
La daptomicina es un lipopptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida o la quinupristina-dalfopristina. Este espectro comprende al estalococo resistente a la meticilina y el enterococo resistente a la vancomicina; no obstante, las MIC son mucho menores para el primero que para el segundo. La biodisponibilidad oral de la daptomicina es reducida, por lo que slo est disponible en presentacin parenteral. Su vida media farmacolgica prolongada permite la administracin una vez al da (4 mg/kg cada 24 h en infecciones cutneas y tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 h en el tratamiento de la bacteriemia y endocarditis derecha); es necesario adecuar la dosis en caso de nefropata. Se han suministrado hasta 10 mg/kg por da en el tratamiento de infecciones
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graves, en particular por enterococo. Su principal efecto secundario es la miopata reversible dependiente de la dosis que se observa luego de siete das de tratamiento. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de infecciones de vas respiratorias porque se une al agente tensoactivo pulmonar, lo que resulta en concentraciones mnimas del frmaco libre en las secreciones pulmonares. Fowler VG Jr et al. S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):65365. [PMID: 16914701] Herrmann DJ et al. Linezolid for the treatment of drug-resistant infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008 Dec;6(6):82548. [PMID: 19053895] Seaton RA. Daptomycin: rationale and role in the management of skin and soft tissue infections. J Antimicrob Chemother. 2008 Nov;62(Suppl 3):iii1523. [PMID: 18829721]
QUINOLONAS
Las quinolonas son anlogos sintticos del cido nalidxico con espectro de actividad bactericida muy amplio. Estos frmacos suprimen la sntesis bacteriana de DNA por bloqueo de la enzima girasa de DNA. Las quinolonas iniciales (cido nalidxico, cido oxolnico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones antibacterianas sistmicas despus de su administracin oral, de modo que slo eran tiles como antispticos urinarios. Los derivados de la uoroquinolona ms recientes (ciprooxacina, levooxacina, gemioxacina y moxioxacina) tienen actividad antibacteriana ms potente, proporcionan valores sanguneos e hsticos tiles en clnica y su toxicidad es baja.
Se utilizan varias uoroquinolonas. Con algunas excepciones, su espectro de actividad es similar. En general, estos medicamentos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero tambin son activos contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la ltima dcada aument de manera considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas hasta de 20 a 30%. La ciprooxacina y levooxacina son los nicos frmacos con actividad contra P. aeruginosa, pero la resistencia gradual de este microorganismo a las uoroquinolonas ha limitado su aplicacin. Ninguno de estos medicamentos posee actividad conable contra S. maltophilia o B. cepacia o contra algunos patgenos del aparato genital como Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las quinolonas, al igual que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii. Por lo regular, las uoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos respecto de los gramnegativos. La gemioxacina, levooxacina y moxioxacina tienen mayor actividad en grampositivos, incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas resistentes a meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estalococos resistentes ha limitado el uso de estos medicamentos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de uoroquinolonas para el tratamiento de tuberculosis en Sudfrica se ha vinculado con el surgimiento de enfermedad invasiva por S. pneumoniae no sensible a la levooxacina. Las quinolonas antiguas inhiben de manera moderada a los enterococos, incluidos E. faecalis, S. pneumoniae, estreptococo de los grupos A, B y D y estreptococo viridans. T. pallidum y Nocardia son resistentes. La moxioxacina posee actividad moderada contra numerosos anaerobios, como B. fragilis y los anaerobios bucales, y se ha aprobado para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. Sin embargo, se han publicado ndices cada vez mayores de resistencia anaerbica.
Las uoroquinolonas se absorben bien por va oral, se distribuyen con amplitud en lquidos y tejidos corporales, y se concentran dentro de las clulas. Unen algunos metales pesados; por consiguiente, su absorcin se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral de las uoroquinolonas es ptima cuando se administran 1 h antes o 2 h despus de los alimentos. Su vida media srica vara de 4 h (ciprooxacina) a 12 h (moxioxacina). Con la administracin oral de 500 mg, el valor srico mximo de la ciprooxacina es de 2.5 g/ml, que es inferior al de otras quinolonas (4 a 6 g/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de
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la ciprooxacina in vitro en la mayor parte de los microorganismos gramnegativos compensa esta caracterstica. Varias uoroquinolonas pueden suministrarse por va intravenosa y proporcionar valores sricos altos que varan de 4 a 9 g/ml (cuadro 30-8). Casi todas se eliminan por vas renal y no renal mixtas. Como resultado, en presencia de nefropata, se acumula una cantidad moderada. Las excepciones son ooxacina y levooxacina, cuya eliminacin es sobre todo renal.
Usos clnicos
Las infecciones de vas urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprimsulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren medicamentos de eleccin en reas con resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol >10 a 20%. Gracias a su penetracin eciente en el tejido prosttico, las quinolonas son ecaces en el tratamiento de prostatitis bacteriana y constituyen una alternativa al trimetoprim-sulfametoxazol (las dosis en la prostatitis son las mismas que en infecciones de vas urinarias, pero deben administrarse durante seis a 12 semanas). Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisin sexual. La ooxacina, 300 mg orales dos veces al da por siete das, es tan ecaz como la doxiciclina, 100 mg por va oral dos veces al da por siete das, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo, es til en la uretritis no gonoccica por U. urealyticum. La ciprooxacina no es ecaz para el tratamiento de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonoccicas. En general, el uso de las quinolonas para el tratamiento de cualquier infeccin de transmisin sexual se limita por su falta de ecacia contra la slis concurrente. La uretritis, cervicitis, faringitis y proctitis gonoccicas pueden tratarse con dosis orales nicas de 500 mg de ciprooxacina o 400 mg de ooxacina oral; sin embargo, debido a la prevalencia cada vez mayor de gonococos resistentes a quinolonas en Estados Unidos, los CDC han dejado de recomendar el uso de estos frmacos para el tratamiento de gonorrea; en su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y algunas cefalosporinas orales para la farmacoterapia de Neisseria gonorrhoeae. La enfermedad inamatoria plvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la elevada tasa de N. gonorrhoeae resistente a uoroquinolonas, los regmenes medicamentosos que incluyen estos frmacos se recomiendan como farmacoterapia alternativa slo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetn parenterales. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ooxacina, 400 mg dos veces al da (o levooxacina, 500 mg una vez al da) por 14 das, con o sin metronidazol, 500 mg orales dos veces al da por 14 das. La epididimitis en varones jvenes (<35 aos de edad) se debe por lo general a Chlamydia y gonococos. Si bien la ceftriaxona intramuscular ms doxiciclina oral constituyen la farmacoterapia de eleccin para la epididimitis aguda ocasionada con mayor probabilidad por microorganismos entricos, o bien con resultados negativos en el cultivo de gonococos o la prueba de amplicacin de cido nucleico, tambin se puede administrar levooxacina, 500 mg por va oral una vez al da (u ooxacina, 300 mg por va oral dos veces al da) por 10 das. Las uoroquinolonas se han empleado con xito en la teraputica de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, as como de osteomielitis por microorganismos gramnegativos. La ciprooxacina, 500 a 750 mg por va oral dos veces al da cuando menos por seis semanas, es un tratamiento ecaz para la otitis externa maligna. Las quinolonas constituyen uno de los pocos frmacos orales activos contra Campylobacter, pero su resistencia se ha incrementado. Adems, tienen actividad contra los principales patgenos bacterianos que se vinculan con diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxgena); en consecuencia, se han utilizado para el tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea aguda domstica. La noroxacina, ciprooxacina y ooxacina suelen ser ecaces para la erradicacin del estado de portador crnico de Salmonella cuando se contina el tratamiento durante cuatro a seis semanas. Se ha utilizado ciprooxacina para erradicar meningococos de portadores nasofarngeos. Las uoroquinolonas son efectivas para la prolaxis contra las infecciones por gramnegativos en el paciente neutropnico y se ha utilizado ciprooxacina intravenosa combinada con algn lactmico para el tratamiento de la neutropenia febril. La gemioxacina, levooxacina y moxioxacina se denominan en ocasiones uoroquinolonas respiratorias por su actividad contra neumococo, incluidas las cepas resistentes a penicilinas y las bacterias respiratorias atpicas. No obstante, su espectro tan amplio contra los aerobios gramnegativos indica que se las debe reservar para el tratamiento de los casos resistentes o pacientes de alto riesgo, como aquellos que sufren otras enfermedades o que han recibido algn lactmico en fecha reciente.
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Una afeccin en la que est indicada la ciprooxacina para el tratamiento de infecciones de vas respiratorias inferiores es la brosis qustica, en la cual el patgeno predominante es P. aeruginosa. No obstante, la tasa creciente de resistencia a la ciprooxacina ha limitado el uso de este frmaco para dicha indicacin. Se ha suministrado ciprooxacina en combinacin con otros frmacos para el tratamiento de infecciones por el complejo M. avium; la ciprooxacina, levooxacina, ooxacina y moxioxacina suelen ser ecaces en la teraputica de la tuberculosis resistente a mltiples frmacos.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios ms notables de las quinolonas son nusea, vmito y diarrea. Algunas veces se observa cefalea, mareo, convulsiones, insomnio, alteraciones de la funcin heptica y eritema cutneo, as como lesiones ms graves como nefropata aguda, hipoglucemia (en especial con gatioxacina, que se ha retirado del mercado estadounidense) y analaxia. Como clase, las uoroquinolonas prolongan el intervalo QT; se debate si esta alteracin se relaciona en mayor grado con alguna de ellas. Las quinolonas deben emplearse con cautela en sujetos que reciben antiarrtmicos como amiodarona o personas con antecedentes de QT prolongado. En algunos sujetos que reciben dosis jas de warfarina se ha observado prolongacin del tiempo de protrombina y de la INR despus de la administracin de ciprooxacina, pero esta interaccin es impredecible y moderada. Algunas publicaciones notican tendinitis y roturas tendinosas con frmacos de la quinolona. Los factores de riesgo incluyen uso concomitante de corticoesteroides y edad >60 aos. La FDA aprob la colocacin de un aviso en la caja sobre el riesgo de tendinopata. En pacientes que presentan sntomas musculoesquelticos mientras reciben uoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento. Van Bambeke F et al. Multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae infections: current and future therapeutic options. Drugs. 2007;67(16):235582. [PMID: 17983256] Von Gottberg A et al. Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa (GERMS-SA). Emergence of levooxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study. Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):110813. [PMID: 18359074]
PENTAMIDINA Y ATOVACUONA
La pentamidina y la atovacuona son medicamentos antiprotozoricos que se utilizan sobre todo para el tratamiento de la neumona por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los captulos 31 y 35. La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones y tal vez el metabolismo del folato. Las dosis slidas se absorben mal y deben administrarse con alimentos para incrementar al mximo su biodisponibilidad. La suspensin tiene absorcin muy superior y es preferible sobre todo en individuos de alto riesgo (con diarrea o absorcin deciente). Su actividad es moderada para P. jiroveci. En estudios clnicos comparativos de trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina para el tratamiento de neumona por Pneumocystis en el sida, la atovacuona (750 mg orales tres veces al da por tres semanas) fue menos ecaz que ambos frmacos pero se toler mejor. Se ha utilizado asimismo para prolaxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los principales efectos secundarios son exantema, nusea, vmito, diarrea, ebre y anormalidades de las pruebas funcionales hepticas. El uso de la atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no responden a otros tratamientos o no los toleran.
ANTISPTICOS URINARIOS
Estos frmacos tienen actividad antimicrobiana en la orina, pero carecen de algn efecto antibacteriano sistmico (o ste es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevencin de infecciones de vas urinarias.
1. Nitrofurantona
Este medicamento tiene actividad contra los patgenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis y Staphylococcus saprophyticus, aunque slo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. Tambin debe emplearse contra E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es deciente. Despus de la administracin oral se absorbe casi la mitad de la dosis, pero las concentraciones sricas son muy bajas y no se detectan valores hsticos. Las concentraciones urinarias son de 200 a 400 g/ml, bastante ms altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin embargo,
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cuando existe nefropata, casi siempre existe una concentracin urinaria subteraputica y el frmaco se acumula en el suero. En vista de su concentracin srica reducida, su penetracin mnima en los tejidos y su eliminacin renal, la nitrofurantona se utiliza de manera exclusiva en el tratamiento o prolaxis de la cistitis en pacientes con una funcin renal normal. No se puede suministrar para el tratamiento de la pielonefritis o la prostatitis. La dosis diaria promedio en infecciones de vas urinarias es de 100 mg por va oral cuatro veces al da, con alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces al da. La dosis diaria nica de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vas urinarias en mujeres. La nitrofurantona oral provoca nusea y vmito. Se tolera mejor la formulacin cristalina que los preparados anteriores. En pacientes con deciencia de G6PD es posible la anemia hemoltica. Otros efectos secundarios son exantemas cutneos y, rara vez, neuropata perifrica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de hipersensibilidad agudas y crnicas; con el uso prolongado se ha observado brosis pulmonar.
2. Fosfomicina
La fosfomicina trometamina es un derivado del cido fosfnico que tiene utilidad para el tratamiento de infecciones no complicadas de vas urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, E. faecalis y otros patgenos urinarios gramnegativos aerobios, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende en sobres de 3 g y puede servir para el tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis nicas. Al igual que la nitrofurantona, no debe suministrarse en infecciones sistmicas. Sin embargo, las concentraciones mayores en orina permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. En contraste, la fosfomicina disdica para aplicacin intravenosa est disponible en Europa, y podra ser de utilidad en el tratamiento de infecciones ms graves. Los efectos secundarios que se notican con mayor frecuencia son diarrea, cefalea y nusea. Falagas ME et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis. 2008 Apr 1;46(7):106977. [PMID: 18444827]
ANTIMICTICOS
