EyR SSA 303 10

GUA DE PRCTICA CLNICA
GPC
Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Evidencias y recomendaciones
Catlogo maestro de guias de prctica clnica: SSA-303-10
Av. Paseo de la Reforma No. 450 piso 13, Colonia Jurez, Delegacin Cuauhtmoc, 06600 Mxico, DF. www.cenetec.salud.gob.mx Publicado por CENETEC Copyright CENETEC Editor General Centro Nacional de Excelencia Tecnolgica en Salud
Esta Gua de Prctica Clnica fue elaborada con la participacin de las instituciones que conforman el Sistema Nacional de Salud, bajo la coordinacin del Centro Nacional de Excelencia Tecnolgica en Salud. Los autores han hecho un esfuerzo por asegurarse que la informacin aqu contenida sea completa y actual; por lo que asumen la responsabilidad editorial por el contenido de esta Gua, que incluye evidencias y recomendaciones y declaran que no tienen conflicto de intereses. Las recomendaciones son de carcter general, por lo que no definen un curso nico de conducta en un procedimiento o tratamiento. Las variaciones de las recomendaciones aqu establecidas al ser aplicadas en la prctica, podran tener variaciones justificadas con fundamento en el juicio clnico de quien las emplea como referencia, as como en las necesidades especficas y las preferencias de cada paciente en particular; los recursos disponibles al momento de la atencin y la normatividad establecida por cada institucin o rea de prctica Este documento puede reproducirse libremente sin autorizacin escrita, con fines de enseanza y actividades no lucrativas, dentro del Sistema Nacional de Salud
Deber ser citado como: Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente pac iente peditrico; Mxico:
Secretara de Salud; 2010. 2010 .

Esta Gua puede ser descargada de Internet en: www.cenetec.salud.gob.mx/interior/gpc.html ISBN en trmite
CIECIE-10: 10: C47.0, C47.3, C47.4, C47.5, C47.9 Tumor maligno de los nervios perifricos y del sistema nervioso autnomo
GPC: Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico
Coordinador: Dra. Araceli Castellanos Toledo Autores: Dra. Araceli Castellanos Toledo Dr. Carlos Alberto Leal Cavazos Dra. Ana Mara Niembro Ziga Dra. Liliana Velasco Hidalgo Dr. Pablo Lezama del Valle
Mdico onclogo pediatra Mdico onclogo pediatra Mdico residente 5 ao oncologa mdica peditrica Mdico onclogo pediatra Mdico onclogo pediatra Cirujano onclogo pediatra
Instituto Nacional de Pediatra, S.S
Medico adscrito al Servicio de Oncologa mdica Mdico Adscrito al Servicio de Oncologa mdica Mdico residente del Servicio de Oncologa mdica Mdico Adscrito al Servicio de Oncologa mdica Medico adscrito al Servicio de Oncologa mdica Jefe del Servicio de Ciruga Oncolgica Subdirectora de informacin y documentacin cientfica, Centro de Informacin y Documentacin del Instituto Nacional de Pediatra, S.S Coordinador sectorial GPC del Centro Nacional de Excelencia Tecnolgica en Salud de de Jefe del departamento de Oncologa mdica. Director de examen de certificacin en oncologa peditrica
Instituto Nacional de Pediatra, S.S
Hospital Infantil de Mxico Dr. Federico Gmez, S.S Instituto Nacional de Pediatra, S.S
Lic. Cecilia Sols Galicia
Maestro en ciencias mdicas Lic. en bibliotecologa
Asesor: Dr. Eric Romero Arredondo
Cirujano general
CENETEC
Validacin Interna: Dr. Eduardo Altamirano lvarez
Mdico pediatra
onclogo
Hospital Peditrico Sinaloa, S.S Consejo Mexicano Oncologa Academia Nacional de Medicina
Validacin Externa:
NDICE 1. Clasificacin ...........................................................................................................................................1 2. Preguntas a responder por esta gua ....................................................................................................1 3. Aspectos generales ................................................................................................................................1 3.1 Justificacin ....................................................................................................................................1 3.2 Objetivo de esta gua......................................................................................................................1 3.3 Definicin........................................................................................................................................1 4. Evidencias y recomendaciones .............................................................................................................1 4.1 Presentacin clnica y patrones de diseminacin..........................................................................1 4.2 Diagnstico .....................................................................................................................................1 4.2.1 Estudios de laboratorio...........................................................................................................1 4.2.2 Estudios de imagen.................................................................................................................1 4.2.3 Biologa molecular ..................................................................................................................1 4.3 Tratamiento ....................................................................................................................................1 4.3.1 Ciruga .....................................................................................................................................1 4.3.2 Radioterapia ............................................................................................................................1 4.3.3 Tratamiento asignado por grupos de riesgo..........................................................................1 4.3.3.1 Tratamiento de la enfermedad de bajo riesgo...............................................................1 4.3.3.2 Tratamiento de la enfermedad de riesgo intermedio....................................................1 4.3.3.3 Tratamiento de la enfermedad de riesgo alto ...............................................................1 4.3.3.4 Tratamiento de la enfermedad recurrente.....................................................................1 4.4 Complicaciones ...............................................................................................................................1 5. Anexos....................................................................................................................................................1 5.1 Protocolo de bsqueda...................................................................................................................1 5.2 Cuadro 1. Sistema internacional de estaficacin del neuroblastoma (INSS) .............................1 5.3 Cuadro 2. Definiciones de respuesta al tratamiento del neuroblastoma....................................1 5.4 Cuadro 3. Grupos de riesgo asignados por el Childrens Oncology Group .................................1 5.5 Cuadro 4. Clasificacin internacional de patologa para el neuroblastoma (INPC) ...................1 5.6 Cuadro 5. Clasificacin del Consenso Internacional de Grupos de Riesgo de Neuroblastoma (INRG) ...................................................................................................................................................1 5.7 Cuadro 6. Clasificacin de Delguerov y estadificacin de Kadish de estesioneuroblastoma ....1 5.8 Cuadro 7. Gradacin de evidencias y recomendaciones (NICE) ................................................1 6. Glosario ..................................................................................................................................................1 7. Bibliografa .............................................................................................................................................1 8. Agradecimientos....................................................................................................................................1 9. Comit acadmico .................................................................................................................................1 10. Directorio.............................................................................................................................................1 11. Comit Nacional Guas de Prctica Clnica ........................................................................................1
1. Clasificacin
Cirujano pediatra Cirujano onclogo pediatra Mdico onclogo pediatra Catlogo maestro SSA-303-10 Patologo Pediatra Radilogo
PROFESIONALES DE LA SALUD CLASIFICACIN DE LA ENFERMEDAD CATEGORA DE GPC USUARIOS POTENCIALES TIPO DE ORGANIZACIN DESARROLLADORA POBLACIN BLANCO FUENTE DE FINANCIAMIENTO/ PATROCINADOR INTERVENCIONES Y ACTIVIDADES CONSIDERADAS IMPACTO ESPERADO EN SALUD
Epidemilogo
CIECIE - 10 C47.0, C47.3, C47.4, C47.5, C47.9. Tumor maligno de los nervios perifricos y del sistema nervioso autnomo
Segundo y tercer nivel de atencin Mdicos generales Personal mdico en formacin Mdico pediatra Cirujano pediatra Gobierno Federal Secretara de Salud Instituto Nacional de Pediatra Mujeres y hombres menores de 18 aos Gobierno Federal Secretara de Salud Instituto Nacional de Pediatra Historia clnica Estudios de laboratorio y gabinete Intervenciones teraputicas Contribuir con: Diagnstico temprano y tratamiento del neuroblastoma en el pacientes peditrico Definicin del enfoque de la GPC Elaboracin de preguntas clnicas Mtodos empleados para colectar y seleccionar evidencia Protocolo sistematizado de bsqueda Revisin sistemtica de la literatura Bsquedas de bases de datos electrnicas Bsqueda de guas en centros elaboradores o compiladores Bsqueda manual de la literatura Nmero de Fuentes documentales revisadas: 42 Guas seleccionadas: cero (no existen ) del periodo 2000-2010 actualizaciones realizadas en este perodo Revisiones sistemticas: cero ( no existen ) Ensayos controlados aleatorizados: nueve Reporte de casos: cero Validacin del protocolo de bsqueda por Lic. Alejandro Martnez Ochoa Adopcin de guas de prctica clnica internacionales: cero Seleccin de las guas que responden a las preguntas clnicas formuladas con informacin sustentada en evidencia Construccin de la gua para su validacin Respuesta a preguntas clnicas por adopcin de guas Anlisis de evidencias y recomendaciones de las guas adoptadas en el contexto nacional Respuesta a preguntas clnicas por revisin sistemtica de la literatura y gradacin de evidencia y recomendaciones Emisin de evidencias y recomendaciones * Mtodo de validacin de la GPC: Validacin por pares clnicos Validacin interna: Dr. Eduardo Altamirano lvarez, Hospital Peditrico de Sinaloa SS Validacin externa : Academia Nacional de Medicina Todos los miembros del grupo de trabajo han declarado la ausencia de conflictos de inters Catlogo maestro SSA-303-10 FECHA DE ACTUALIZACIN a partir del registro 2 a 3 aos Consejera Evaluacin Educacin para la salud Mdicos del servicio de urgencias Planificadores de servicios de salud Cirujano onclogo pediatra Mdico onclogo pediatra Diagnstico Tratamiento
METODOLOGA1
MTODO DE VALIDACIN Y ADECUACIN CONFLICTO DE INTERS REGISTRO Y ACTUALIZACIN

1
Para mayor informacin sobre los aspectos metodolgicos empleados en la construccin de esta gua, puede contactar al CENETEC a travs del portal: http://www.cenetec.salud.gob.mx/.
2. Preguntas a responder por esta gua gua
Cules son las manifestaciones clnicas ms comunes del neuroblastoma? Cules son los sndromes de presentacin clnica asociados al neuroblastoma? Cules situaciones de urgencia se pueden presentar no relacionadas al tratamiento? Cul es la utilidad de la biometra hemtica, qumica sangunea, deshidrogenasa lctica, ferritina srica, y metanefrinas (ac.Homovanlico y ac.Vanililmandlico) en orina en el diagnstico y seguimiento del paciente con neuroblastoma? 5. Cul es la utilidad de la tomografa computada, resonancia magntica nuclear, gammagrafa sea, gammagrafa con metayodobenzilguanidina (I-MiBG) en el diagnstico y seguimiento del paciente con neuroblastoma? 6. Cul es el papel de la biologa molecular en neuroblastoma? 7. Cul es el tratamiento de primera lnea relacionada al riesgo para neuroblastoma? 8. Cul es el papel de la ciruga en el diagnstico y tratamiento del neuroblastoma? 9. Cul es el papel de la radioterapia en el tratamiento del neuroblastoma? 10. Cul es el papel del trasplante autlogo de clulas hematopoyticas progenitoras en el tratamiento del neuroblastoma? 11. Cul es el tratamiento para el neuroblastoma recurrente? 12. Cul es el pronstico de vida esperado en pacientes con neuroblastoma? 13. Cules son las complicaciones esperadas secundarias al tratamiento del neuroblastoma?
1. 2. 3. 4.
3. Aspectos generales generales

3.1 Justificacin
Los tumores neuroblsticos son bastante heterogneos en trminos de sus caractersticas biolgicas, genticas, y morfolgicas. Los neuroblastomas pueden demostrar diferenciacin espontnea o inducida a ganglioneruroblastoma o ganglioneuroma, tanto que la transformacin maligna de estas clulas puede resultar en parte de una falla para responder completamente a las seales normales de diferenciacin morfolgica. Un grupo particular de tumores neuroblsticos evoluciona a la regresin espontnea y a la maduracin y otro grupo es altamente maligno y agresivo respondiendo pobremente a los esquemas teraputicos actuales. Estudios recientes han demostrado que la diferencia en el comportamiento clnico puede predecirse sobre las bases de las caractersticas biolgicas y moleculares de cada uno de estos tumores e histricamente, estos tumores han sido clasificados dentro de tres categoras morfolgicas bsicas: neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma. Las caractersticas clnicas y biolgicas del neuroblastoma han sido usadas para desarrollar tratamientos basados en el riesgo. Pacientes con estadios bajos de la enfermedad pueden ser 6
tratados con ciruga nicamente. Pacientes con caractersticas de riesgo intermedio tienen un excelente pronstico despus del tratamiento con ciruga y un curso relativamente corto de dosis estndar de quimioterapia. Desafortunadamente, muchos nios con neuroblastoma presentan enfermedad avanzada. Ms del 60% de pacientes con caractersticas de alto riesgo morirn de su enfermedad despus de tratamiento intensivo incluyendo una consolidacin mieloablativa. El neuroblastoma es el tumor neuroblstico extracraneal ms frecuente en la infancia, y acontece aproximadamente en el 15% de todas las neoplasias encontradas en los primeros 4 aos de vida. La mayora de los tumores neuroblsticos (90%), son diagnosticados en los primeros 5 aos de vida. En los Estados Unidos, la prevalencia del neuroblastoma es de 1 caso por 7000 nacidos vivos, con una incidencia de 8.0 por milln por ao en nios blancos y 8.7 por milln por ao en nios negros menores de 15 aos de edad. La edad mediana de presentacin al diagnstico es de 22 meses. Algunos estudios han demostrado una incidencia bifsica para la edad, con un pico inicial antes de 1 ao de edad y un segundo pico entre los 2 y 4 aos de edad. En Mxico se registraron 2252 nuevos casos de cncer peditrico en el 2009, de los cuales 54 (2.3%) corresponden a neuroblastoma, ocupando el dcimo lugar de presentacin. En el neuroblastoma humano no se han identificado sndromes de predisposicin constitucional o anomalas congnitas asociadas. Varios estudios han descrito anormalidades constitucionales envolviendo al brazo corto del cromosoma 1. El sitio ms frecuente de delecin somtica en las clulas del neuroblastoma es la banda 1p36. El ndice de DNA (DI), puede ser predictivo de la respuesta al tratamiento en los nios con neuroblastoma, Nios con tumores que tienen un contenido de DNA hiperdiploide (DI > 1), tienen estadios bajos de la enfermedad y responden al tratamiento inicial, mientras aquellos con un contenido diploide de DNA (DI=1) tienen estadios avanzados de la enfermedad y no responden al tratamiento. En neuroblastoma, la regin amplificada del brazo corto distal del cromosoma 2 contiene al protooncogn N-myc. La amplificacin del N-myc sucede en aproximadamente 25% de los neuroblastomas primarios y est asociada principalmente con estadios avanzados de la enfermedad en aproximadamente 30% a 40%, rpida progresin del tumor y pobre pronstico. En 1988 un esfuerzo cooperativo fue realizado para acordar criterios comunes para el diagnstico, estadificacin y pronstico de los tumores neuroblsticos. A la fecha se ha constituido el Sistema Internacional de Estadificacin del Neuroblastoma (INSS, Cuadro 1), y un grupo del mismo, el Criterio Internacional de Respuesta del Neuroblastoma (INRC, Cuadro 2), del cual derivaron el Grupo Internacional de Riesgo (INGR, Cuadro 3) y el Comit Internacional de Patologa para el Neuroblastoma (INPC, Cuadro 4) en 1994, en el que los hallazgos histolgicos fueron evaluados y registrados por los patlogos revisores, ms recientemente se public una nueva clasificacin de grupos de riesgo para el neuroblastoma emitida por el Consenso Internacional de Grupos de Riesgo de Neuroblastoma (INRG, Cuadro 5). Aunque en Mxico el neuroblastoma se presenta en el 2.4% de todos los cnceres registrados en la base de datos del Seguro Popular (2009), es uno de los tumores slidos abdominales ms frecuentes en la infancia y su diagnstico y tratamiento oportunos puede mejorar los porcentajes de supervivencia sobretodo del grupo identificado como altamente maligno y agresivo.
3.2 Objetivo de esta gua gua
La gua de prctica clnica Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico peditrico forma parte de las guas que integrarn el catlogo maestro de guas de prctica clnica, el cual se instrumentar a travs del Programa de Accin Especfico de Guas de Prctica Clnica, de acuerdo con las estrategias y lneas de accin que considera el Programa Sectorial de Salud 20072012. La finalidad de este catlogo es establecer un referente nacional para orientar la toma de decisiones clnicas basadas en recomendaciones sustentadas en la mejor evidencia disponible. Esta gua pone a disposicin del personal del segundo y tercer nivel de atencin, las recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible con la intencin de estandarizar las acciones nacionales sobre: Proporcionar un abordaje diagnstico y de tratamiento prctico e integral para los pacientes peditricos con neuroblastoma tratados en un segundo y tercer nivel de atencin. Lo que favorecer la mejora en la efectividad, seguridad y calidad de la atencin mdica, contribuyendo de esta manera al bienestar de las personas y de las comunidades que constituye el objetivo central y la razn de ser de los Servicios de Salud.
3.3 Definicin
Los tumores del grupo de los neublastomas (tumores neuroblsticos) son definidos como tumores embrionarios del sistema nervioso simptico, derivan de la cresta neural y surgen en la mdula adrenal, ganglios simpticos paravertebrales y el sistema simpticos paraganglionar, tales como el rgano de Zuckerkandl. Estas clulas primitivas de la cresta neural pueden migrar durante el desarrollo fetal, explicando as los mltiples sitios anatmicos donde se presenta este tumor, variando por lo tanto su localizacin y presentacin clnica. La mayora de los neuroblastomas crecen en el abdomen, pudiendo diseminarse por va linftica y hematgena, esta ltima principalmente a mdula sea, hueso, hgado y piel.
4. Evidencias y recomendaciones r ecomendaciones

Las recomendaciones sealadas en esta Gua son producto del anlisis de las guas de prctica clnica internacionales seleccionadas mediante el modelo de revisin sistemtica de la literatura. La presentacin de la evidencia y las recomendaciones expresadas en las guas seleccionadas, corresponden a la informacin disponible organizada segn criterios relacionados con las caractersticas cuantitativas, cualitativas, de diseo y tipo de resultados de los estudios que las originaron. Los niveles de las evidencias y la graduacin de las recomendaciones se mantienen respetando la fuente original consultada, citando entre parntesis su significado. Las evidencias se clasifican de forma numrica y las recomendaciones con letras; ambas, en orden decreciente de acuerdo a su fortaleza. Cuadro de referencia de smbolos empleados en esta gua:
Evidencia
Recomendacin
/R
Punto de buena prctica
4.1 Presentacin clnica y patrones de diseminacin
Evidencia/Recomendacin
Nivel/Grado NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Bachar G, 2008. Kushner B, 2004 NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Bachar G, 2008 NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados, o extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Bachar G, 2008
Las localizaciones de los tumores primarios al tiempo del diagnstico son variadas y cambian con la edad. El 65% de los tumores primarios ocurren en el abdomen, sin embargo, la frecuencia de tumores adrenales, es ligeramente ms alta en nios mayores (40%), comparada con la de los lactantes y recin nacidos (25%), en los que es ms frecuente encontrar tumores primarios torcicos y cervicales.
El neuroblastoma olfatorio (estesioneuroblastoma), es una rara variable biolgica del tumor en la cavidad nasal, senos paranasales, y la base del crneo. En aproximadamente 1% de los pacientes, un tumor primario no podr ser encontrado (primario desconocido).
Por el sitio anatmico que ocupa, el estesioneuroblastoma requiere de un sistema especfico de estadificacin, que le permita una asignacin adecuada del tratamiento. Actualmente existen 2 sistemas de estadificacin, el de Kadish que es fcil de emplear pero est limitado para detallar la enfermedad local. El de Dulguerov y Calcaterra proponen una clasificacin ms detallada basada en el sistema TNM y correlaciona mejor con los resultados de tratamiento (Cuadro 6).
La mayora de los neuroblastomas se diagnostican a la edad de 5 aos y es raro encontrarlo despus de los 10 NICE 4 aos de edad. Menos del 5% de neuroblastomas son diagnosticados en pacientes adolescentes, y su (Opinin de expertos). presentacin clnica no es diferente a los nios de menor McHugh K, 2007 edad.
10
La diseminacin del neuroblastoma ocurre por va linftica (35%) y hematgena, esta ltima ocurre ms NICE 4 frecuentemente a la mdula sea, hueso, hgado y piel. Raramente la enfermedad puede diseminarse a los (Opinin de expertos). pulmones y al parnquima cerebral y generalmente son las McHugh K, 2007. Kramer K, 2001. manifestaciones de recadas o estadios finales de la Matthay KK, 2003 enfermedad. La proporcin de pacientes con enfermedad localizada, regional, o metastsica, depende de la edad. En los NICE 4 lactantes y recin nacidos, la incidencia de tumores localizados, diseminacin a ganglios linfticos regionales y (Opinin de expertos). enfermedad diseminada, es de 39%, 18% y 25% Brodeur G, 2006 respectivamente; comparado con 19%, 13% y 68%, respectivamente, en nios mayores. Los signos y sntomas del neuroblastoma reflejan la localizacin del tumor primario, de la enfermedad regional y de la metastsica. La enfermedad abdominal se manifiesta con distensin, malestar y raramente NICE 4 disfuncin del tracto gastrointestinal. An cuando el (Opinin de expertos). neuroblastoma est relacionado a metabolitos de las McHugh K, 2007 catecolaminas la presencia de hipertensin, taquicardia, enrojecimiento y sudoracin son sntomas infrecuentes. El examen fsico debe incluir una evaluacin detallada y NICE D podr revelar desde una masa abdominal dura y fija hasta (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin los datos de afeccin en los sitios metastsicos, permitiendo tambin una estimacin de la localizacin y de estudios calificados como 2+. Consenso formal). del tamao. Mullassery D, 2008 El compromiso masivo del hgado en la enfermedad metastsica (sndrome de Pepper) es particularmente frecuente en lactantes y recin nacidos, y puede causar compromiso respiratorio. Ocasionalmente los grandes tumores torcicos primarios estn asociados con NICE 4 obstruccin mecnica y sndrome de vena cava superior. Los tumores paraespinales en el trax, abdomen y pelvis, (Opinin de expertos). pueden extenderse dentro del canal raqudeo, y pueden McHugh K, 2007 causar sntomas relacionados a la compresin de la mdula espinal o de las races nerviosas. Estos sntomas incluyen dolor radicular, parapleja aguda o subaguda, disfuncin urinaria e intestinal.
11
R
La extensin al canal medular se considera una verdadera urgencia oncolgica y el abordaje de stos pacientes es inmediato. El tratamiento puede incluir cualquiera de las siguientes modalidades: ciruga, quimioterapia y radioterapia.
NICE C (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2+, que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 2++) Sandberg D, 2003. Blackman SC,2008
Los tumores cervicales y torcicos superiores pueden estar asociados con el sndrome de Horner (ptosis, miosis, anhidrosis). La proptosis y equimosis periorbitaria (ojos de mapache) son frecuentes y resultan de la infiltracin retrobulbar y orbitaria por tumor. La diseminacin a la mdula sea y NICE 4 hueso (sndrome de Hutchinson), causa dolor seo. En (Opinin de expertos). adicin, la sustitucin de la mdula sea por tumor puede McHugh K, 2007 suceder, dando sntomas de falla a este nivel, como anemia, hemorragia o un riesgo alto de infecciones. El compromiso de la piel se ve exclusivamente en recin nacido y lactante, y est caracterizado por ndulos subcutneos azulados (sndrome de blueberry muffin). Las opsomioclonas o la ataxia cerebelar se han observado por arriba del 4% de los pacientes, y generalmente est asociado a un pronstico ms favorable del NICE 4 neuroblastoma. La diarrea secretoria asociada con hipokalemia y deshidratacin (sndrome de Kerner- (Opinin de expertos). Morrison) es una manifestacin de la secrecin del VIP McHugh K, 2007 (pptido vasoactivo intestinal) por el tumor. La reseccin quirrgica del tumor, generalmente resuelve los sntomas. En el sndrome opsoclonus-mioclonus por su fondo inmunolgico adems se requiere de un tratamiento inmunomodulador especfico que incluye corticoesteroides, inmunoglobulina intravenosa (IgIV) y hormona adrenocorticotropa. En muchos centros los nios son tratados con prednisona (2mg/kg/da) e IgIV mensual (induccin a 2g/kg, seguido de un mantenimiento mensual de 1g/kg) cuya continuidad debe ser modificada de acuerdo a la mejora de los sntomas, recada o exacerbacin de los mismos, en donde el uso de ciclofosfamida debe ser evaluado.
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Bourdeaut F, 2009. Agnes W, 2007
12
El neuroblastoma neonatal representa el 4% de todos los neuroblastomas. La mejora en imagenologa prenatal y el uso ms amplio de la ultrasonografa fetal han llevado a un NICE 3 incremento en la tasa diagnstica de malignidad fetal, (Estudios no analticos, como especialmente del neuroblastoma. La mayora de los informe de casos y series de casos). neuroblastomas diagnosticados de manera prenatal son Blackman SC, 2008 estadio INSS-1 o 4s y presentan caractersticas biolgicas favorables (DI y ausencia de amplificacin del N-myc).
R
El neuroblastoma diagnosticado de manera prenatal se considera que representa una forma ms favorable de neuroblastoma, con pocos pacientes sintomticos. La mayora de estos pacientes mantienen sobrevida prolongada despus del tratamiento quirrgico.
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Okazaki T, 2004. Nishshira H, 2000. Blackman SC, 2008.
4.2 4.2 Diagnstico