Rara vez se instituye tratamiento antimictico emprico, excepto en pacientes neutropnicos febriles y otros de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras o mohos en preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patgenos. Se dispone de pruebas de sensibilidad antimictica estandarizadas para especies de Candida que predicen el resultado clnico nal. En contraste, no suele haber pruebas de sensibilidad para la mayor parte de los hongos; los resultados in vitro de estos patgenos predicen con menor exactitud los resultados clnicos nales.
1. Anfotericina B
La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micticas sistmicas en el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces, Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi siempre resistentes a este frmaco. No hay consenso sobre la forma en que debe administrarse la anfotericina B convencional ni en cuanto a la dosis y duracin del tratamiento. No se requiere una dosis de prueba, ya que es en extremo raro que induzca analaxia. La dosis diaria de anfotericina B en casi todas las infecciones micticas vara de 0.3 a 0.7 mg/kg, aunque las debidas a Aspergillus y Mucor suelen tratarse con 1 a 1.5 mg/kg diarios. En la meningitis criptoccica y tal vez la candidosis sistmica es til el tratamiento combinado con ucitosina. La anfotericina B puede tener cierto benecio en la meningoencefalitis por Naegleria. Asimismo, se ha utilizado en forma prolctica para prevenir infecciones micticas invasoras en receptores de trasplante de mdula sea; empero, otros frmacos son menos txicos y pueden ser ms ecaces. An no se determina si en pacientes febriles que no responden a los antibiticos de amplio espectro es mejor el uso prolctico de antimicticos que el tratamiento emprico temprano. En enfermos con catteres de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina B reducen el nmero de colonias; no obstante, la ecacia de esta irrigacin es marginal y rara vez se erradica por tiempo prolongado la afeccin.
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Ni las nefropatas ni las hepatopatas modican la disposicin farmacocintica de la anfotericina. El frmaco se concentra en pulmones, hgado, bazo y riones con penetracin mnima en piel o tejido adiposo; no se elimina con la hemodilisis. La administracin intravenosa de anfotericina B suele causar escalofro, ebre, vmito y dolor de cabeza. Como regla, las venoclisis durante 1 a 2 h se toleran tan bien como las que se administran en 4 a 6 h; sin embargo, los sujetos que presentan efectos secundarios relacionados con la venoclisis se benecian cuando se reduce la velocidad de administracin. Es posible incrementar la tolerancia al reducir de manera temporal la dosis o mediante la premedicacin con paracetamol y difenhidramina. La adicin de 25 mg de hidrocortisona a la venoclisis atena la incidencia de escalofro y la meperidina (25 a 50 mg) es ecaz para suprimirlo una vez que inicia. La administracin intravenosa central elimina la posibilidad de tromboebitis. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolticas (hipopotasiemia, hipomagnesiemia, acidosis tubular renal distal). El dao renal se puede reducir con sodio complementario. Por lo tanto, se recomienda administrar 0.5 a 1.0 L de solucin salina al 0.9% antes de la infusin de anfotericina B. La nefrotoxicidad de la anfotericina condujo al desarrollo de productos de anfotericina B con base lipdica. Los frmacos de uso ms frecuente son el complejo lipdico de anfotericina B (ABLC) y anfotericina B liposmica (L-AmB). La formacin de complejos de anfotericina B con lpidos permite administrar dosis ms altas (3 a 6 mg/kg, de acuerdo con la preparacin y la especie de hongo). La dosis de 10 mg/kg/da de anfotericina liposmica no es mejor que la de 3 mg/kg/da para el tratamiento de infecciones invasivas por hongos; sin embargo, la primera se relaciona con incremento signicativo de nefrotoxicidad. Las formulaciones lipdicas son muy efectivas para el tratamiento de leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 das) con dosis bajas (2 a 4 mg/kg al da, de acuerdo con la preparacin utilizada) son muy efectivos para erradicar el parsito, tal vez por la distribucin del frmaco en su principal sitio de invasin, el sistema reticuloendotelial. Estos preparados se acompaan de menor nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina liposmica es un poco menos nefrotxica que la ABLC. Los efectos secundarios relacionados con la venoclisis son variables; se tolera mejor la anfotericina liposmica. Esta ltima es igual o mejor que la anfotericina B convencional en la neutropenia febril, sobre todo para prevenir infecciones repentinas por Candida. El costo de los productos lipdicos es mucho mayor que el de la anfotericina B convencional. La disponibilidad de la anfotericina de base lipdica, equinocandinas y triazoles aport opciones adicionales para la prevencin y teraputica de las infecciones micticas. Cornely OA et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infections: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):128997. [PMID: 17443465] Mohr J et al. Current options in antifungal pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2008 May;28(5):614 45. [PMID: 18447660] Walsh TJ et al. Infectious Diseases Society of America. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):32760. [PMID: 18177225]
2. Nistatina
La nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimictica, pero se utiliza casi de manera exclusiva para el tratamiento de infecciones superciales por Candida. Es muy txica para su administracin sistmica y no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varios preparados, incluidos una suspensin oral (100 000 unidades/ml) y ungentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la candidosis bucal se prescribe una suspensin de 500 000 U como enjuague que se repite cuatro veces al da cuando menos durante dos das despus de la resolucin de la infeccin. Las infecciones de la piel se tratan con crema o ungento, 100 000 unidades, aplicados en el rea afectada dos veces al da en tanto se resuelve la infeccin.
3. Flucitosina
La ucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de 3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/da) proporcionan valores teraputicos en suero, orina y lquido cefalorraqudeo. Cuando se utiliza como monoterapia surge a menudo resistencia, por lo que no debe suministrarse como frmaco aislado, con excepcin de la candiduria.
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En las nefropatas, la ucitosina se acumula hasta alcanzar una concentracin txica y es necesario ajustar la dosis. Los pacientes con VIH y una funcin renal normal no toleran la dosis de ucitosina administrada con anterioridad (150 mg/kg/da, divididos en cuatro dosis) de manera que se recomienda utilizar 75 a 100 mg/kg/da. El medicamento se elimina con efectividad mediante hemodilisis. Los efectos txicos incluyen depresin de la mdula sea, anormalidad de la funcin heptica y nusea. La supresin de la mdula sea se debe a la conversin de ucitosina en uorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de ucitosina y anfotericina B es til en la meningitis criptoccica y tal vez la candidosis sistmica.
4. Natamicina
La natamicina es un frmaco antimictico polieno ecaz para diferentes hongos in vitro. Cuando se combina con medidas quirrgicas apropiadas, suele ser til la aplicacin tpica de la suspensin oftlmica al 5% en el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la toxicidad consecutiva a la aplicacin tpica es baja.
5. Terbinana
La terbinana (una alilamina) anula la funcin de la membrana de las clulas micticas al bloquear la sntesis de ergosterol. Est disponible en forma tpica y en tabletas de 250 mg para su administracin oral. En infecciones de las uas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de xito es de casi 70%). El tratamiento intermitente (una semana con l y tres sin medicamento) es tan ecaz como la farmacoterapia continua por seis a 12 semanas. El frmaco tambin es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus, y se ha utilizado en combinacin con otros antimicticos en la teraputica de infecciones graves por estos patgenos. Casi todos los efectos secundarios son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteracin del gusto). Se han noticado casos raros de lesin heptica grave.
6. Imidazoles y triazoles antimicticos