4.2.1 Estudios de laboratorio Evidencia / Recomendacin Nivel / Grado
E R
NICE 3 La biometra hemticas solamente revelar afeccin de sus (Estudios no analticos, como parmetros cuando la mdula sea se encuentre infiltrada informe de casos y series de casos). por clulas de neuroblastoma. Mullassery D, 2008 Una evaluacin completa con qumica sangunea, pruebas de funcin heptica y renal ser conveniente para conocer el estadio de funcionalidad basal de los pacientes principalmente para el inicio del tratamiento. Adicionalmente la elevacin en los niveles de deshidrogenasa lctica y ferritina srica pueden asociarse a actividad presente de la enfermedad sobretodo en enfermedad avanzada.
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Mullassery D, 2008
13
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, Por su origen noradrenrgico los neuroblastomas tienen con muy bajo riesgo de confusin, mltiples componentes de sntesis de catecolaminas. sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Monsaingeon M, 2003 NICE 3 (Estudios no analticos, como informe de casos y series de casos) Mullassery D, 2008
R
Los cidos homovanlico y vanililmandlico son los metabolitos que demuestran la ms alta sensibilidad y especificidad (hasta el 100%) para la deteccin del neuroblastoma. Su determinacin en orina debe ser parte del abordaje diagnstico del neuroblastoma as como en su diagnstico diferencial. Estos marcadores proveen un mtodo relativamente confiable para monitorizar la respuesta al tratamiento y la vigilancia al trmino del mismo.
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+) Monsaingeon M, 2003 NICE D Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Mullassery D, 2008
4.2.2 Estudios de imagen Evidencia/Recomendacin Nivel/Grado NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Kushner B, 2004 14
La radiografa simple puede detectar una masa abdominal calcificada o una masa mediastinal posterior. La serie sea metastsica puede detectar extensin sea diseminada y puede coincidir con los hallazgos encontrados en la gammagrafa sea
El ultrasonido y la tomografa axial computada (TAC) proveen ms informacin acerca de la enfermedad abdominal, incluyendo el agrandamiento de los ganglios linfticos y las metstasis hepticas, mientras la TAC del trax y la resonancia magntica (RM) son usadas para evaluar la extensin de la enfermedad por arriba del diafragma. La capacidad de medicin tridimensional de estos estudios permite tambin identificar la extensin intraespinal. Finalmente, la TAC y la RM tambin permiten definir las metstasis del crneo, rbita, mandbula y cerebro. El objetivo de estas pruebas diagnsticas es establecer y definir con precisin la extensin de la enfermedad. La TAC es el mtodo preferido del tumor primario en abdomen, pelvis y mediastino posterior. La evaluacin por RMI puede ser superior para lesiones paraespinales y es esencial para evaluar la extensin intrarraqudea con compromiso potencial de compresin medular. Es necesario practicar estos estudios al diagnstico y durante el tratamiento de acuerdo a situaciones clnicas especficas presentes. Al finalizar el tratamiento es recomendable la realizacin de los mismos con una indicacin similar a la considerada al diagnstico para corroborar presencia o ausencia de enfermedad. La potencial especificidad y sensibilidad del rastreo gammagrfico corporal con metayodobencilguanidina (MIBG), para la evaluacin de hueso y tejidos blandos involucrados por el tumor, parece ser muy atractiva, ya que ha demostrado un mtodo confiable para evaluar el tumor primario y la enfermedad metastsica focal. En un 10% de los casos el rastreo con MIBG puede no detectar lesiones seas que s han sido detectadas en la gammagrafa sea.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Kushner B, 2004
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Kushner B, 2004
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Kushner B, 2004
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la Es conveniente practicar la obtencin de ambos estudios, poblacin objeto y demuestren tanto MIBG y gammagrama seo al diagnstico para evitar globalmente consistencias de los la discordancia en la deteccin de lesiones seas. resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Kushner B, 2004
15
El uso de la tomografa por emisin de positrones (PET) en oncologa de adultos, neurologa y cardiologa est bien establecido. Sin embargo la experiencia con PET en el campo de imagenologa peditrica es limitada. Los datos casi siempre son extrapolados de los estudios de adultos NICE 4 por condiciones que puedan ser encontradas tanto en (Opinin de expertos). adultos como en pediatra, tales como linfomas, sarcomas Barrington SF, 2008 y epilepsia del lbulo temporal, siendo razonable su uso para tales situaciones. Pero en muchas condiciones estar limitado en el nio sobretodo en enfermedades raras, por lo que a veces no es posible aplicar el mismo criterio de seleccin para adultos y nios. El uso de PET puede ser recomendable solo en situaciones peditricas individuales especficas para responder preguntas clnicas difciles utilizando solo la imagen anatmica. Existen situaciones especficas en neuroblastoma en donde el PET adquiere su mayor recomendacin como en neuroblastoma Estadio 4 con MIBG negativa, sndrome de Opsoclonus-mioclonus sin primario identificado, neuroblastoma Estadio 3 (posterior a quimioterapia) y evaluacin de enfermedad residual al final del tratamiento. NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Barrington SF, 2008
4.2.3 4.2.3 Biologa molecular
Nivel/Grado NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Thorner P, 1998. Mullassery D, 2008
En neuroblastoma la regin amplificada del brazo corto distal del cromosoma 2 contiene al proto-oncogn N-myc. La amplificacin del N-myc (ms de 10 copias por genoma diploide) sucede en aproximadamente 25% de los neuroblastomas primarios y est asociada principalmente con estadios avanzados de la enfermedad en aproximadamente 30% a 40%, rpida progresin del tumor y pobre pronstico. En forma contraria, la amplificacin en estadios bajos de la enfermedad y en el estadio 4S se presenta en 5% a 10% de los pacientes.
El poder pronstico independiente de este marcador ha NICE D sido confirmado en mltiples estudios llevando a la (Evidencia nivel 3 o 4. prctica actual su evaluacin rutinaria para planeacin y Extrapolacin de estudios calificados asignacin de tratamiento basado en el riesgo. como 2+. Consenso formal). Mullassery D, 2008 16
El ndice de DNA (DI), puede ser predictivo de la respuesta al tratamiento en los nios con neuroblastoma, nios con tumores que tienen un contenido de DNA hiperdiploide (DI > 1), tienen estadios bajos de la enfermedad y responden al tratamiento inicial, mientras aquellos con un contenido diploide de DNA (DI=1) tienen estadios avanzados de la enfermedad y no responden al tratamiento. El ndice de DNA es tambin un poderoso marcador pronstico para pacientes menores de dos aos al diagnstico con enfermedad diseminada y especialmente para estadio INSS-4s, sin embargo de las 5 principales variables pronsticas usadas para estratificar el tratamiento, la ploida parece tener la utilidad ms restringida al perder su significancia pronstica en el anlisis multivariado y solamente impactar dramticamente en el univariado. Algunas alteraciones cromosmicas han sido detectadas con frecuencia en neuroblastoma aunque con una significancia pronstica relativa a otros marcadores biolgicos y genticos. Algunas de estas son la ganancia no balanceada del 17q, que est claramente asociada con neuroblastomas ms agresivos, delecin de 1p (25-35%) al diagnstico es comnmente detectada en estadios avanzados de la enfermedad y su prdida allica est altamente asociada con la amplificacin de N-myc. La significancia pronstica independiente de la prdida de heterocigocidad ha sido controversial, la evidencia actual sugiere que la prdida allica del 1p36 predice un riesgo incrementado de recada en pacientes con tumores localizados. La delecin del 11q (35-45%) no ha sido asociada a la amplificacin del N-myc pero s altamente asociada a estadios avanzados, mayor edad e histologa desfavorable. Siendo tambin independientemente predictiva de recada de la enfermedad.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Thorner P, 1998 NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Thorner P, 1998. Mullassery D, 2008
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Thorner P, 1998. Mullassery D, 2008
NICE D Dada la heterogeneidad gentica del neuroblastoma la (Evidencia nivel 3 o 4. deteccin de algunas de estas alteraciones podr proveer Extrapolacin de estudios calificados bases sustanciales para la asignacin de tratamiento de como 2+. Consenso formal). acuerdo al riesgo. Mullassery D, 2008
17
4.3 Tratamiento
4.3.1 Ciruga Evidencia/Recomendacin Nivel/Grado
La ciruga juega un papel clave en el manejo del neuroblastoma, tanto para diagnstico como para el tratamiento. El objetivo del procedimiento quirrgico primario, realizado antes de cualquier terapia, es establecer NICE 3 el diagnstico, proveer tejido para estudios biolgicos, (Estudios no analticos, como establecer el estadio del tumor quirrgicamente e intentar informe de casos y series de casos). resecar el tumor sin daar las estructuras vitales. En ciruga Mullassery D, 2008 dilatada o second-look, el cirujano determina la respuesta a la terapia y remueve la enfermedad residual cuanto sea posible. La reseccin del tumor primario metastsico debe ser determinado por la localizacin del tumor, movilidad, relacin con vasos y nervios principales, disponibilidad de terapia transfusional, presencia de metstasis a distancia y pronstico global del paciente. Con la eficacia de la quimioterapia moderna para consolidar y reducir el tamao de los tumores primarios grandes y de metstasis a ganglios linfticos, el sacrificio de estructuras vitales para alcanzar la reseccin completa al diagnstico ya no debe de utilizarse, particularmente en nios pequeos en los cuales el pronstico es excelente en muchos de los casos. Los ganglios linfticos intracavitarios no adheridos deben ser muestreados. El examen macroscpico durante la ciruga puede ser incapaz de detectar o descartar metstasis a ganglios linfticos en hasta en 25% de los casos.
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal) Mullassery D, 2008
NICE D La importancia de una reseccin macroscpica total en el (Evidencia nivel 3 o 4. tratamiento del neuroblastoma diseminado an es Extrapolacin de estudios calificados controversial. Ya que parece no dar ventajas en la como 2+. Consenso formal) supervivencia. Mullassery D, 2008
18
El grado de reseccin quirrgica del tumor primario est NICE D directamente relacionado a mejora de la supervivencia en (Evidencia nivel 3 o 4. estadios Evans-III y IV y tumores con N-myc amplificado. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal) Mullassery D, 2008 La ciruga sola es tambin el tratamiento inicial de eleccin NICE D para la mayora de pacientes con estadio INSS-1 y 2, con (Evidencia nivel 3 o 4. una probabilidad de supervivencia libre de recada mayor al Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal) 90% y 81% respectivamente. Mullassery D, 2008 Las complicaciones quirrgicas en neuroblastoma se presentan en 5-25% de los casos. La incidencia es ms alta con intervenciones agresivas para resecar tumores abdominales al diagnstico. Los problemas ms comnmente encontrados incluyen nefrectoma, hemorragia transquirrgica, intususcepcin y adherencias posquirrgicas, dao a los vasos renal con subsecuente falla renal y dficit neurolgico como sndrome de Horner. Debido a que las complicaciones son ms comunes en lactantes, quienes tienen una sobrevida sustancialmente mejor, abandonar este riesgo quirrgico es particularmente importante. As mismo pacientes mayores con tumores irresecables al diagnstico pueden disminuir estas complicaciones quirrgicas en procedimientos dilatados o de second-look, despus de la citorreduccin del tumor con quimioterapia especfica. NICE 2+ (Estudios de cohortes o de casoscontroles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal). Kuroda T, 2006
Los resultados actuales sugieren que las estrategias quirrgicas para el tratamiento del neuroblastoma deben de ser estratificado de acuerdo a la edad de los pacientes, estadio clnico y otros factores de riesgo biolgico y clnico. Adems, las estrategias del tratamiento deben considerar la calidad de los pacientes en su vida futura.
NICE C (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2+, que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 2++). Kuroda T, 2006
19
4.3.2 4.3.2 Radioterapia
Nivel/Grado
El neuroblastoma generalmente es considerado como un tumor radiosensible, aunque el control local del NICE 3 neuroblastoma ha sido variable. La dosis tumor aceptada (Estudios no analticos, como es de 15 a 30 Gy, dependiendo de la edad del paciente, informe de casos y series de casos) volumen del tumor y localizacin del tumor. Las dosis Mullassery D, 2008 fraccionadas diarias recomendadas son 150 a 400 cGy que tambin depende del volumen del tumor. En pacientes con enfermedad locorregional la radioterapia puede ser usada solamente si una remisin completa no fue alcanzada despus de 15 semanas de tratamiento ms ciruga de second-look. Actualmente muchos grupos NICE D cooperativos tienen una conducta expectativa en cuanto (Evidencia nivel 3 o 4. al uso de radioterapia para la mayora de los pacientes en Extrapolacin de estudios calificados riesgo intermedio, excepto para los pacientes con como 2+. Consenso formal). progresin de la enfermedad despus de ciruga y Mullassery D, 2008 quimioterapia o pacientes con primarios irresecables con caractersticas biolgicas desfavorables al final de la quimioterapia. NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a En pacientes con enfermedad de alto riesgo la radioterapia la poblacin objeto y demuestren ha sido usada, con dosis de 10-21Gy con fracciones diarias globalmente consistencias de los de 180-200cGy para el control local del tumor primario y resultados. Extrapolacin de sitios metastsicos refractarios. estudios calificados como 1++ o 1+). Gatcombe H, 2008. Mullassery D, 2008 Una clara indicacin de la radioterapia es en neonatos con estadio 4S de la enfermedad, que desarrollan dificultad respiratoria secundaria a hepatomegalia y en quienes la quimioterapia es inefectiva. Las dosis efectivas para tal fin son de 3 a 6 Gy en una o mltiples fracciones. Sin embargo, considerando los efectos potenciales a largo plazo, la quimioterapia debe de permanecer como la conducta inicial en stos pacientes. NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Mullassery D, 2008
20
La radioterapia total corporal representa otro uso potencial de la radioterapia en pacientes con neuroblastoma. Dosis de 7.5 a 12.0 Gy han sido usadas como parte de muchos regmenes preparativos para el trasplante autlogo de mdula sea (TAMO) o de clulas madres. Los beneficios de altas dosis de quimioradioterapia en relacin con quimioterapia mieloablativa sola en el grupo de TAMO, an no han sido establecidos.
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Goldsby R, 2004. Mullassery D, 2008 NICE 2+ (Estudios de cohortes o de casoscontroles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal). Sandberg D, 2003 NICE 3 (Estudios no analticos, como informe de casos y series de casos). Mullassery D, 2008
Tradicionalmente, la radioterapia sola o en combinacin con laminectoma ha sido usada para reducir rpidamente la compresin de la mdula espinal en nios con extensin espinal sintomtica del neuroblastoma. Aunque efectivas, ambas modalidades estn asociadas con una incidencia significativa de dao al cuerpo vertebral, incluyendo detencin del crecimiento e inestabilidad, llevando al desarrollo de escoliosis.
NICE C (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2+, que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y que demuestren globalmente En pacientes de nuevo diagnstico, con extensin espinal consistencia de los resultados. sintomtica del neuroblastoma el uso de quimioterapia Extrapolacin de estudios calificados sola ha sido una alternativa eficaz, asociada con pocos como 2++). efectos tardos. Sandberg D, 2003 NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Mullassery D, 2008 NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. La radioterapia es usada para tratar enfermedad Extrapolacin de estudios calificados metastsica problemtica al diagnstico o para manejo como 2+. Consenso formal). paliativo del dolor en estadios finales de la enfermedad. Paulino A, 2003. Mullassery D, 2008
21
4.3.3 Tratamiento Tratamiento asignado por grupos de riesgo 4.3.3.1 Tratamiento de la enfermedad de bajo riesgo
Nivel/Grado
Se incluyen a todos los pacientes con estadios INSS- 1 y 2 de la enfermedad (excepto aquellos pacientes mayores de 1 ao de edad al diagnstico con N-myc amplificado y NICE 4 Shimada desfavorable), y nios menores con estadio 4S de (Opinin de expertos). la enfermedad con tumores hiperdiploides, Shimada Park JR, 2008. Brodeur GM, 2003 favorable, y una sola copia de N-myc. La reseccin quirrgica del tumor primario es el tratamiento de eleccin. Cuando la enfermedad es localizada y de caractersticas biolgicas favorables la NICE D reseccin completa del tumor es suficiente. La probabilidad de sobrevida libre de enfermedad (SLE) en (Evidencia nivel 3 o 4. los pacientes con estadio 1 (con reseccin total), es mayor Extrapolacin de estudios calificados del 90%, sin importar la edad. La recurrencia local puede como 2+. Consenso formal). ser manejada con una segunda ciruga y las recurrencias Grosfeld J, 2000 metastsicas frecuentemente son salvables con quimioterapia. La ciruga sola tambin es el tratamiento inicial para la mayora de pacientes con estadio 2 de la enfermedad, NICE D alcanzando porcentajes SLE de 81%, los pacientes que (Evidencia nivel 3 o 4. presentan una recada pueden alcanzar una sobrevida Extrapolacin de estudios calificados global (SG) del 98%. Sin embargo si la reseccin del como 2+. Consenso formal). tumor es menor del 50% se recomienda el uso de una Grosfeld J, 2000 quimioterapia corta y poco intensa desde el inicio. Los pacientes estadios INSS 1 y 2 con N-myc amplificado deben ser tratados con una quimioterapia corta y poco NICE D nivel 3 o 4. intensa inmediatamente despus de la ciruga del tumor (Evidencia primario ya que la mayora de los pacientes que son Extrapolacin de estudios calificados tratados solo con ciruga presentarn recada metastsica como 2+. Consenso formal). en los meses subsecuentes a la ciruga. Grosfeld J, 2000
22
R
La mayora de los pacientes con estadio 4S de la enfermedad alcanzan una SG de 85%. Un subgrupo de pacientes con estadio 4S y caractersticas biolgicas desfavorables (amplificacin de N-myc) frecuentemente demuestran progresin rpida del tumor o eventual recada de la enfermedad comportndose como verdaderos estadios 4 de la enfermedad. La reseccin del tumor primario en stos pacientes no parece influir en los resultados.