Estos antimicticos suprimen la sntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibicin de la actividad enzimtica relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicacin. El clotrimazol administrado por va oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al da previene y trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a siete das son ecaces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tpicos para el tratamiento de dermatotos cutneos. El uconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede administrarse por vas oral e intravenosa. La absorcin del frmaco despus de la administracin oral no depende del pH. Penetra bien en el lquido cefalorraqudeo y los ojos. Se ha demostrado que es bastante ecaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans, C. tropicalis y C. parapsilosus suelen ser sensibles al uconazol, pero muchas especies de Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) son casi siempre resistentes. Se han observado cepas de C. albicans resistentes a uconazol, sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento prolongado con este medicamento. Con la aparicin del tratamiento antirretrovrico altamente activo (HAART) se redujo en esta poblacin de pacientes la tasa de resistencia de C. albicans a uconazol. El frmaco no es activo contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El uconazol es ecaz para la candidosis bucofarngea y la esofagitis candidsica en sujetos con inmunosupresin; es igual o mejor que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la candidosis vaginal, en que la dosis oral nica de 150 mg resulta efectiva en 80 a 90% de las pacientes. En dosis de 400 mg diarios por va intravenosa u oral es tan ecaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/da, en la candidemia de individuos neutropnicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con accesos intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el xito teraputico. El uconazol (200 mg/ da) es ecaz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptoccica en personas con VIH/sida, y es el frmaco de eleccin en estos casos. En el tratamiento de la meningitis criptoccica, las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con uconazol oral y anfotericina B. Sin embargo, la mortalidad en las primeras dos semanas es mayor con uconazol y la esterilizacin del lquido cefalorraqudeo es ms lenta con este mismo frmaco. Por lo tanto, casi siempre la induccin se lleva a cabo con anfotericina B durante dos semanas seguido de uconazol oral. Una dosis diaria de 400 mg de uconazol es efectiva contra la meningitis por Coccidioides (respuesta de 80%), pero la mejora es lenta y tarda hasta cuatro a ocho meses. Se han administrado
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dosis mayores (800 a 1 200 mg diarios) pero no han resultado superiores a las dosis habituales. El uconazol, 400 mg al da, es ecaz para la prolaxis de infecciones micticas superciales e invasoras en receptores de trasplantes de mdula sea e hgado, pero en la actualidad suscita preocupacin la posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata, Aspergillus). Debido a que la incidencia total de afectacin mictica invasora en la infeccin por VIH es baja, no se recomienda prolaxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el advenimiento de regmenes farmacolgicos antirretrovricos ms potentes. La farmacoterapia con uconazol tambin es ecaz en casos de leishmaniosis cutnea por Leishmania major en dosis de 200 mg/da durante seis semanas. El uconazol se absorbe bien por va oral (biodisponibilidad >90%) y los valores sricos se aproximan a los que se observan despus de la administracin intravenosa de la misma dosis. En consecuencia, a menos que el paciente sea incapaz de tomar el medicamento o inestable desde el punto de vista hemodinmico, la va de administracin preferible es la oral. Aunque el uconazol suele tolerarse bien, se acompaa de nusea y vmito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de funcin heptica (aminotransferasa de alanina [ALT], aminotransferasa de aspartato [AST]) y hepatitis. Si bien es menos potente que otros azoles (itraconazol, voriconazol), el uconazol inhibe al citocromo P450 y reduce la eliminacin de ciertos frmacos. La rifampicina y la fenitona aumentan el metabolismo del uconazol, por lo que es necesario incrementar la dosis de este ltimo. El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a travs del tubo digestivo (el alimento aumenta la absorcin 30 a 60%; los anticidos y antagonistas del receptor H2 la disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepcin del sistema nervioso central (no se detectan valores en el lquido cefalorraqudeo). La solucin de itraconazol se absorbe de manera ms predecible que las tabletas. Aunque esta ltima formulacin debe administrarse con alimentos, se absorbe mejor con el estmago vaco. El hgado metaboliza este frmaco y no es necesario hacer ajustes en casos de problemas renales. Es muy ecaz en casi todas las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatotos. Tambin tiene actividad contra especies de Aspergillus, pero no contra Fusarium ni Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/da, es ecaz en casos de histoplasmosis localizada o diseminada, y est aprobado para el tratamiento de esta afeccin. Asimismo es til en la esporotricosis, en infecciones dermatofticas (incluidas las ungueales) y en las candidosis bucal y esofgica. Es al menos tan ecaz como el uconazol en el tratamiento de coccidioidomicosis no menngea y puede ser superior como farmacoterapia para la afectacin esqueltica. En dosis de 200 mg dos veces al da incrementa la tolerancia al ejercicio y reduce los requerimientos de corticoesteroides en individuos con aspergilosis broncopulmonar alrgica. Ha recibido ya aprobacin para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con 200 mg dos veces al da durante una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es ecaz en 70% de los casos. Los efectos adversos son similares a los del uconazol, sobre todo anorexia, nusea, vmito y dolor abdominal. Se ha encontrado eritema cutneo hasta en 8% de los pacientes. Rara vez se acompaa de hepatitis e hipopotasiemia. El itraconazol exacerba de modo ocasional la insuciencia cardiaca. Los agentes que incrementan las enzimas del metabolismo farmacolgico heptico (isoniazida, rifampicina, fenitona, fenobarbital) aumentan el metabolismo del itraconazol, por lo que es necesario aumentar la dosis cuando se administran estos medicamentos de modo simultneo. El itraconazol tambin deteriora el metabolismo de la ciclosporina y puede incrementar las concentraciones de ciertos frmacos, incluidas la digoxina y la warfarina. La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al da con los alimentos. El voriconazol es un triazol antimictico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las especies de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan ecaz como la anfotericina liposmica para el tratamiento de infecciones micticas comprobadas y posibles en individuos neutropnicos febriles, y superior en la prevencin de fungemias intercurrentes. El voriconazol es ms ecaz que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis diseminada. Asimismo, estudios en animales sugieren que el voriconazol es el frmaco ms ecaz para Aspergillus, en particular combinado con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el frmaco de eleccin en el tratamiento de infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza en gran medida en la teraputica de pacientes neutropnicos con infeccin mictica comprobada o posible. La actividad del voriconazol contra los cigomicetos es limitada y algunas instituciones han observado un mayor ndice de infeccin por Rhizopus y Mucor en los pacientes que reciben un trasplante de clulas primordiales y voriconazol. Al igual que el uconazol, la administracin oral proporciona absorcin predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis, en particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad vinculada con el voriconazol, que adems se acompaa de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el