NICE A (Al menos un metanlisis, o un ensayo clnico aleatorio categorizados como 1++, que sea directamente aplicable a la poblacin diana. Una revisin sistemtica o un ensayo clnico aleatorio o un volumen de evidencia con estudios categorizados como 1+, que sea directamente aplicable a la poblacin diana y demuestre consistencia de los resultados. Evidencia a partir de una apreciacin de NICE). Nickerson H, 2000
4.3.3.2 Tratamiento de la enfermedad de riesgo intermedio
Evidencia/Recomendacin Nivel/Grado Incluye a los pacientes con estadio 3, menores de 1 ao de edad sin N-myc amplificado. Los pacientes con estadio 3 mayores de 1 ao de edad sin N-myc amplificado y NICE 4 Shimada favorable, lactantes con estadio 4 sin N-myc (Opinin de expertos) amplificado, y estadios 4S sin N-myc amplificado y Park JR, 2008. Brodeur GM, 2003 Shimada desfavorable, un DI de 1, o ambos. Probablemente muchos de los pacientes con estadio III Evans correspondan al estadio INSS-3, por lo que la experiencia reportada sobre este grupo puede ser de utilidad como una gua para el tratamiento. Los pacientes con estadio III de Evans y N-myc normal, Shimada favorable, y bajos niveles sricos de ferritina, tuvieron una SLE de 100% a 4 aos. Lactantes con estadio III de Evans y al menos una caracterstica biolgica desfavorable, tuvieron una SLE de 90% y 93% a 4 aos, respectivamente. En contraste, los pacientes con estadio III de Evans mayores de 1 ao de edad al diagnstico con al menos una caracterstica biolgica desfavorable, tuvieron una SLE y SG a 4 aos de 65% y 75% respectivamente, a pesar de regmenes de tratamiento con dosis mucho ms intensivas. En el anlisis multivariado, la edad al diagnstico y el estado del N-myc fueron los nicos factores pronsticos independientes en ste grupo de pacientes.
NICE 1+ (Metanlisis de gran calidad. Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados. Ensayos clnicos aleatorizados con bajo riesgo de sesgos). Matthay K, 1998
23
La mayora de pacientes con estadio 4 (INSS) que no tienen amplificado el N-myc, tpicamente tienen un curso clnico mucho menos agresivo y responden a quimioterapia de moderada intensidad. Reciente experiencia del CCG, report una SLE a 3 aos de 93% para infantes con una sola copia de N-myc, tratados con quimioterapia moderadamente intensiva, en contraste con el 10% de SLE de aquellos pacientes con N-myc amplificado, muchos de los cules fueron tratados con terapia mucho ms intensiva. No existe un consenso internacional uniforme con respecto a cmo debe ser tratada la enfermedad de riesgo intermedio debido a diferencias en los sistemas de estadificacin usados en los ltimos 30 aos, lo que ha hecho que los resultados de los tratamientos sean difciles de comparar. Sin embargo algunos resultados que han sido rescatados de los diferentes grupos se han podido unificar a pesar de las diferencias en los tratamientos por cada grupo cooperativo de tal forma que uno de los mejores consensos ha sido reportado por la experiencia del Children Cancer Group (CCG) recomendando quimioterapia con dosis moderadamente intensas incluyendo ciclofosfamida (CFM), doxorrubicina (DOX), cisplatino (CDDP) y etopsido (VP-16) as como radioterapia local (24-30 Gy) para la enfermedad residual gruesa enseguida de la ciruga dilatada (lecho del tumor primario y ganglios regionales), mejorando los porcentajes globales de recada local y metastsica para los nios con estadio INSS -3.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Schmidt M, 2000
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Matthay KK, 1998. Castleberry RP, 1992. Nitschke R, 1991. Bowman LC, 1991. Laprie A, 2004.
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a El Children Oncology Group (COG) recomienda la poblacin objeto y demuestren quimioterapia combinada que incluya carboplatino (CBP), globalmente consistencias de los etopsido, CFM y DOX, con la hiptesis de que ste resultados. Extrapolacin de rgimen proveer una SLE mayor del 90%. estudios calificados como 1++ o 1+). Castleberry RP, 1992. Bowman LC, 1991
24
4.3.3.3 Tratamiento de la enfermedad de riesgo alto
Nivel/Grado
Se incluyen a los pacientes con estadio 4 mayores de un ao de edad al diagnstico, estadio 3 con N-myc amplificado, estadio 3 mayores de 1 ao de edad al NICE 4 diagnstico con Shimada desfavorable, estadio 2 con N- (Opinin de expertos). myc amplificado y Shimada desfavorable, y estadio 4S con Park JR, 2008. Brodeur GM, 2003 N-myc amplificado. Hasta hace unos aos los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo, tenan probabilidades de supervivencia a largo plazo de menos del 15%. Sin embargo con la terapia actual que incluye una fase de induccin con quimioterapia intensa, una terapia de consolidacin mieloablativa con rescate con clulas tallo y una terapia dirigida a la enfermedad mnima residual, los porcentajes de SG han mejorado Quimioterapia de Induccin intensiva. El objetivo de sta fase es inducir la mxima reduccin de la carga del tumor en el sitio del primario y las metstasis. Tpicamente el neuroblastoma es sensible a la quimioterapia inicial, igual que en los casos con N-myc amplificado. En particular, dosis intensivas de derivados del platino, parecen correlacionar muy significativamente con respuesta de la enfermedad. Aunque no hay una evidencia significativa, hay evidencias que sugieren que la calidad de la remisin al final de la induccin, est altamente asociada con las probabilidades de sobrevida a largo plazo. Los pacientes con respuestas completas o muy buenas respuestas parciales al final de sta fase de tratamiento tienen una mejor oportunidad de curacin, aunque algunos pacientes con respuestas parciales pueden ser convertidos en respuestas completas con altas dosis de quimioterapia mieloablativa. NICE 1++ (Metanlisis de gran calidad. Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados. Ensayos clnicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos). Matthay K, 2009
NICE 1++ (Metanlisis de gran calidad. Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados. Ensayos clnicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos). Matthay K, 2009
NICE A (Al menos un metanlisis, o un Los regmenes de induccin que se recomiendan, incluyen, ensayo clnico aleatorio dosis muy altas de CFM, DOX y CDDP, CBP, ifosfamida categorizados como 1++, que sea (IFOS) y VP-16. directamente aplicable a la poblacin diana. Una revisin sistemtica o un ensayo clnico aleatorio o un volumen de evidencia 25
con estudios categorizados como 1+, que sea directamente aplicable a la poblacin diana y demuestre consistencia de los resultados. Evidencia a partir de una apreciacin de NICE. Matthay K, 2009
Tratamiento de consolidacin: El objetivo de sta fase es el de consolidar la respuesta obtenida en la primera etapa y eliminar cualquier remanente de tumor, generalmente con quimioterapia mieloablativa y rescate con clulas madres. El frmaco ms investigado en sta modalidad ha sido el melfaln en altas dosis. La mayora de estudios reporta al menos una tendencia hacia mejorar las probabilidades de sobrevida comparado con grupos controles no aleatorizados y controles histricos.
NICE 1++ (Metanlisis de gran calidad. Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados. Ensayos clnicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos). Gatcombe H, 2008. Matthay K, 2009 NICE A (Al menos un metanlisis, o un ensayo clnico aleatorio categorizados como 1++, que sea directamente aplicable a la poblacin diana. Una revisin sistemtica o un ensayo clnico aleatorio o un volumen de evidencia con estudios categorizados como 1+, que sea directamente aplicable a la poblacin diana y demuestre consistencia de los resultados. Evidencia a partir de una apreciacin de NICE). Matthay KK, 2009. Matthay KK, 1999 NICE 1++ (Metanlisis de gran calidad. Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados. Ensayos clnicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos). Matthay KK, 2009
R
El estudio piloto del CCG (LA-6), report 62% de SLE a 3 aos usando Carboplatino (CBDP), etopsido, melfaln, radioterapia local y trasplante autlogo de clulas madres. La SG a 5 aos de los pacientes asignados a trasplante autlogo de mdula sea y terapia con cido 13-cisretinoico despus de una fase de quimioterapia intensiva fue de 59%, resultando hasta el momento en la mejor opcin teraputica para neuroblastoma de alto riesgo.
Tratamiento de d e la enfermedad residual mnima: En sta tercera fase del tratamiento, el objetivo es erradicar cualquier clula residual del tumor despus de las dos primeras fases de tratamiento, usando agentes que tpicamente no son citotxicos y que por lo tanto, tericamente son activos contra enfermedad mnima residual altamente quimioresistente.
26
La hiptesis que fundamenta lo anterior es el hecho de que algunas clulas de neuroblastoma no detectables por mtodos convencionales y que escapan a la accin de una quimioterapia altamente citotxica usadas durante el tiempo de induccin y consolidacin pueden permanecer latentes creando resistencia y favoreciendo recadas.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Keshelava N, 1998
Asumiendo lo anterior, agentes nveles dirigidos especficamente a las clulas blanco, pueden ser efectivas para eliminar la enfermedad mnima residual que se ha NICE 3 escapado al efecto de los tratamientos mieloablativos (Estudios no analticos, como previamente utilizados. informe de casos y series de casos). Los retinoides son una clase de compuestos que inducen Goldsby R, 2004 la diferenciacin celular con una disminucin concomitante en la proliferacin de las clulas del neuroblastoma in vitro NICE A (Al menos un metanlisis, o un ensayo clnico aleatorio categorizados como 1++, que sea directamente aplicable a la poblacin diana. Una revisin sistemtica o un ensayo clnico aleatorio o un volumen de evidencia con estudios categorizados como 1+, que sea directamente aplicable a la poblacin diana y demuestre consistencia de los resultados. Evidencia a partir de una apreciacin de NICE). Matthay K, 2009
R
La eficacia del cido 13-cis-retinoico ha sido probada en unos estudios aleatorizados, obteniendo una probabilidad de SLE significativamente mejor que los pacientes que no lo recibieron. La dosis mxima tolerada fue definida en 160mg/m2/da en un esquema de dos veces al da.
4.3.3.4 Tratamiento de la enfermedad recurrente
Nivel/Grado NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de 27
En aproximadamente el 50% de los casos de neuroblastoma se presenta de forma avanzada al momento del diagnstico, por lo que los porcentajes de supervivencia a largo plazo son subptimos. La terapia multimodal incluyendo la quimioterapia intensa de citorreduccin, ciruga, radioterapia y tratamientos
subsecuentes para enfermedad mnima residual han confusin, sesgos o azar y una alta mejorado la SLE. El retratamiento con terapias estndar probabilidad de que la relacin sea despus de la recurrencia de la enfermedad puede producir causal). segundas remisiones o subsecuentes de corta duracin, Santana VM, 2008 pero muchos pacientes tienen una pobre respuesta.
Por lo menos el 10% de los neuroblastomas detectados NICE 3 por tamizaje tienen factores biolgicos desfavorables. Ms (Estudios no analticos, como de la mitad de los casos con recurrencia local o metastsica tienen uno o ms factores biolgicos desfavorables. Menos informe de casos y series de casos). del 1% de los pacientes que no cuentan con estos factores Tajiri T, 2001 biolgicos desfavorables tendrn una recada. El neuroblastoma en los adolescentes tiene caractersticas clnicas y biolgicas similares a aquellas observadas en los nios. El curso clnico del neuroblastoma probablemente se correlaciona significativamente con la edad al diagnstico, pero la informacin sobre el rol de los factores biolgicos de riesgo en este grupo de edad es escasa. Se ha podido identificar un grupo de pacientes entre 6 a 10 aos de edad que tiene un curso ms indolente de la enfermedad pero un peor pronstico NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Conte M, 2006
Los pacientes clasificados con enfermedad de bajo riesgo alcanzan en una primera remisin ms del 90% SLE independientemente de la edad cuando se trata de NICE 4 estadios 1, en estadios 2 existen 81% de posibilidades de (Opinin de expertos). SLE en la 1a remisin con 98% de probabilidades de ser Brodeur G, 2006 rescatados en la recada. Los estadios 4s tienen una probabilidad de SLE de 57% y pueden ser rescatados en la recada hasta en el 92%. En estadios 1 la recada local puede ser manejada con una 2a ciruga, mientras las recadas metastsicas son rescatadas frecuentemente con quimioterapia, este ltimo concepto es tambin vlido para estadios 2 y 4s que han sufrido una recada de la enfermedad. Estos pacientes que previamente han sido tratados con una quimioterapia de bajo riesgo pueden recibir en la recada un esquema de tratamiento similar al usado en la enfermedad de riesgo intermedio (CFM, DOX, CDDP, CBP y VP16) as como radioterapia al sitio de la recada local , en todos los casos se recomienda intentar una 2a reseccin quirrgica completa. NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Matthay KK, 1998. Castleberry RP, 1992. Nitschke R, 1991. Bowman LC, 1991
28
Los pacientes que inicialmente fueron tratados con quimioterapia de riesgo intermedio tienen una probabilidad supervivencia libre de recada en 1a remisin de 100% en estadio 3 siempre y cuando el N-myc sea normal y tengan Shimada favorable. Estadios 3 menores de 1 ao de edad con solo un factor biolgico desfavorable tienen 90% posibilidades de supervivencia. Los estadios 3 mayores de 1 ao de edad con un factor biolgico desfavorable tienen 75% de probabilidades, desconocindose cul es la probabilidad de vida para todo este grupo en una 2a remisin. Los pacientes que fueron tratados como riesgo intermedio al diagnstico y estn en 1a recada deben ser tratados con quimioterapia similar al grupo de alto riesgo con una fase de induccin con quimioterapia intense, seguidos de una fase de consolidacin con quimioterapia mieloablativa y rescate con trasplante de clulas madre hematopoyticas as como una fase final que incluye el tratamiento de la enfermedad mnima residual con inmunoterapia a base de cido 13-cis-retinoico. La radioterapia se reserva para los sitios locales de recada y se debe intentar una 2a reseccin quirrgica completa.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Matthay KK, 1998. Castleberry RP, 1992. Nitschke R, 1991. Bowman LC, 1991 NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+) Matthay K, 2009
La falla para eliminar la enfermedad mnima residual es el principal obstculo para curar el neuroblastoma de alto riesgo. Arriba del 50% de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo tienen resultados deprimentes a pesar de una terapia con multiagentes y multimodal, incluyendo terapia mieloablativa seguido por trasplante autlogo de clulas madre. Hace una dcada la adicin del cido 13-cis retinoico despus del trasplante con clulas madre demostr un resultado significativamente mejor. Desafortunadamente ms de la mitad de estos pacientes NICE 4 todava experimentarn recada y sucumbirn al tumor. Las limitaciones de las terapia actuales han incrementado (Opinin de expertos). el inters en investigar nuevos tratamientos con Yu AL, 2010 inmunoterapia lo cuales son potencialmente tiles para la enfermedad refractaria a la quimioterapia, especialmente en el contexto de la EMR. Una propuesta prometedora es la inmunoterapia dirigida a molculas de glucolpidos de superficie GD2, la cual est uniformemente expresada en neuroblastomas y sarcomas. En tejidos humanos sanos, la expresin de GD2 es dbil y restringida a neuronas, melanocitos de la piel y fibras perifricas del dolor. Por esto, GD2 es un antgeno blanco ideal para inmunoterapia del neuroblastoma. 29
Aproximadamente un tercio de estos pacientes de alto riesgo en recada no tienen una respuesta significativa a tratamientos de segunda lnea. La mayora de pacientes mueren debido al neuroblastoma recurrente y debido a esto se requieren nuevos abordajes teraputicos. Varios agentes nuevos con blancos especficos en las vas de sealizacin o en procesos celulares ofrecen una alternativa potencial de los tratamientos postrecurrencia solos o combinados con terapia citotxica estndar con porcentajes de estabilizacin de la enfermedad ms que de regresin de la misma, requiriendo de una monitorizacin especfica para el frmaco blanco para demostrar su eficacia. La supervivencia estimada a 5 aos despus de la recurrencia es de 11%. Sin embargo el perfil puede ser diferente en los diferentes subgrupos de pacientes debido al comportamiento de la enfermedad (como se ha sealado para los pacientes que inicialmente fueron estadios 1, 2 y 3 de la enfermedad y que sufren una recada). La recurrencia del tumor original es la causa que lleva a la mortalidad tarda en los pacientes con neuroblastoma y 38% de las muertes ocurren en el primer ao despus de la primera recurrencia de la enfermedad. Sin embargo aproximadamente 24% de los pacientes pueden sobrevivir 3 aos despus de la primera recurrencia. En forma similar los pacientes con una primera remisin prolongada de la enfermedad (16 meses) sobreviven ms tiempo que otros despus de la recurrencia de la enfermedad. En otras neoplasias la duracin de la primera remisin parece ser un poderoso predictor de resultados, pero en neuroblastoma este concepto an es desconocido por las caractersticas clnicas y biolgicas del tumor en el momento de la recurrencia que identifican cada subgrupo de pacientes con esta neoplasia y que son indispensables para la planeacin del uso de nuevos agentes teraputicos. Muchos de las nuevas terapias blancas son citostticos y es improbable que ocasionen regresin tumoral, demostrando su efecto hasta despus de dos cursos de tratamiento (tiempo convencional de evaluacin en estudios fase II). La sobrevida libre de progresin es el parmetro ms apropiado para comparar los resultados de los nuevos agentes contra la quimioterapia estndar. La dificultad para escoger el mejor frmaco, una muestra pequea de poblacin disponible para los estudios, la poca ganancia clnica y las aprobaciones regulatorias pueden significar una barrera para conducir ptimamente estudios designados para la seleccin del mejor agente teraputico en neuroblastoma recidivante, por lo que un mejor entendimiento del curso natural de esta neoplasia en pacientes bajo un tratamiento
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Santana VM, 2008
30
de salvamento y el uso de datos histricos pueden ayudar para designar ensayos fase 2 exploratorios y en forma paralela los nuevos estudios de imagen y laboratorio podran ayudar a tener un mejor entendimiento de los efectos sobre el tumor de un tratamiento dado.