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itraconazol, el voriconazol tiene varias interacciones farmacolgicas; los inductores enzimticos pueden reducir sus valores en plasma con posible disminucin de la ecacia. El voriconazol inhibe la actividad del citocromo P450 al reducir la depuracin de mltiples frmacos, incluidos ciclosporina y tacrolims. El posaconazol es un antimictico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del voriconazol, que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol tiene actividad contra hongos cigomicetos similar a la de la anfotericina. Estudios sobre tratamientos de ltimo recurso demuestran su ecacia contra estos patgenos. El posaconazol es mejor que el uconazol para prevenir la neutropenia. El frmaco slo est disponible como formulacin oral, lo cual limita su empleo en pacientes ms graves. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar la biodisponibilidad oral adecuada; mecanismos no renales son su principal va de eliminacin. Al igual que otros azoles, el posaconazol provoca sobre todo efectos secundarios en el tracto gastrointestinal superior, adems de causar alteraciones ocasionales en las pruebas de funcin heptica. Aunque no es tan problemtico como el voriconazol, el posaconazol inhibe al citocromo P450. El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas infecciones micticas. Sin embargo, la mejora del espectro de actividad, la toxicidad reducida y la farmacocintica superior de los azoles ms recientes los han relegado a una funcin secundaria. Anaissie EJ. Trial design for mold-active agents: time to break the mold-aspergillus in neutropenic adults. Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1298306. [PMID: 17443466] Nagappan V et al. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis. 2007 Dec 15;45(12):16107. [PMID: 18190324]
7. Equinocandinas
Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) suprimen la sntesis de la pared celular mictica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas de albicans) y especies de Aspergillus. No son activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su vida media farmacolgica prolongada permite la dosicacin nica diaria. No es necesario modicar la dosis en los pacientes con nefropata, pero la hepatopata moderada a grave obliga a reducir la dosis de caspofungina. Debido a que la rifampicina y la fenitona acentan de manera notoria el metabolismo de la caspofungina, es necesario incrementar las dosis del antimictico cuando se administran estos medicamentos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adicin de caspofungina al voriconazol se acompaa de efectos aditivos o sinrgicos in vitro e in vivo. La caspofungina es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por mayor tolerancia del paciente. Las equinocandinas deben considerarse frmacos de eleccin en la farmacoterapia de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan ecaz como la anfotericina liposmica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva, pero menos txica. La anidulafungina es al menos tan ecaz como el uconazol para combatir otras candidosis invasivas. Estos frmacos se acompaan de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es comn que se libere histamina con compuestos polipptidos bsicos como las equinocandinas; por esta razn se han informado reacciones vinculadas con la venoclisis. Aunque se ha observado incremento en las pruebas de funcin heptica con la combinacin de caspofungina y ciclosporina, anlisis ms recientes sealan que es posible administrar con seguridad ambos frmacos de manera simultnea. Si se toman en cuenta las similitudes en cuanto a espectro y seguridad entre los productos de esta clase, es probable que la eleccin del frmaco se base en diferencias de costo. Betts R et al. Efcacy of caspofungin against invasive Candida or Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer. 2006 Jan 15;106(2):46673. [PMID: 16353208] Chandrasekar PH et al. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42(8):11718. [PMID: 16575738] Kuse ER et al. Micafungin Invasive Candidiasis Working Group. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomized double-blind trial. Lancet. 2007 May 5;369(9572):151927. [PMID: 17482982] Reboli AC et al. Anidulafungin versus uconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007 June 14;356(24):247282. [PMID: 17568028] Spellberg BJ et al. Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):24451. [PMID: 16355336]
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Vasquez JA et al. Anidulafungin: a novel echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):21522. [PMID: 16779750]
QUIMIOTERAPIA ANTIVRICA
Varios compuestos pueden inuir en la replicacin vrica y el desarrollo de una enfermedad vrica. La amantadina tiene actividad contra la gripe A (pero no contra la B) y se ha comprobado su ecacia como prolctico y teraputico. Sin embargo, en razn del alto ndice de resistencia gripal, en fecha reciente se ha retirado la recomendacin para su uso (junto con la rimantadina) para tratar esta enfermedad. La accin principal para prevenir la inuenza es la vacunacin. La dosis habitual para el adulto es de 200 mg por va oral por da (en las personas mayores de 65 aos de edad, 100 mg). El ndice de resistencia mundial a la amantadina/rimantadina se ha incrementado de forma considerable en los ltimos aos. Como resultado de esta predisposicin a la resistencia, los inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u oseltamivir) se han convertido en los frmacos de eleccin para el tratamiento y la prolaxis. En previsin de una posible pandemia de gripe aviar, los CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa, tanto por las tendencias actuales de resistencia como por los registros histricos de resistencia a la amantadina surgida durante el tratamiento. Los efectos indeseables ms notables son insomnio, pesadillas y ataxia, en especial en la edad avanzada. En ocasiones, la amantadina se acumula y es ms txica en los pacientes con problemas renales, por lo que la dosis debe reducirse. La rimantadina, anlogo de la amantadina, es tan efectiva como esta ltima y tiene menos efectos adversos sobre el sistema nervioso central. Los CDC recomiendan ms la rimantadina que la amantadina en el tratamiento de la inuenza. Los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir, se utilizan en la prevencin y tratamiento de la inuenza A y B y adems son activos contra el virus de la inuenza aviar. Sin embargo, en la inuenza estacional 2008-2009 ha surgido gran resistencia al oseltamivir en la cepa predominante de inuenza A H1N1. Estas cepas son an sensibles al zanamivir. Asimismo, las cepas resistentes al oseltamivir de virus de la inuenza aviar tambin son sensibles al zanamivir. Aunque por ahora no hay una vacuna para la inuenza aviar, la prevencin futura depende de la inmunizacin y no de los antivricos. Como ocurre con la amantadina y la rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco despus del inicio (antes de 48 h) de los sntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen dicultades para usar inhaladores de zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crnica; en este grupo hay informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios ms frecuentes del oseltamivir son gastrointestinales. Ambos frmacos se administran dos veces al da (oseltamivir, 75 mg orales; zanamivir, 10 mg por inhalacin) durante cinco das cuando se emplean como tratamiento. Estos dos medicamentos reducen la duracin de los sntomas a slo un da y la eliminacin vrica a dos das. Ambos frmacos tambin son ecaces para prevenir la enfermedad en contactos caseros cuando se administran de manera prolctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al da; zanamivir, 10 mg inhalados una vez al da) por 10 das. El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y virus de la varicela zoster. En clulas infectadas por herpes tiene actividad selectiva en la polimerasa del DNA vrico y en consecuencia inhibe la proliferacin del virus. Su administracin intravenosa (15 mg/kg/da divididos en tres dosis) es til en el tratamiento del herpes simple mucocutneo y en el paciente con mala respuesta inmunitaria. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrizacin y evita la diseminacin del herpes zoster y la varicela en individuos con mala respuesta inmunitaria. La dosis comn en la infeccin por varicela zoster es de 30 mg/kg/da por va intravenosa en tres dosis iguales. El medicamento no tiene efecto en el establecimiento de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia de la neuralgia posherptica. El aciclovir (30 mg/kg/da por va intravenosa en tres dosis iguales) es el frmaco de eleccin en la encefalitis herptica. El aciclovir intravenoso u oral es ecaz en la prolaxis de infecciones herpticas mucocutneas y viscerales recurrentes en personas con trasplante e inmunosupresin grave; adems, previene (prolaxis) la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos casos de trasplante (rin y tal vez mdula sea) pero no en otros (hgado). El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al da durante siete a 10 das, es ecaz en infecciones genitales primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al da durante dos das en el herpes genital recurrente disminuyen la diseminacin vrica y los sntomas. La teraputica supresora (400 mg dos veces al da) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpticas genitales recurrentes. La incidencia del aciclovir en los sntomas o diseminacin vrica del herpes labial recurrente es mnima, y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg dos veces al da es ecaz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con recadas frecuentes y evitar recidivas inducidas por el sol.