En el 30% de los pacientes con estadio 4 de neuroblastoma la primera recurrencia de la enfermedad parece suceder entre 4.3-13 aos despus del diagnstico y 83% de los pacientes que tienen casos atpicos al diagnstico (ej. Lesin mandibular aislada) tuvieron una primera recada metastsica en forma tarda (4 aos 38 aos). El 63% de los pacientes con estadio 4 de neuroblastoma que terminaron su tratamiento pueden tener una remisin continua por 3 aos o ms antes de su primera recada. En aproximadamente el 45% de los casos el uso de quimioterapia mieloablativa puede ser usada para consolidar una primera o segunda respuesta y podran alcanzar una segunda remisin en la primera recurrencia pero ya no en una segunda o ms recadas en el 90% de los casos.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Kushner BH, 2002
R
El uso de terapia blanco como la combinacin de inmunoterapia anti-GD2 y/o cido cis-retinoico, radioterapia dirigida y mltiples ciclos de quimioterapia con toxicidad moderada puede ayudar a prolongar la supervivencia de los pacientes en recada.
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Kushner BH, 2002
Algunos desarrollos en los 90s pudieron llevar a una incidencia aumentada de remisiones prolongadas en neuroblastoma permitiendo que una sobrevida prolongada pueda ser alcanzada en pacientes con recurrencia de la enfermedad usando nuevos regmenes de quimioterapia con toxicidad moderada y que pueden ser activos nuevamente en el mismo paciente con buena tolerancia inclusive en pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia intensa, tales regmenes incluyen etopsido oral y topotecan con y sin ciclofosfamida. La emergencia de agentes teraputicos biolgicos como el cido cis-retinoico, fenretinida y anti-GD2 pueden probar su eficacia en alcanzar o consolidar las remisiones.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Kushner BH, 2002
31
Los anlogos de la camptotecina han surgido como nueva y muy atractiva clase de frmacos antitumorales inhibidores de la topoisomerasa I, exhibiendo un mecanismo novel de accin que ninguno de los frmacos antitumorales actuales usados en el tratamiento de los pacientes peditricos con cncer posee.
NICE 2++ (Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles. Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal). Garaventa A, 2003 NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Garaventa A, 2003 NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Garaventa A, 2003
Topotecan, un derivado semisinttico de la camptotecina demuestra actividad antitumoral in vitro e in vivo en neuroblastoma teniendo como toxicidad dosis limitante la presencia de neutropenia, por lo que la dosis recomendada es de 1.5mgm2da por 5 das, y cuando se combina con ciclofosfamida a 250mgm2 la dosis recomendada de topotecan es de 0.75mgm2da por 5 das. Topotecan es bien tolerado incluso en pacientes que previamente recibieron esquemas de quimioterapia mieloablativa con una amplia actividad antitumoral. En estudios preclnicos se ha explorado in vivo los efectos teraputicos de combinaciones secuenciales de terapias blanco topoisomerasa I y II en modelos murinos, observando que administrados en esta secuencia tienen actividad sinrgica y no demuestran incremento en la toxicidad. Adems el tratamiento inicial con topotecan ha sido asociado con aumento en la respuesta con el uso de dosis subsecuentes de doxorrubicina as como cuando se combina con vincristina, ambos con una tocixidad moderada. El uso de la infusin contina por 72 horas de vincristina ms doxorrubicina como tratamiento paliativo en nios estadio 4 de neuroblastoma quienes desarrollaron un recurrencia despus de quimioterapia mieloablativa demostr reduccin de los sntomas y fue bien tolerado con solo toxicidad hematolgica leve. Esta experiencia fue la base para el diseo de un estudio fase II con administracin secuencial de topotecan 1.5mgm2dia por 5 das seguido por una infusin prolongada de vincristina combinada con doxorrubina a dos tercios de la dosis usada en el tratamiento paliativo. Este rgimen fue aplicado a nios con neuroblastoma avanzado y el resultado de esta combinacin demostr actividad y buena tolerancia en estos pacientes. Con esta experiencia se demostr que la calidad de respuesta fue mejor en el grupo de pacientes
NICE B (Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados. Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+). Garaventa A, 2003
32
tratados en la recurrencia comparados con pacientes quienes tenan enfermedad refractaria durante el tratamiento de 1a y 2a lnea o pacientes quienes desarrollaron recada temprana de la enfermedad.
Otros factores como la diseminacin de la enfermedad al diagnstico juegan un papel importante en la supervivencia, as los pacientes de alrededor de un ao de edad tienen menos posibilidades de sobrevivir cuando tienen enfermedad diseminada que los pacientes con tumores localizados y a pesar de todos los esfuerzos y adelantos en los ltimos 20 aos la sobrevida global de los NICE 4 pacientes con estadio 4 no ha mejorado, enfatizando las limitaciones que an tienen los tratamientos (Opinin de expertos). antineoplsicos convencional (quimioterapia, radioterapia Tonini GP, 2006 y ciruga). As la investigacin para estrategias teraputicas alternativas es el objetivo principal de muchas investigaciones actuales. En este punto, el estudio de la gentica celular y la biologa del tumor es de gran importancia para identificar los frmacos blanco correctos para tratamientos innovadores que mejoren los porcentajes de supervivencia hasta el momento logrados. En los ltimos aos estas nuevas estrategias teraputicas se han estado probando en modelos preclnicos o en ensayos clnicos preliminares. Como en otros tumores, el neuroblastoma puede desarrollar resistencia a la NICE 4 quimioterapia, la expresin aumentada del gen de la (Opinin de expertos). glicoprotena-P que confiere una resistencia multidroga en Tonini GP, 2006 muchos tipos de tumores ha sido observada tambin en neuroblastoma. Un pronstico desfavorable se ha asociado con la alta expresin en neuroblastos malignos del gen MPR-1 (protena asociada a resistencia a multidroga). Los altos niveles del MPR-1 en los tumores neuroblsticos correlaciona positivamente con la amplificacin y sobreexpresin del oncogn N-myc, estos hallazgos sugieren que la terapia blanco invirtiendo el orden de los oligonucletidos del gen N-myc o una pequea interferencia en el RNA puede reducir la agresividad del tumor as como la adquisicin de un fenotipo de resistencia a multidroga. NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso formal). Tonini GP, 2006
Paralelamente a los estudios citogenticos, el anlisis genmico funcional ha demostrado que algunos genes NICE 4 estn anormalmente expresados en neuroblastoma como (Opinin de expertos). por ejemplo los genes TRKA, TRKB y TRKC se encontraron Tonini GP, 2006 expresados en forma diferente en tumores no agresivos y en los agresivos. Adems algunos otros genes 33
potencialmente involucrados en el crecimiento y diseminacin de los neuroblastos malignos se encontraron asociados con la progresin del tumor.
El concepto de enfermedad mnima residual (EMR) se basa en la deteccin de pequeos nmeros de clulas tumorales residuales presentes que por procedimientos diagnsticos convencionales son indetectables en los pacientes que clnicamente alcanzaron un remisin clnica completa, por lo tanto el anlisis de la EMR tiene NICE 4 implicaciones clnicas importantes, desde que puede proveer informacin pronstica y permitir la prediccin (Opinin de expertos). temprana de la recada de la enfermedad y posiblemente la Tonini GP, 2006 instalacin de un tratamiento temprano en pacientes asintomticos. La EMR ha demostrado ser un poderoso predictor de recada del tumor en pacientes con neoplasias hematolgicas especialmente leucemia aguda linfoblstica, pero la deteccin en EMR ha sido motivo de investigaciones extensas en tumores slidos. Por otro lado existen investigaciones en desarrollo para los pacientes estadio 4 de alto riesgo enfocadas al tratamiento combinado de cido 13-cis-retinoico con al anticuerpo NICE 4 quimrico anti-GD2 basado sobre resultados preliminares (Opinin de expertos). que demuestran los efectos sinrgicos de estos agentes in Tonini GP, 2006 vitro o en lneas celulares. Una investigacin prometedora incluye el uso de terapia blanco con anti-GD2 cargado con inmunoliposomas de N(4-hidroxifenil)retinamida, tambin conocido como fenretinida, aplicado a lneas celulares de neuroblastoma demostr la inhibicin completa del crecimiento y diseminacin de clulas endoteliales que estimulan la proliferacin a travs de factores de crecimiento angiognicos. El cido transretinoico (ATRA), 9-cis-retinoico, 13-cisretinoico y fenretinida tienen efectos diversos sobres las clulas del neuroblastoma incluyendo la inhibicin de la proliferacin neuroblstica maligna, diferenciacin y/o apoptosis. Adems algunos retinoides pueden aumentar la inmunogenicidad de clulas del neuroblastoma humano y mediar la actividad antiangiognica. Por lo tanto estas drogas tienen una gran potencialidad cuando son administrados en combinacin con quimioterapia, trasplante de clulas hematopoyticas e inmunoterapia. NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Tonini GP, 2006
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Tonini GP, 2006
34
Las clulas de neuroblastoma se han caracterizado primero por la expresin de antgenos asociados a tumor que pueden ser reconocidos por los anticuerpos. Estos estudios han llevado a la identificacin de GD2 como un blanco principal para el tratamiento basado en anticuerpos monoclonales. Tanto el anticuerpo monoclonal murino como el quimrico se han administrado a pacientes con neuroblastoma en estudios fase I y II, solos o en combinacin con citocinas como factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos e interleucina 2. Estas investigaciones han dado algunos resultados prometedores especialmente en el grupo de enfermedad NICE 4 mnima residual y promueven estudios adicionales para (Opinin de expertos). optimizar el uso teraputico del anticuerpo anti-GD2 o sus Tonini GP, 2006 derivados. El mecanismo por el cual el anticuerpo anti-GD2 mata a las clulas del tumor est posiblemente relacionado a la activacin del complemento y a la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. La toxicidad clnica del anticuerpo anti-GD2 es principalmente atribuible a la reactividad con las vainas de mielina de los nervios perifricos, llevando a dolor severo que es controlable con infusiones de morfina. Una extensin de estos estudios es la investigacin de anticuerpos contra el idiotipo del anticuerpo anti-GD2 y los resultados obtenidos parecen ser prometedores. Tres anticuerpos dirigidos a GD2 han sido investigados para inmunoterapia del neuroblastoma, uno es el NICE 4 anticuerpo 14-GD2a, que es una inmunoglobulina G (Opinin de expertos). murina 2a-anti-GD2, el segundo es un anticuerpo ch14.18 Yu AL, 2010 que es un anticuerpo monoclonal anti-GD2 quimrico y el tercero es el anticuerpo 3F8 que es un anti-GD2 murino. En estudios fase III los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo de nuevo diagnstico quienes alcanzaron una remisin completa o parcial con la terapia de induccin y que recibieron consolidacin mieloablativa con rescate con clulas madre fueron aleatorizados para recibir 6 ciclos de 13-cis-retinoico solo o combinado con 5 ciclos concomitantes del anticuerpo ch14.18 combinado con el factor estimulante de colonias de granulocito y macrfagos o IL-2 en ciclos alternantes (inmunoterapia). La terapia estndar (13-cis-retinoico) fue bien tolerada mientras la inmunoterapia fue asociada con dolor grado 3, sndrome de fuga capilar y reacciones alrgicas. La SLE fue significativamente ms alta para los pacientes asignados aleatoriamente a la inmunoterapia con dos aos estimados
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Yu AL, 2010
35
de 66% vs 46% del grupo con terapia estndar. La SG preliminar fue tambin significativamente ms alta para el grupo de inmunoterapia (86% vs 75%). Siendo esto el primer avance principal para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo en ms de una dcada. Este es la primera inmunoterapia efectiva para esta enfermedad y tambin la primera inmunoterapia exitosa dirigida a un antgeno no proteico.
Un anticuerpo IgM natural que se ha identificado y caracterizado con ttulos disminuidos en el suero de pacientes con neuroblastoma y melanoma fue comparado NICE 4 con el suero de individuos normales observando que una unin natural de estos anticuerpos IgM contra clulas de (Opinin de expertos). neuroblastoma induce apoptosis pero adems en estudios Tonini GP, 2006 in vivo han demostrado que estos anticuerpos ejercen una potente actividad antitumoral y pueden representar una teraputica novel en el tratamiento del neuroblastoma. La interleucina 2 es un simulador potente de la proliferacin de clulas T y NK as como de su actividad citotxica. Algunos estudios han demostrados que la NICE 4 incubacin de linfocitos circulantes normales con interleucina 2 recombinante (r-IL 2) permiti la expansin (Opinin de expertos). de las llamadas clulas asesinas activadas por linfocinas Tonini GP, 2006 (lymphokine activated killer cell, LAK cell), demostrando virtualmente citotoxicidad HLA-no restringida contra todos los blancos del tumor. Estudios clnicos subsecuentes realizados en pacientes en pacientes con cncer usando LAK cells asociadas con r-IL2 prob la eficacia teraputica de esta investigacin en melanoma y carcinoma de clulas renales, pero tambin su toxicidad severa. Un pequeo ensayo clnico con LAK cells e IL-2 fue aplicado en pacientes con estadio 4 de neuroblastoma y se observ una toxicidad intensa. Ms recientemente, la r-IL-2 ha sido administrada en pacientes con neuroblastoma con prolongacin de la SLE. Hoy, el rol de la terapia con citocinas en neuroblastoma an es limitado y su asociacin con anticuerpos anti-GD2 est siendo evaluada en grupos clnicos. Al respecto la fusin proteica de IL-2 con anti-GD2 ha demostrado excelente actividad antineuroblastoma en modelos animales y es prometedor para probarlo en futuros ensayos clnicos.
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Tonini GP, 2006
Por otro lado la terapia gnica probada en algunas NICE 4 enfermedades con resultados prometedores ha podido ser (Opinin de expertos). poco investigada en pacientes con cncer y los resultados Tonini GP, 2006 no parecen ser alentadores. En el caso de neuroblastoma 36
los pocos estudios clnicos llevados a cabo se han realizado usando clulas malignas alognicas o autlogas diseadas para expresar citocinas para aumentar los niveles de reconocimiento de las clulas del tumor por el sistema inmune del paciente.
En la actualidad se est haciendo nfasis en el tratamiento basado en frmacos blancos contra la angiognesis y esto tambin incluye a neuroblastoma, tomando en cuenta que los grandes tumores necesitan proveerse de sangre proveniente de los nuevos vasos formados para crecer y dar metstasis. La angiognesis relacionada al tumor es un proceso de mltiples pasos iniciado por factores proangiognicos relacionados a procedimientos propios de las clulas tumorales o por clulas del husped que pertenecen al microambiente del tumor como macrfagos, linfocitos y otros tipos de clulas. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es la ms importante molcula proangiognica con una alta afinidad a los receptores 1 y 2 de VEGF sobre la superficie de las clulas endoteliales y promueven su proliferacin junto con la formacin de nuevos vasos sanguneos a travs de la actividad de NICE 4 tirosinquinasa. La expresin aumentada de VEGF es un (Opinin de expertos). factor de pobre pronstico sin relacin a la histologa del Tonini GP, 2006 tumor, estadio y grado. Factores proangiognicos adicionales que interactan con receptores complementarios sobres la superficie de clulas endoteliales son bsicamente factores de crecimiento fibroblstico, el factor de crecimiento plaquetario, interleucina 8, factor de clula madre y el factor de crecimiento similar a la insulina. Estudios llevados a cabo en tumores neuroblsticos han demostrado que el grado de vascularidad puede estar asociado con un pronstico sombro y que la alta expresin de algunos factores angiognicos se ha detectado en tumores con estadios avanzados. El VEGF se ha identificado como el factor crucial secretado por lneas celulares de neuroblastoma humano capaces de iniciar in vitro la proliferacin de clulas endoteliales microvasculares e in vivo la angiognesis. El bevacizumab es un anticuerpo humanizado con actividad antiangiognica y antitumoral en modelos preclnicos y que ha sido ampliamente probado en grupos clnicos demostrando que el bloqueo de VEGF induce la regresin de las estructuras vasculares de los tumores neuroblsticos humanos implantados intrarrenalmente en modelos murinos. Un estudio reciente demostr que el imatinib inhibe in NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Tonini GP, 2006
37
vitro e in vivo el crecimiento de clulas del neuroblastoma humano que expresan c-kit y el receptor-a y b del factor de crecimiento derivado de plaquetas
4.4 Complicaciones
Desde hace varias dcadas se ha reconocido que las tasas de supervivencia de algunos cnceres peditricos han mejorado de manera importante. Debido a que los nios tienen el potencial de una larga vida productiva, esta mejora en la supervivencia ha llevado a los investigadores a considerar la morbilidad y mortalidad a largo plazo asociada con los tratamientos responsables del incremento en la supervivencia. Aproximadamente 1 de cada 640 individuos en los Estados Unidos entre 20 a 39 aos es un sobreviviente del cncer infantil. Para la mayora de los nios con cncer, la curacin es lo ms probable, de tal forma que la probabilidad global de supervivencia a 5 aos ha cambiado del 30% en 1960 a un 70% en 1990. Las tasas de supervivencia a largo plazo varan de acuerdo al tipo de cncer y frecuentemente por caratersticas demogrficas, como la edad, gnero, raza; y por caractersticas del tumor, como localizacin, extensin, morfologa y alteraciones genticas. Los intentos de mejorar las tasas de supervivencia han llevado a que los protocolos de tratamiento utilicen terapias ms intensas, aumentando la probabilidad de efectos adversos a largo plazo en los pacientes que sobreviven. Los sobrevivientes estn en mayor riesgo de desarrollar efectos adversos en distintos grados, incluyendo muerte temprana, segundas neoplasias, disfuncin de rganos (ej., cardiaca, gonadal), disminucin del crecimiento y desarrollo, disminucin de la fertilidad, funcin intelectual deteriorada, dificultades en la obtencin de empleo y seguro de atencin mdica y calidad de vida reducida globalmente. Debido a la joven edad de estos sobrevivientes y a su longevidad potencial, consecuencias tardas de la terapia pueden tener un impacto mayor sobre sus vidas y sobre la sociedad, que en las complicaciones agudas.
NICE 2+ (Estudios de cohortes o de casoscontroles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal). Robinson L, 2005
NICE 2+ 2+ (Estudios de cohortes o de casoscontroles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal). Robinson L, 2005
38
La recurrencia del cncer original parece ser la causa principal de muerte, contribuyendo con 67% de las muertes. Tasas de mortalidad significativamente altas se encontraron relacionadas al tratamiento, incluyendo segundos y subsecuentes cnceres y condiciones cardiacas y pulmonares. A pesar de que la magnitud del riesgo de muerte tarda relacionada a la edad y sexo fue significativamente elevada en la poblacin general, la proporcin acumulada observada en los sobrevivientes que experimentaron muerte relacionada al tratamiento fue baja, y esta observacin debe tenerse en cuenta cuando se realiza el seguimiento o la vigilancia de los pacientes sobrevivientes de cncer expuestos al desarrollo de complicaciones relacionadas al tratamiento. La tasa de incidencia estandarizada para segundas neoplasias es de 6.38 (IC 95%, 5.69-7.13) y fue mayormente observada en tumores seos y cncer de mama. Un riesgo 10 veces mayor fue tambin observado para cnceres subsecuentes de sistema nervioso central y tiroides. Los factores de riesgo independientes para segundas neoplasias (ajustado para exposicin a la radiacin) incluy al gnero femenino, cncer diagnosticado en edades tempranas, diagnstico original de linfoma de Hodgkin o sarcoma de tejidos blandos y exposicin a agentes alquilantes. En neuroblastoma el uso extenso de agentes alquilantes e inhibidores de topoisomerasa-II resultan en una prevalencia ms alta de esterilidad as como de segundas neoplasias, particularmente sndromes mielodisplsicos y leucemias agudas no linfoblsticas, sin embargo este problema tardo puede ser particularmente dependiente del rgimen de tratamiento. Un nmero diverso de segundas neoplasias se ha reportado en los pacientes con neuroblastoma secundarias al tratamiento tales como, cncer de tiroides, feocromocitoma, tumores cerebrales, leucemia aguda, osteosarcoma, cncer de mama y carcinoma de clulas renales. Ninguno de estos cnceres ha ocurrido con una frecuencia suficiente para indicar una relacin especfica entre neuroblastoma y alguna otra neoplasia, por lo que los pacientes con neuroblastoma no parecen tener un riesgo aumentado para desarrollar segundos cnceres especficos cuando comparado al riesgo asociado que tienen ciertos agentes quimioteraputicos o radioterapia.
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Robinson L, 2005
Los pacientes con neuroblastoma de bajo riesgo son en los NICE D que menos se vern complicaciones relacionadas al (Evidencia nivel 3 o 4. tratamiento. Los pacientes de riesgo intermedio que son Extrapolacin de estudios sometidos a ciruga y dosis moderadas de quimioterapia calificados como 2+. Consenso 39
podrn presentar alguna toxicidad relacionada con el forma). tratamiento. Los pacientes de alto riesgo son en los que es Robinson L, 2005 ms probable encontrar efectos secundarios asociados al tratamiento ya que reciben dosis intensas de quimioterapia (dao renal, ototoxicidad, disfuncin ventricular izquierda y esterilidad) as como radioterapia.
La incidencia acumulada de segundas neoplasias a 20 aos del diagnstico del cncer original es de 3.2% de manera global y variando de acuerdo al tipo de cncer; linfoma de Hodgkin (7.6%), sarcomas de tejidos blandos (4.0%), sarcomas seos (3.3%), leucemia (2.1%), tumores de sistema nervioso central (2.1%), neuroblastoma (1.9%), linfoma No Hodgkin (1.9%), y tumores renales (1.6%). Estos datos demuestran que no es esperado para la mayora de los sobrevivientes experimentar una segunda neoplasia en las primeras dos dcadas despus del cncer original. No se observaron asociaciones estadsticamente significativas entre factores de tratamiento y embarazo, aunque el riesgo de aborto parece ser ms alto entre las mujeres cuyos ovarios se encontraron dentro del campo de radiacin (RR 1.86, P 0.14) o cerca de este (RR 1.64, P 0.06). El riesgo por agente quimioteraputico individual no fue asociado significativamente con un riesgo adverso alto para el embarazo. El peso bajo al nacer se asoci con irradiacin plvica (RR 1.84, P 0.03). El dficit intelectual fue visto ms comnmente en los nios con leucemia aguda o tumores de SNC que recibieron radiacin craneal y/o quimioterapia intratecal, por lo que es recomendable dar una informacin completa y adecuada a los pacientes que recibieron alguna de estas modalidades sobre el desarrollo de esta secuela tarda. Los adultos sobrevivientes de cncer infantil, especialmente quienes fueron muy jvenes al momento del diagnstico pueden haber recibido informacin limitada acerca de su diagnstico de cncer y secuelas del tratamiento. Los sobrevivientes de tumores de sistema nervioso central (SNC) y neuroblastoma tuvieron una probabilidad significativamente menor de conocer su diagnstico de cncer.
NICE 2+ (Estudios de cohortes o de casoscontroles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal). Robinson L, 2005 NICE 2+ (Estudios de cohortes o de casoscontroles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal). Robinson L, 2005 NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Robinson L, 2005
40
Una alta proporcin (91%) de adultos sobrevivientes de cncer infantil saben qu tipo de cncer tuvieron. Sin embargo, un dficit importante de conocimiento existe entre los sobrevivientes a largo plazo que incluye: 1) el nombre correcto de su enfermedad, 2) especificaciones de la historia de su tratamiento y 3) riesgos de salud potenciales a largo plazo asociado al tratamiento. La ausencia de una informacin correcta podra impactar negativamente en la habilidad del sobreviviente para buscar y recibir un cuidado apropiado en su vigilancia a largo plazo. Por lo que es necesario desarrollar estrategias probadas para solucionar estos dficits.
La radiacin craneal y el metotrexate intratecal, solos o en combinacin, incrementan significativamente el riesgo del sobreviviente de necesitar un servicio de educacin especial. Comparado con una cohorte control (porcentaje de graduacin de 93%) los porcentajes de graduacin de NICE 4 la educacin secundaria fueron significativamente ms (Opinin de expertos) bajos para sobrevivientes de leucemia (86%), tumores de Robinson L, 2005 SNC (82%), linfoma no Hodgkin (87%) y neuroblastoma (85%), situacin que debe tenerse en cuenta y ser comunicada a los pacientes que se expondrn a estas modalidades de tratamiento y a sus familiares. El riesgo para obesidad fue mayor entre las mujeres diagnosticadas antes de los 4 aos de edad y tratadas con dosis de radiacin de 20 Gy (RR 3.81; IC 95%, 2.34-5.99; P0.001). La obesidad no se asoci con tratamiento solo con quimioterapia o con dosis de radiacin craneal de 1019 Gy. La poblacin de sobrevivientes de cncer identificadas con sobrepeso u obesidad son un blanco principal para estrategias de intervencin por su potencial riesgo incrementado para enfermedad cardiovascular. Para algunos sobrevivientes este riesgo puede ser compuesto por el tratamiento previo recibido para su cncer con modalidades que pueden comprometer la funcin cardiaca. Es muy importante que todos los profesionales al cuidado de la salud reconozcan este riesgo y desarrollen estrategias para el control del peso entre esta poblacin altamente susceptible. El conocimiento de los efectos tardos asociados con el cncer en nios y adolescentes contina incrementndose. Sin embargo, mucha de la informacin disponible es sobre los resultados de la primera dcada posterior al tratamiento con una falta de datos a ms largo plazo y de aquellos que ocurren despus de la tercera dcada de la vida. Es crucial que nosotros mejoremos nuestro
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Robinson L, 2005 41
conocimiento acerca del impacto a largo plazo de la terapia del cncer y as poder ofrecer estrategias efectivas de intervencin para prevenir o minimizar el impacto de los efectos adversos tardos.
Con la introduccin de nuevos agentes o combinaciones de agentes, de las terapias blanco, tcnicas mejoradas de radioterapia, de procedimientos quirrgicos y de la terapia de soporte; el potencial de los efectos tardos secundarios al tratamiento tambin cambiarn. Habr una necesidad continua a sistematizar la vigilancia de los sobrevivientes expuestos a estas nuevas estrategias de tratamiento y conducir investigaciones de ms alta calidad.
NICE D (Evidencia nivel 3 o 4. Extrapolacin de estudios calificados como 2+. Consenso forma). Robinson L, 2005
42
5. Anexos
5.1 Protocolo de bsqueda
La bsqueda sistemtica de informacin se enfoc a documentos que fueron obtenidos sobre la temtica de NEUROBLASTOMA en nios. La bsqueda se realiz en PubMed y el listado de sitios para la bsqueda de guas de prctica clnica. Criterios de inclusin: Documentos escritos en idioma ingls o espaol. Publicados durante los ltimos 5 aos. (al no encontrar informacin en este rango de tiempo se abri a 10 aos) Documentos enfocados a diagnstico, tratamiento, patologa, complicaciones, ciruga.
Criterios de exclusin: 1. Documentos escritos en idiomas distintos al espaol o ingls. Estrategia de bsqueda Primera etapa Esta primera etapa consisti en buscar documentos relacionados al tema de neuroblastoma en nios, en PubMed. Las bsquedas fueron limitadas a humanos, documentos publicados durante los ltimos 5 aos, en idioma ingls o espaol, del tipo de documento de guas de prctica clnica y se utilizaron trminos validados del MeSh. Se utiliz el trmino Neuroblastoma / Neuroblastoma. . En esta estrategia de bsqueda tambin se incluy la bsqueda de informacin enfocado a diagnstico, tratamiento, patologa, complicaciones y ciruga de neuroblastoma en nios. Esta etapa de la estrategia de bsqueda dio 1 resultado. Bsqueda Resultado obtenido
"Neuroblastoma"[MeSH] OR "Neuroblastoma/pathology"[MeSH] OR "Neuroblastoma/complications"[MeSH] OR 1 "Neuroblastoma/diagnosis"[MeSH] OR "Neuroblastoma/surgery"[MeSH] OR "Neuroblastoma/therapy"[MeSH] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Practice Guideline[ptyp] OR Guideline[ptyp]) AND (English[lang] OR Spanish[lang]) AND ("infant"[MeSH Terms] OR "child"[MeSH Terms] OR "adolescent"[MeSH Terms]) AND ("2005"[PDAT] : "2010"[PDAT])) Algoritmo de bsqueda 43
1. - Neuroblastoma [Mesh] 2. - Complications [Subheading] 3. - Pathology [Subheading] 4. - Diagnosis [Subheading] 5. - Surgery [Subheading] 6. - Therapy [Subheading] 7. - # 2 OR # 3 OR # 4 OR # 5 OR # 6 8. - # 1 AND # 7 9. - Humans [Mesh] 10. - # 8 AND # 9 11. - Practice guideline [ptyp] 12. - Guideline [ptyp] 13. - # 11 OR # 12 14. - # 10 AND # 13 15. - English [Lang] 16. - Spanish [Lang] 17. - # 15 OR # 16 18. - # 14 AND # 17 19. - "infant"[MeSH] 20. - "child"[MeSH] 21. - "adolescent"[MeSH] 22. - # 19 OR # 20 OR # 21 23. - # 18 AND # 22 24. - "2005"[PDAT] : "2010"[PDAT] 25.- # 23 AND # 24 26. - # 1 AND (# 2 OR # 3 OR # 4 OR # 5 OR # 6) AND # 9 AND (# 11 OR # 12) AND (# 15 OR # 16) AND (# 19 OR # 20 OR # 21) AND # 24 Dado los escasos resultados de la bsqueda anterior se procedi a abrir el rango de tiempo a 10 aos, de 2000 a 2010, obtenindose 2 resultados, el mismo de la bsqueda anterior y otro que no fue considerado de utilidad en la elaboracin de la gua. Bsqueda Resultado obtenido
"Neuroblastoma"[MeSH] OR "Neuroblastoma/pathology"[MeSH] OR "Neuroblastoma/complications"[MeSH] OR 2 "Neuroblastoma/diagnosis"[MeSH] OR "Neuroblastoma/surgery"[MeSH] OR "Neuroblastoma/therapy"[MeSH] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (Practice Guideline[ptyp] OR Guideline[ptyp]) AND (English[lang] OR Spanish[lang]) AND ("infant"[MeSH Terms] OR "child"[MeSH Terms] OR "adolescent"[MeSH Terms]) AND ("2000"[PDAT] : "2010"[PDAT])) Segunda Segunda etapa En esta etapa se realiz la bsqueda en sitios Web en los que se buscaron guas de prctica clnica, Se realiz la bsqueda en 10 sitios Web, en los siguientes sitios no se obtuvieron resultados al realizar la bsqueda con el trmino Neuroblastoma: 44
National Guideline Clearinghouse, Gua Salud, Agency for HealthCare Research and Quallity Clinical Practice Guidelines Archive, Alberta Medical Association Guidelines, American College of Physicians, Australian Government. National Health and Medical Research Council, New Zealand Guidelines Group, Royal College Physicians. Slo National Guideline Clearinghouse (NGC) dio 5 resultados de los cuales no se utiliz ninguno para la elaboracin de la gua y Tripdatabase dio 9 resultados de los cuales se utiliz 1 documento. Tercera etapa Al no encontrarse guas se procedi a realizar la bsqueda en PubMed del trmino Neuroblastoma, enfocado a lo referente con patologa, de 2000 a la fecha, sin tomar en consideracin ningn tipo de documento especfico. Se obtuvieron 729 resultados, de los cuales se utilizaron 14 documentos en la elaboracin de la gua. Bsqueda Resultado obtenido
"Neuroblastoma/pathology"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Spanish[lang]) AND ("infant"[MeSH Terms] OR 729 "child"[MeSH Terms] OR "adolescent"[MeSH Terms]) AND ("2000"[PDAT] : "2010"[PDAT]))
Tambin se realiz la bsqueda en PubMed del trmino Neuroblastoma, enfocado a tratamiento, de 2000 a la fecha, sin tomar en consideracin ningn tipo de documento especfico. Se obtuvieron 954 resultados, de los cuales se utilizaron 17 documentos en la elaboracin de la gua. Bsqueda Resultado obtenido
"Neuroblastoma/therapy"[Mesh] AND ("humans"[MeSH Terms] AND (English[lang] OR Spanish[lang]) AND ("infant"[MeSH Terms] OR 954 "child"[MeSH Terms] OR "adolescent"[MeSH Terms]) AND ("2000"[PDAT] : "2010"[PDAT])) Parte de las fuentes "fueron recuperadas mediante bsqueda manual del listado de referencias bibliogrficas de las fuentes iniciales.
45
5.2 Cuadro 1. Sistema internacional de estaficacin del neuroblastoma (INSS)
Estadio 1 2A 2B 3
Descripcin Tumor localizado completamente resecado, con o sin enfermedad microscpica residual, ganglios ipsilaterales representativos negativos para tumor microscpicamente (los ganglios adheridos a y los removidos con el tumor primario pueden ser positivos). Tumor localizado con reseccin gruesa incompleta; ganglios representativos ipsilaterales no adheridos son negativos para tumor microscpicamente. Tumor localizado con o sin reseccin gruesa completa, con ganglios ipsilaterales no adheridos positivos para tumor. Los ganglios linfticos contralaterales agrandados deben ser negativos microscpicamente. Tumor unilateral no resecado infiltrando a travs de la lnea media (a), con o sin ganglios regionales comprometidos por el tumor, o tumor unilateral localizado con ganglios regionales contralaterales comprometidos por el tumor, o tumor de la lnea media con extensin bilateral por infiltracin (no resecable) o por ganglios comprometidos por el tumor. Algn tumor primario con diseminacin a ganglios distantes, hueso, mdula sea, hgado, piel u otros rganos (excepto los definidos para el estadio 4S). Tumor primario localizado (como se define para estadios 1, 2A, o 2B), con diseminacin limitada a piel, hgado, o mdula sea (b) [(limitado a nios < 1 ao de edad)].
4 4S
Nota: Los tumores primarios multifocales (por ejemplo: tumores primarios adrenales bilaterales), deben ser estadificados de acuerdo a la extensin ms grande de la enfermedad, como se define arriba, seguido por una suscripcin M (v.g., 3M). (a) La lnea media es definida como la columna vertebral. Tumores originndose sobre un lado y cruzando la lnea media, deben infiltrar a, o ms all del lado opuesto de la columna vertebral. (b) El compromiso de la mdula sea en estadio 4S debe ser mnimo, esto es, menos del 10% del total de clulas nucleadas identificadas como malignas sobre la biopsia de mdula sea o sobre el aspirado de mdula sea. El compromiso ms extenso de la mdula sera considerado un estadio 4. El rastreo con metayodobenzilguanidina debera ser negativo en la mdula. Fuente: Brodeur GM, Seeger RC, Barret A, et, al. International Criteria for diagnosis, staging and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1998; 6: 1874-1881. Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions in the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11: 1466-1477
46
5.3 Cuadro 2. Definiciones de respuesta al tratamiento del neuroblastoma
Respuesta RC
Primario Sin tumor
Metstasis Sin tumor (trax, abdomen, hgado, hueso, mdula sea, ganglios, etc.) Sin tumor (como arriba excepto hueso); no hay nuevas lesiones seas, mejora de todas las lesiones pre-existentes No hay nuevas lesiones; reduccin 50%-90% en sitios evaluados; 0-1 muestras de mdula sea con tumor; lesiones seas igual que MBRP a) b) c)
Marcadores HVA/VMA normal
MBRP
Reduccin > 90% pero < 100%
Disminucin > 90% de HVA/VMA
RP
Reduccin 50%-90%
Disminucin 50%-90% de HVA/VMA
RM SR EP
a) b) c)
a) b) c)
RC, respuesta completa; MBRP, muy buena respuesta parcial; RP, respuesta parcial; RM, respuesta mixta; SR, sin respuesta; EP, enfermedad progresiva. RM: No hay nuevas lesiones; reduccin > 50% de cualquier lesin medible (primario o metstasis) con reduccin < 50% en algn otro; aumento < 25% en cualquier lesin existente (la evaluacin cuantitativa no aplica para la enfermedad en mdula sea). SR: No hay nuevas lesiones; reduccin < 50% pero aumento < 25% en cualquier lesin existente (la evaluacin cuantitativa no aplica para la enfermedad en mdula sea). EP: Cualquier lesin nueva; aumento de cualquier lesin evaluada > 25%; mdula sea positiva para tumor en una previa negativa. HVA/VMA: cido homovanlico/cido vainidilmandlico. Buena respuesta: Criterios de respuesta completa (RC), muy buena respuesta parcial (MBRP) y respuesta parcial (RP). Enfermedad estable: Criterios de muy buena respuesta parcial (MBRP), respuesta parcial (RP) y respuesta mixta (RM) sin cambios posteriores en la respuesta obtenida durante la administracin posterior de quimioterapia y/o radioterapia. Fuentes: Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging and response to treatment in patients with neuroblastoma J Clin Oncol 1988; 6:1874-1881. Broodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions in the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11: 1466-1477.
47
5.4 5.4 Cuadro 3. Grupos de riesgo asignados por el Childrens Oncology Group
INSS Estadio 1 2A/2Bc
Edad 021 a <365 d 365 d21 a 365 d21 a 365 d21 a <365 d <365 d 365 d21 a 365 d21 a 365 d21 a <548 d [13-15] <365 d 548 d21 a <365 d <365 d <365 d <365 d
3d
4d
4Se
MYCN Cualquier Cualquier No amplificado Amplificado Amplificado No amplificado Amplificado No amplificado No amplificado Amplificado No amplificado Amplificado Cualquier No amplificado No amplificado No amplificado Amplificado
Clasificacin INPC Cualquier Cualquier Cualquier Favorable Desfavorable Cualquier Cualquier Favorable Desfavorable Cualquier Cualquier Cualquier Cualquier Favorable Cualquier Desfavorable Cualquier
ndice de DNAb Cualquier Cualquier Cualquier Cualquier Cualquier Cualquier >1 =1 Cualquier Cualquier