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Otras indicaciones del aciclovir oral incluyen: 1) tratamiento de la queratitis herptica aguda y anticipacin de recurrencias; 2) prevencin y tratamiento del panadizo herptico; 3) aceleracin de la cicatrizacin de herpes zoster en sujetos inmunocompetentes si se inicia en el transcurso de 48 h a partir del inicio (800 mg cinco veces al da por siete das); 4) cicatrizacin ms rpida del exantema y disminucin de los sntomas clnicos de la varicela primaria en adultos y nios cuando se instituye en el transcurso de 24 h a partir del inicio del exantema y se contina durante cinco a siete das; 5) tratamiento de la proctitis herptica (400 mg cinco veces al da por 10 das); 6) prevencin de infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplantes (en dosis de 800 mg cuatro o cinco veces al da); 7) prevencin del eritema multiforme relacionado con herpes simple, y 8) prolaxis de la varicela en contactos domiciliarios predispuestos. El ungento tpico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y eliminacin vrica en las lesiones orales mucocutneas del herpes simple en pacientes con inmunosupresin, pero no en sujetos con mala respuesta inmunitaria; en contraste, es posible que la crema de aciclovir o el ungento de penciclovir (vase ms adelante la seccin sobre famciclovir) disminuyan la duracin del dolor y la eliminacin vrica alrededor de un da en estos ltimos. El aciclovir oral es mucho ms ecaz que el tratamiento tpico. La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y valaciclovir (vase ms adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es necesario reducir la dosis en caso de nefropata. Como la hemodilisis atena en grado considerable los valores sricos, debe administrarse la dosis diaria despus de este procedimiento. El aciclovir es relativamente atxico. Con la administracin intravenosa se ha descrito su precipitacin en los tbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratacin y ujo urinario adecuados. La toxicidad en el sistema nervioso central se maniesta por confusin, agitacin, temblores y alucinaciones. Se ha descrito resistencia, por lo general en individuos con inmunosupresin que recibieron mltiples cursos de tratamiento. El famciclovir es un profrmaco del penciclovir. Despus de la administracin oral su absorcin alcanza 75 a 80% y se desacetila en la pared intestinal al medicamento activo, penciclovir. Tal y como se observa con el aciclovir, el penciclovir inhibe la replicacin por interferencia con la polimerasa del DNA vrico. Las cepas del virus del herpes simple y la varicela zoster resistentes al aciclovir tambin lo son al famciclovir. Este ltimo, en dosis de 500 mg tres veces al da por siete das, acelera la cicatrizacin de lesiones en el herpes zoster agudo cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema. El famciclovir en dosis de 125 mg dos veces al da por cinco das es ecaz en el tratamiento del herpes genital recurrente; las dosis de 500 mg dos veces al da son ecaces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado. El valaciclovir es un profrmaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparacin con este ltimo. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con valores sricos tres a cinco veces ms altos que los obtenidos con ste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al da por siete a 10 das es ecaz en el tratamiento de herpes zoster cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema, y un poco ms ecaz que el aciclovir para aliviar el dolor relacionado con este trastorno. Acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g dos veces al da por siete a 10 das), puede utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente (500 mg dos veces al da por tres das) y es ecaz en la prolaxis del herpes genital recurrente cuando se administra en dosis nica diaria de 1 g. La prolaxis con valaciclovir (500 mg al da) reduce la tasa de diseminacin vrica y la transmisin de herpes en parejas mongamas discordantes. En dosis de 2 g cuatro veces al da es ms ecaz el valaciclovir que el placebo en la prevencin de infecciones por CMV en receptores de rin seronegativos de donante seropositivo. El perl de efectos secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir. El foscarnet (fosfonoformato trisdico) es un anlogo de pirofosfato que inhibe la polimerasa de DNA de los virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zoster) y la transcriptasa inversa del VIH. Se tolera menos que el aciclovir y ganciclovir y puede ser difcil administrarlo; en consecuencia, su uso est limitado a individuos que no responden o no toleran estos ltimos frmacos. Las cepas de CMV resistentes al ganciclovir y las de herpes simple y varicela zoster resistentes al aciclovir suelen ser sensibles al foscarnet. Este frmaco se ha utilizado para el tratamiento del herpes simple mucocutneo y lesiones cutneas de la varicela resistentes al aciclovir en sujetos con sida que no responden al aciclovir. Se absorbe mal por va oral, de modo que es necesario administrarlo por va intravenosa. La vida media es de 3 a 5 h y se prolonga en caso de nefropata. La dosis habitual de induccin es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la dosis de mantenimiento es de 120 mg/kg una vez al
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da. Es necesario ajustar la dosis incluso cuando existe un problema heptico mnimo (vase el inserto del producto). El foscarnet puede causar ebitis grave y muchas veces se requiere acceso intravenoso central, a menos que se diluya lo suciente. Su principal efecto txico es la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible. La hidratacin previa con 2.5 L de solucin salina al 0.9% reduce esta complicacin. El foscarnet une cationes divalentes y es posible que ocurran hipocalciemia con neuropata perifrica, convulsiones y arritmias, hipomagnesiemia e hipofosfatemia. Durante el tratamiento es necesario vigilar los electrlitos y la funcin renal. Otros efectos secundarios comunes son anemia (20 a 50%) y nusea y vmito (20 a 30%). El cidofovir es un anlogo nucletido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos. Tiene una vida media farmacocintica intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a dos semanas. Las cepas de CMV, as como de virus de herpes simple y herpes zoster resistentes al ganciclovir o aciclovir suelen ser sensibles al cidofovir. Sin embargo, la resistencia cruzada menos probable se observa entre foscarnet y cidofovir. Este ltimo retrasa la progresin de retinitis por CMV en la enfermedad recin diagnosticada (5 mg/kg semanales durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/kg cada tercera semana como mantenimiento), y es un tratamiento ecaz en la enfermedad recidivante o individuos que no toleran el rgimen teraputico tradicional (5 mg/kg cada tercer da). El frmaco no es ecaz (o slo en grado marginal) en el tratamiento de la leucoencefalopata multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir se vincula con alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicacin, con cada dosis se administran probenecid y solucin salina intravenosa. Otra complicacin publicada es la toxicidad ocular, incluidas uvetis e iritis. El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincitial respiratorio en pacientes con trasplante de mdula sea. No se sabe si la adicin de globulina inmunitaria proporciona algn benecio aadido. La ribavirina intravenosa (disponible slo para uso compasivo) suele reducir de manera notoria la tasa de mortalidad en la ebre de Lassa y se ha utilizado para tratar la neumona por hantavirus. Sin embargo, el benecio en infecciones por hantavirus es menor. Si bien en algunos pacientes se emplea en el tratamiento del sndrome respiratorio agudo grave (SARS), son discutibles su valor y tolerancia. Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en dosis altas se vincul con ndices elevados de anemia, hipomagnesiemia y bradicardia. Este frmaco es teratgeno en animales y las mujeres embarazadas no deben cuidar a pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se administra en combinacin con interfern en el tratamiento de infecciones crnicas por hepatitis C (cap. 16). Se ha encontrado que la combinacin es superior a la monoterapia con interfern. El ganciclovir es un anlogo del aciclovir con actividad antivrica amplia que incluye a CMV. Este frmaco es ecaz en el tratamiento de retinitis por CMV en sujetos con sida, pero una vez que se suspende el rgimen farmacolgico, el ndice de recadas es alto, a menos que los pacientes reciban de manera simultnea HAART. Los grados altos de resistencia al ganciclovir han disminuido desde la institucin del HAART, quiz por el perfeccionamiento de los tratamientos antirretrovricos. Se ha sugerido que la adicin de globulina inmunitaria intravenosa o globulina CMV inmunitaria al ganciclovir puede mejorar los resultados nales vinculados con la neumonitis por CMV. El ganciclovir se emplea en pacientes con trasplantes de rganos slidos y clulas primordiales para tratamiento y prevencin de infecciones. Sin embargo, no hay una opinin uniforme sobre la duracin de la teraputica o la va de administracin. Antes de disponerse de la presentacin oral del valganciclovir (vase ms adelante), que proporciona valores sricos equivalentes a los que se obtienen con el frmaco intravenoso, el ganciclovir se administraba por va IV en el periodo inmediato posterior al trasplante, durante una a dos semanas. Segn fueran el tipo de trasplante (los pacientes sometidos a trasplante de mdula sea tienen riesgo mayor de infeccin por CMV que los individuos con trasplante de rgano slido) y el estado serolgico del donante y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donantes seropositivos tienen riesgo mayor de adquirir la enfermedad), se utilizaban hasta hace poco tiempo varios medicamentos antivricos para prevenir infecciones. En consecuencia, se suministraban aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para prevenir CMV en sujetos sometidos a trasplante de clulas primordiales. Con la disponibilidad del valganciclovir oral, se instituye prolaxis con este frmaco en muchos pacientes trasplantados (en especial los que tienen riesgo ms alto de infeccin por CMV). Adems, como las pruebas para detectar infeccin temprana por CMV son muy sensibles, la conducta de prevencin ha variado de prolaxis universal a tratamiento preventivo. En muchas instituciones se selecciona con regularidad a los pacientes de alto riesgo para DNA de CMV en sangre mediante la deteccin de antgeno o reaccin en cadena de la polimerasa. Cuando el resultado es positivo se debe instituir tratamiento preventivo con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral.
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Su principal efecto adverso es la neutropenia, que es reversible pero en ocasiones requiere la administracin de factores estimulantes de colonias. Otros efectos menos frecuentes son trombocitopenia, nusea, eritema y ebitis. El ganciclovir oral ya no se emplea por su baja biodisponibilidad; se ha remplazado con valganciclovir, un producto de la estericacin del ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administracin de 900 mg orales de valganciclovir proporciona valores sricos de ganciclovir iguales a los que se obtienen con una dosis intravenosa de 5 mg/kg de este ltimo. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el frmaco es tan ecaz como el tratamiento intravenoso. El valganciclovir se administra ampliamente como prolaxis en los pacientes sometidos a trasplante; sin embargo, es inferior al ganciclovir oral en la prevencin de la infeccin por CMV despus de un trasplante heptico. Por lo tanto, no ha recibido aprobacin para esta indicacin. La lamivudina (3TC) es un anlogo nuclesido antivrico oral con buena tolerancia; se utiliza en el tratamiento de la infeccin por VIH y es ecaz en la hepatitis B. El tratamiento con dosis nica diaria (100 mg) mejora los resultados clnicos, serolgicos e histolgicos casi en la mitad de los individuos. Aunque la lamivudina es til, es comn que se desarrolle resistencia con el tratamiento prolongado. La teraputica posterior a trasplante heptico se relaciona con disminucin del riesgo de reinfeccin por hepatitis B. A diferencia de la combinacin de ribavirina e interfern, la lamivudina no mejora el resultado nal de la monoterapia con este ltimo. El adefovir es un frmaco antivrico con actividad contra la hepatitis B. Es igual de ecaz en cepas sensibles y resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis ms altas que se utilizaban en el pasado reciente se acompaaban de nefrotoxicidad considerable, esta complicacin es rara con las dosis ms bajas (10 mg/da) empleadas para el tratamiento de la hepatitis B. En 25 a 35% de los sujetos se observan incrementos notables en las pruebas de funcin heptica relacionados con la suspensin del adefovir, tal vez secundarios al rebote de la replicacin vrica. El frmaco se elimina sobre todo por el rin. El entecavir es un anlogo de nuclesido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV), ya sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crnica que empiezan el tratamiento por primera vez (personas sin nuclesidos previos), la dosis recomendada es una tableta de 0.5 mg una vez al da con el estmago vaco; en pacientes infectados con cepas resistentes a lamivudina, se indica una sola tableta de 1 mg al da. Aunque el entecavir es til contra cepas resistentes a lamivudina, se ha observado resistencia cruzada entre los anlogos de nuclesidos para HBV. En los ensayos celulares, el entecavir produjo inhibicin de la replicacin ocho a 30 veces menor en cepas de HBV con mutaciones de resistencia a lamivudina, en comparacin con las cepas nativas. Los efectos secundarios son similares a los de otros frmacos para hepatitis B; incluyen exacerbacin aguda y grave de la enfermedad despus de suspender el frmaco, as como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo. La telbivudina, un frmaco aprobado en fecha reciente, tambin tiene actividad contra aislados sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre la lamivudina. Estas ventajas incluyen supresin vrica y normalizacin de la ALT. La combinacin teraputica de telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se absorbe bien despus de la administracin oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad. La telbivudina se administra una vez al da y en los pacientes con nefropata moderada a grave se debe adecuar la dosis. El perl de efectos secundarios es comparable al observado con otros anlogos de los nuclesidos. Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante la tecnologa de DNA recombinante. Estos frmacos tienen propiedades antivricas, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus indicaciones ms comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crnica por virus de las hepatitis B, C y D (cap. 16). Un preparado de interfern de accin prolongada, el peginterfern, en combinacin con ribavirina oral, es superior al interfern convencional en el tratamiento de la hepatitis C. Es comn la recada de la enfermedad subyacente despus de suspender el medicamento, pero suele responder a la reinstitucin de la farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que incluyen una enfermedad parecida a la gripe con ebre, escalofro, nusea, vmito, cefalea, artralgias y mialgias. Tambin se observa supresin de la mdula sea, en particular con dosis altas. Si se toma en cuenta la mala tolerancia al interfern, slo una minora de los pacientes infectados con hepatitis C es apta para el tratamiento. Deyde VM et al. Surveillance of resistance to adamantanes among inuenza A (H3N2) and A (H1N1) viruses isolated worldwide. J Infect Dis. 2007 Jul 15;196(2):24957. [PMID: 17570112]
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Glezen WP. Clinical practice. Prevention and treatment of seasonal inuenza. N Engl J Med. 2008 Dec 11;359(24):257985. [PMID: 19073977] Hota S et al. Antivirals and the control of inuenza outbreaks. Clin Infect Dis. 2007 Nov 15;45(10):13628. [PMID: 17968836] Martin BK et al. Change over time in incidence of ganciclovir resistance in patients with cytomegalovirus retinitis. Clin Infect Dis. 2007 Apr 1;44(7):10018. [PMID: 17342657] Muller MP et al. Adverse events associated with high-dose ribavirin: evidence from the Toronto outbreak of severe acute respiratory syndrome. Pharmacotherapy. 2007 Apr;27(4):494503. [PMID: 17381375] Singh N. Cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients: new challenges and their implications for preventive strategies. J Clin Virol. 2006 Apr;35(4):4747. [PMID: 16406798] Telbivudine (Tyzeka) for chronic hepatitis B. Med Lett Drugs Ther. 2007 Jan 29;49(1253):112. [PMID: 17261968]
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Quimioteraputicos y antibiticos