Grupo de Riesgo Bajo Bajo Bajo Bajo Alto Intermedio Alto Intermedio Alto Alto Intermedio Alto Alto Bajo Intermedio Intermedio Alto
Los estudios COG-9641 y COG-A3961 establecieron la asignacin a grupos de riesgo y estrategia de tratamiento. Ploida de DNA: (DI)>1 es favorable, = 1 es desfavorable; tumores hipodiploides (con DI<1) sern tratados como un tumor con DI >1 Pacientes INSS 2A/2B sintomticos con compresin espinal, dficit neurolgico u otra sintomatologa deben ser tratados inmediatamente con 4 ciclos de quimioterapia - Pacientes estadio INSS 3 o 4 con los sntomas ya descritos deben recibir quimioterapia de inmediato - Pacientes estadio 4s con biologa favorable y con sintomatologa clnica deben ser tratados inmediatamente con quimioterapia (2-4 ciclos) hasta que estn asintomticos. Los sntomas clnicos incluyen: dificultad respiratoria con o sin hepatomegalia o compresin espinal y dficit neurolgico o compresin de vena cava inferior e isquemia renal; u obstruccin genitourinaria; obstruccin gastrointestinal y vmito; o coagulopata con hemorragia clnica significativa que no responde a la terapia de reemplazo. Fuente: Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. N Engl J Med 1999; 341: 1165-73
48
5.5 5.5 Cuadro 4. Clasificacin internacional de patologa para el neuroblastoma (INPC)
INPC Neuroblastoma Favorable < 1.5 aos 1.5 5.0 aos Desfavorable < 1.5 aos
INPC Estroma Schwanniano pobre (a) Tumor pobremente diferenciado o en diferenciacin y MKI bajo o intermedio Tumor en diferenciacin y bajo MKI
Shimada Pobre en estroma Favorable
Grupo pronostico Favorable
Desfavorable
Desfavorable
Tumor indiferenciado (b) Tumor con alto MKI 1.5 5.0 aos Tumor indiferenciado o pobremente diferenciado MKI intermedio o alto > 5 aos Todos los tumores Ganglioneuroblastoma nodular Compuesto de estroma Schwanniano rico/estroma-dominante con pobre estroma Ganglioneuroblastoma intermixto Rico en estroma Schwanniano Ganglioneuroma En maduracin Maduro Estroma Schwaniano dominante
Nodular rico en estroma (desfavorable) Rico en estroma intermixto (favorable) Bien diferenciado (favorable) Ganglioneuroma
Desfavorable/ Favorable (c) Favorable (d) Favorable (d)
MKI, ndice mitosis-kariorrexis (a): Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committe. Cancer 1999; 86: 349-363 (b): Subtipo raro, especialmente diagnosticado en este grupo de edad. (c): Dos subgrupos pronostico, favorable y desfavorable, son distinguidos en sta categora con la aplicacin de los mismos criterios ligados a la edad a l o los ndulos neuroblastomatosos como se usa para la categora de neuroblastoma (d): Los grupos pronstico de este tumor no estn relacionados a la edad del paciente. Fuente: Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (The Shimada System).Cancer 1999; 86: 364-372
49
5.6 Cuadro 5. 5. Clasificacin del Consenso Internacional de Grupos de Riesgo de Neuroblastoma (INRG)
Estadio INRG L1/L2 L1 L1 L2 L2 L2 L2 L2 L2 M M M M M MS MS MS
Edad, meses
Categora histolgica GN en maduracin; GNB intermixto Cualquiera, excepto GN en maduracin o GNB intermixto Cualquiera, excepto GN en maduracin o GNB intermixto Cualquiera, excepto GN en maduracin o GNB intermixto Cualquiera, excepto GN en maduracin o GNB intermixto GNB nodular; neuroblastoma GNB nodular; neuroblastoma GNB nodular; neuroblastoma GNB nodular; neuroblastoma
Grado de diferenciacin tumoral
N-myc
Aberracin del 11q
Ploida
Grupo de riesgo pretratamiento A: muy bajo B: muy bajo K: alto
NA Amp NA NA En diferenciacin En diferenciacin Pobremente diferenciado o en indiferenciado NA NA NA Amp NA NA NA Amp NA NA Amp No Si Hiperdiploide Diploide Diploide NO SI NO SI
<18 <18 >=18 >=18 >=18 >=18 <18 <12 12 a <18 <18 >=18 <18 <18 <18
D: bajo G: intermedio E: bajo H: intermedio H: intermedio N: alto F: bajo I: intermedio J: intermedio O: alto P: alto C: muy bajo Q: alto R: alto
GN, ganglioneuroma; GNB, ganglioneuroblastoma; Amp, amplificado; NA, no amplificado; L1, tumor localizado confinado a un compartimento corporal y sin factores de riesgo definidos por imagen; L2, tumor locorregional con la presencia de uno o ms factores de riesgo definidos por imagen; M, enfermedad metastsica a distancia (excepto MS); MS, enfermedad metastsica confinada a piel, hgado y/o mdula sea en nios menores de 18 meses Diploide (ndice DNA 1.0). SLE a 5 aos en muy bajo riesgo 85%; bajo riesgo, 75-85%; riesgo intermedio, 50-75%; alto riesgo, 50% Fuente: Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol. 2009 Jan 10; 27(2):298-303
50
5.7 5.7 Cuadro 6. Clasificacin Clasificacin de Delguerov y estadificacin de Kadish de estesioneuroblastoma
Clasificacin de Dulguerov Caractersticas T1-tumor que involucra la cavidad nasal y/o los senos paranasales (excluyendo el esfenoidal), respetando la mayora de las celdillas etmoidales superior T2-tumor que involucra la cavidad nasal y/o los senos paranasales (incluyendo el esfenoidal) con extensin a o con erosin de la lmina cribosa. T3-tumor que se extiende hacia la rbita o que protruye a la fosa craneal anterior sin invasin a la duramadre T4-tumor que involucra el cerebro N1- cualquier forma de metstasis a ganglios linfticos cervicales M0- Sin metstasis M1-metstasis a distancia
Estadificacin de Kadish A-tumor limitado a la cavidad nasal B- tumor que involucra la cavidad nasal y senos paranasales C-tumor que se extiende ms all de la cavidad nasal y senos paranasales
Fuente: Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuroblastoma: a meta-analysis and review. Lancet Oncol 2001; 2:683 690.
51
5.8 5.8 Cuadro 7. Gradacin de evidencias y recomendaciones (NICE)
Niveles de evidencia de estudios de intervencin National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Tipo de estudio -Metanlisis de gran calidad -Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados o -Ensayos clnicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos. -Metanlisis de gran calidad -Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados o -Ensayos clnicos aleatorizados con bajo riesgo de sesgos -Metanlisis de gran calidad -Revisiones sistemticas de ensayos clnicos aleatorizados o -Ensayos clnicos aleatorizados con riesgo alto de sesgos. -Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos-controles, o -Estudios de cohorte o de casos-controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relacin sea causal. -Estudios de cohortes o de casos-controles bien realizados, con bajo riesgo de confusin, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relacin sea causal. -Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo. -Estudios no analticos, como informe de casos y series de casos -Opinin de expertos Estudios de intervencin. Clasificacin de las recomendaciones Estudio -Al menos un metanlisis, o un ensayo clnico aleatorio categorizados como 1++, que sea directamente aplicable a la poblacin diana, o -Una revisin sistemtica o un ensayo clnico aleatorio o un volumen de evidencia con estudios categorizados como 1+, que sea directamente aplicable a la poblacin diana y demuestre consistencia de los resultados -Evidencia a partir de una apreciacin de NICE. -Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2++ que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y demuestren globalmente consistencias de los resultados, o -Extrapolacin de estudios calificados como 1++ o 1+ Puntuacin A Puntuacin 1++ 1+ 12++
2+
23 4
52
-Un volumen de evidencia que incluya estudios calificados de 2+, que sean directamente aplicables a la poblacin objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados, o -Extrapolacin de estudios calificados como 2++ -Evidencia nivel 3 o 4, o -Extrapolacin de estudios calificados como 2+, o -Consenso formal -Un buen punto de prctica (BPP) es una recomendacin para la mejor prctica basado en la experiencia del grupo que elabora la gua. -Recomendaciones a partir del manual para procedimientos de intervencin de NICE.
D D (BPP) IP
6. Glosario
1. Estesioneuroblastoma: Estesioneuroblastoma neuroblastoma olfatorio 2. Sndrome de Pepper: Pepper compromiso masivo del hgado, principalmente en lactantes y que puede dar compromiso respiratorio. 3. Sndrome de Horner: ptosis, miosis y anhidrosis 4. Sndrome de Hutchinson: Hutchinson dolor seo ocasionado por extensin del neuroblastoma a mdula sea y hueso. 5. Sndrome Sndr ome de blueblue - berry muffin: muffin involucro de la piel por neuroblastoma como ndulos azulados. 6. Sndrome de KernerKerner - Morrison: Morrison diarrea secretora asociada con hipokalemia y deshidratacin por aumento del pptido intestinal vasoactivo. 7. PET: Tomografa por Emisin de Positrones 8. ndice de DNA: relacin del contenido de DNA de los neuroblastoma y la clula normal. 9. N- myc: myc proto-oncogn localizado en el brazo corto del cromosoma 2 10. Ciruga de second look: Ciruga de revisin (reintervencin). 11. Terapia de induccin intensiva: intensiva: Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de alto riesgo. Su objetivo es inducir la mxima reduccin del tumor primario y metstasis. 12. Terapia de consolidacin: Se utiliza en la enfermedad de alto de riesgo. Su objetivo es eliminar los remanentes tumorales despus de la fase de induccin intensiva. Se basa en quimioterapia mieloablativa y rescate con progenitores hematopoyticos. 53
13. Tratamiento de la enfermedad mnima residual: residual Se utiliza en la enfermedad de alto riesgo posterior a la terapia de consolidacin. Su objetivo es erradicar cualquier clula residual posterior a las dos primeras fases. 14. Retinoides: Medicamentos derivados de la vitamina A. En el neuroblastoma inducen diferenciacin celular de los neuroblastos y disminucin de la proliferacin de los mismos. 15. Enfermedad mnima residual: se basa en la deteccin de clulas tumorales residuales que no son detectadas por los mtodos diagnsticos convencionales en pacientes en quienes alcanzaron una remisin clnica completa. 16. Bevacizumab: anticuerpo monoclonal humanizado cuya accin bloquear al factor de crecimiento del endotelio vascular.
7. Bibliografa
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Agnes W. An update on opsoclonus. Curr Opin Neur. 2007; 20: 25-31. Bachar G, Goldstein DP, Shah M, et al. Esthesioneuroblastoma: The Princess Margaret Hospital experience. Head Neck. 2008 Dec; 30(12): 1607-14. Barrington SF, Begent J, Lynch T, Schleyer P, et al. Guidelines for the use of PET-CT in children. Nucl Med Commun. 2008 May; 29(5):418-24. Blackman SC, Evenson AR, Voss SD, Barnewolt CE, Puder M. Prenatal diagnosis and subsequent treatment of an intermediate-risk paraspinal neuroblastoma: case report and review of the literature. Fetal Diagn Ther. 2008; 24(2):11925. Bowman LC, Hancock ML, Santana VM, et al. Impact of intensified therapy on clinical outcome in infants and children with neuroblastoma: The St Jude Childrens Research Hospital Experience, 1962 to 1988. J Clin Oncol 1991; 9: 15991608. Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nature Reviews Cancer 2003; 3: 203-216. th Brodeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology, 5 ed. Philadelphia: JB Lippincott, 2006: 933-963 Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions in the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11: 1466-1477. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988; 6:1874-1881. Bourdeaut F, de Carli E, Timsit S, et al. VIP hypersecretion as primary or secondary syndrome in neuroblastoma: A retrospective study by the Socit Franaise des Cancers de LEnfant. Pediatr Blood Cancer. 2009 May; 52 (5): 585-90. Castleberry RP, Shuster JJ, Altshuler G, et al. Infants with neuroblastoma and regional lymph node metastases have a favorable outlook after limited postoperative chemotherapy: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992; 10 (8): 1299-304. Conte M, Parodi S, De Bernardi B, et al. Neuroblastoma in adolescents: the Italian experience. Cancer. 2006 Mar 15; 106 (6): 1409-17. Garaventa A, Luksch R, Biasotti S, et al. A phase II study of topotecan with vincristine and doxorubicin in children with recurrent/refractory neuroblastoma. Cancer. 2003 Dec 1; 98(11): 2488-94.
14. Gatcombe HG, Marcus RB Jr, Katzenstein HM, et al. Excellent local control from radiation ther Garaventa A apy for highrisk neuroblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Aug 1; 74(5):1549-54. 15. Goldsby RE, Matthay KK. Neuroblastoma: evolving therapies for a disease with many faces. Paediatr Drugs. 2004; 6(2): 107-22. 16. Grosfeld JL. Risk-based management of solid tumors in children. Am J Surg. 2000; 180: 322-327. 17. Monsaingeon M, Perel Y, Simonnet G, Corcuff JB. Comparative values of catecholamines and metabolites for the diagnosis of neuroblastoma. Eur J Pediatr. 2003 Jun; 162(6):397-402 18. Keshelava N, Seeger RC, Groshen S, Reynolds CP. Drug resistance patterns of human neuroblastoma cell lines derived from patients at different phases of therapy. Cancer Res. 1998 Dec 1; 58(23): 5396-405.
54
19. Kramer K, Kushner B, Heller G, Cheung NK. Neuroblastoma metastatic to central nervous system. The Memorial SloanKettering Cancer Center experience and a literature review. Cancer. 2001 Apr 15; 91(8) 1510-9. 20. Kuroda T, Saeki M, Honna T, et al. Late complications after surgery in patients with neuroblastoma. J Pediatr Surg. 2006 Dec; 41(12):2037-40. 21. Kushner BH. Neuroblastoma: A disease requiring a multitude of imaging studies. J Nucl Med 2004; 45: 1172-1188. 22. Kushner BH, Kramer K, Cheung NK. Chronic neuroblastoma. Cancer. 2002 Sep 15; 95(6):1366-75 23. Laprie A, Michon J, Hartman O, et al. High-dose chemotherapy followed by locoregional irradiation improves the outcome of patients with international neuroblastoma staging system stage II and III neuroblastoma with MYCN amplification. Cancer. 2004 Sep 1; 101(5):1081-9. 24. Matthay KK, Brisse H, Couanet D, et al. Central nervous system metastases in neuroblastoma: radiologic, clinical, and biological features in 23 patients. Cancer. 2003 Jul 1; 98(1): 155-65. 25. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al. Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol. 1998; 16 (4): 1256-64 26. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children's oncology group study. J Clin Oncol. 2009 Mar 1; 27(7):1007-13 27. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. N Engl J Med 1999; 341: 1165-73 28. McHugh K. Renal and adrenal tumours in children. Cancer Imaging. 2007 Mar 5; 7:41-51. 29. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol. 2009 Jan 10; 27(2):298-303. 30. Mullassery D, Dominici C, Jesudason EC, McDowell HP, Losty PD. Neuroblastoma: contemporary management. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2009 Dec; 94(6):177-85. 31. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, Brodeur GM, et al. Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol. 2000 Feb; 18(3):477-86. 32. Nishihira H, Toyoda Y, Tanaka Y, et al. Natural course of neuroblastoma detected by mass screening: s 5-year prospective study at a single institution. J Clin Oncol. 2000 Aug; 18(16):3012-7. 33. Nitschke R, Smith EI, Altshuler G, et al. Postoperative treatment of nonmetastatic visible residual neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol. 1991; 9(7):1181-8. 34. Okazaki T, Kohno S, Mimaya J, Hasegawa S, et al. Neuroblastoma detected by mass screening: the Tumor Board's role in its treatment. Pediatr Surg Int. 2004 Jan; 20(1): 27-32. 35. Park JR, Eggert A, Caron H. Neuroblastoma: Biology, prognosis, and treatment. Pediatr Clin N Am 2008; 55: 97-120. 36. Paulino AC. Palliative radiotherapy in children with neuroblastoma. Pediatr Hematol Oncol. 2003 Mar; 20 (2): 111-7. 37. Robinson LL, Green DM, Hudson M, et al. Long-term outcomes of adult survivors or childhood cancer. Cancer. 2005 Dec 1;104 :2557-64 38. Sandberg DI, Bilsky MH, Kushner BH, et al. Treatment of spinal involvement in neuroblastoma patients. Pediatr Neurosurg. 2003 Dec; 39(6):291-8. 39. Santana VM, Furman WL, McGregor LM, Billups CA. Disease control intervals in high risk neuroblastoma. Cancer. 2008 Jun 15; 112 (12): 2796-801. 40. Schmidt ML, Lukens JN, Seeger RC, Brodeur GM, et al. Biologic factors determine prognosis in infants with stage IV neuroblastoma: A prospective Children's Cancer Group study. J Clin Oncol. 2000 Mar; 18(6):1260-8. 41. Thorner PS, Squire JA. Molecular genetics in the diagnosis and prognosis of solid pediatric tumors. Pediatr Dev Pathol. 1998 Sept - Oct; 1(5); 337-365. 42. Tajiri T, Suita S, Sera Y, et al. Clinical and biological characteristics for recurring neuroblastoma at mass screening cases in Japan. Cancer. 2001 Jul 15; 92(2):349-53.
8. Agradecimientos
Se agradece a las autoridades de la Comisin Coordinadora de Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad y de la Direccin General de Coordinacin de los Hospitales Federales de Referencia, las gestiones realizadas para que el personal adscrito al centro o grupo de trabajo que desarroll la presente gua; asistiera a los eventos de capacitacin en medicina basada en la Evidencia y temas afines, coordinados por el Centro Nacional de Excelencia Tecnolgica en Salud. 55
9. Comit acadmico
Centro Nacional de Excelencia Tecnolgica en Salud M. en A. Mara Luisa Gonzlez Rtiz Dr. Esteban Hernndez San Romn Dr. Hctor Gonzlez Jcome Dr. Luis Aguero y Reyes Dra. Mercedes del Pilar lvarez Goris Lic. Jos Alejandro Martnez Ochoa Dr. Arturo Ramrez Rivera Dra. Lorraine Crdenas Hernndez Dra. Mirna Garca Garca Dr. Eric Romero Arredondo Lic. Ana Mara Otero Prieto Lic. Emmanuel Riba Zarate Comunicacin y logstica Diseo grfico Asesores de guas de prctica clnica Directora General Director de Evaluacin de Tecnologas en Salud Subdirector de guas de prctica clnica Coordinador de Guas de Prctica Clnica Coordinadora de Gestin Sectorial de GPC Investigacin documental
56
10. Directorio
Secretara de Salud Dr. Jos ngel Crdova Villalobos Secretario de Salud Instituto Mexicano del Seguro Social / IMSS Mtro. Daniel Karam Toumeh Director General Instituto de Seguridad y Servicios Sociales para los Trabajadores del Estado / ISSSTE Lic. Miguel ngel Yunes Linares Director General Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia / DIF Lic. Mara Cecilia Landerreche Gmez Morin Titular del organismo SNDIF Petrleos Mexicanos / PEMEX Dr. Juan Jos Surez Coppel Director General Secretara de Marina
Instituto Nacional de Pediatra Dr. Guillermo Solomn Santibez Director General Dr. Jaime Ramrez Mayans Director Mdico Dr. Jos Reynes Manzur Director de Enseanza Dr. Pedro Gutierrez Castrellon Director de Investigacin Dr. Roberto Rivera Luna Subdirector de HematoHemato- Oncologa Dra. Roco Crdenas Cardos Jefa del Servicio de Oncologa
57
Almirante Mariano Francisco Saynez Mendoza Secretario de Marina Secretara de la Defensa Nacional General Guillermo Galvn Galvn Secretario de la Defensa Nacional Consejo de Salubridad General Dr. Enrique Ruelas Barajas Secretario del Consejo de Salubridad General
11. Comit Nacional Guas de Prctica Clnica