B. Joseph Guglielmo, PharmD

Accin y resistencia antimicrobianas

2. Penicilinas de amplio espectro

3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa

Efectos secundarios y adversos

1. Cefalosporinas de primera generacin Actividad antimicrobiana

Farmacocintica y administracin A. ORAL

2. Cefalosporinas de segunda generacin

Farmacocintica y administracin A. ORAL

3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones Actividad antimicrobiana

4. Efectos secundarios de las cefalosporinas Alergia

OTROS FRMACOS LACTMICOS Monobactmicos

Amoxicilina Ampicilina Amoxicilina, 0.5 g, ms cido clavulnico, 0.125 g Azitromicina

0.43/0.5 g 0.40/0.5 g 3.80/0.5 g

1.29 1.60 7.60

Cefaclor Cefditorn Cefpodoxima proxetil Cefprozilo (0.5 g) Cefuroxima (0.5 g)

15.60 dosis de impregnacin, 7.80 mantenimiento 24.15/paquete de 1 g

3.90/0.5 g 3.12/200 mg 6.75/0.2 g 8.90/0.5 g 8.00/0.5 g

11.70 12.48 13.50 17.80 16.00

Las dosis se basan en un individuo de 70 kg con una funcin renal normal.

Efectos secundarios A. ALERGIA

CLORANFENICOL Actividad antimicrobiana

Propiedades generales de los aminoglucsidos

DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECIN

Y EFECTO DE LA INSUFICIENCIA RENAL

2. Neomicina, kanamicina y paromomicina

Indicaciones, dosis y vas de administracin

FRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

SULFONAMIDAS Y FRMACOS ANTIFOLATO Actividad antimicrobiana

SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA

Absorcin, metabolismo y excrecin

Dosis y vas de administracin

FRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA BACTERIAS 1. Bacitracina

6. Imidazoles y triazoles antimicticos

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