Dra. Maki Esther Ortiz Domnguez Subsecretaria Subsecretaria de Innovacin y Calidad Dr. Mauricio Hernndez vila Subsecretario de Prevencin y Promocin de la Salud Dr. Julio Sotelo Morales Titular de la Comisin Coordinadora de Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad Salomn Chertorivski Woldenberg Comisionado Nacional de Proteccin Social en Salud Dr. Jorge Manuel Snchez Gonzlez Secretario Tcnico del Consejo Nacional de Salud Dr. Octavio Amancio Chassin Representante del Consejo de Salubridad General Gral. De Brig. M.C. Efrn Alberto Pichardo Reyes Defensa nsa Nacional Director General de Sanidad Militar de la Secretara de la Defe Contra Almirante SSN MC Miguel ngel Lpez Campos Director General Adjunto Interino de Sanidad Naval de la Secretara de Marina, Armada de Mxico Dr. Santiago Echevarra Zuno Director Director de Prestaciones Mdicas del Instituto Mexicano del Seguro Social Dr. Carlos Tena Tamayo Director General Mdico del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado Dr. Vctor Manuel Vzquez Zrate Subdirector Subdirector de Servicios de Salud de Petrleos Mexicanos Lic. Ma. Cecilia Amerena Serna Directora General de Rehabilitacin y Asistencia Social del Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia Dr. Germn Enrique Fajardo Dolci C omisionado Nacional de Arbitraje Mdico Dr. Jorge E. Valdez Garca Director General de Calidad y Educacin en Salud Dr. Francisco Garrido Latorre Director General de Evaluacin del Desempeo Dra. Gabriela Villarreal Levy Directora General de Informacin en Salud M. en A. Mara Luisa Gonzlez Rtiz Directora General del Centro Nacional de Excelencia Tecnolgica en Salud Dr. Franklin Libenson Violante Secretaria de Salud y Directora Directora General del Instituto de Salud del Estado de Mxico Dr. Luis Felipe Graham Zapata Secretario de Salud del Estado de Tabasco Dr. Juan Guillermo Mansur Arzola Secretario de Salud y Director General del OPD de Servicios de Salud de Tamaulipas Presidenta Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular Titular y suplente del presidente Titular 2008-2009 Titular 2008-2009 Titular 2008-2009
58
Dr. Manuel H. Ruiz de Chvez Guerrero Presidente de la Academia Nacional de Medicina Dr. Jorge Elas Dib Presidente de la Academia Mexicana de Ciruga Act. Cuauhtmoc Valds Olmedo Presidente Ejecutivo de la Fundacin Mexicana para la Salud, A.C. Dr. Juan Vctor Manuel Lara Vlez Presidente de la Asociacin Mexicana de Facultades y Escuelas de Medicina, A. A.C . Mtro. Rubn Hernndez Centeno Presidente de la Asociacin Mexicana de Hospitales Dr. Roberto Simon Sauma Presidente de la Asociacin Nacional de Hospitales Privados, A.C. Dr. Luis Miguel Vidal Pineda Presidente de la Sociedad Mexicana de Calidad de Atencin a la Salud, A.C. Dr. Esteban Hernndez San Romn Director de Evaluacin de Tecnologas en Salud del Centro Nacional de Excelencia Tecnolgica en Salud
Titular Titular Asesor Permanente Asesor Permanente Asesor Permanente Asesor Permanente Asesor Permanente Secretario Tcnico
59

EyR SSA 303 10

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

EyR SSA 303 10

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

GUA DE PRCTICA CLNICA

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Secretara de Salud; 2010. 2010 .

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

GPC: Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Instituto Nacional de Pediatra, S.S

Instituto Nacional de Pediatra, S.S

Lic. Cecilia Sols Galicia

Maestro en ciencias mdicas Lic. en bibliotecologa

Asesor: Dr. Eric Romero Arredondo

Validacin Interna: Dr. Eduardo Altamirano lvarez

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

MTODO DE VALIDACIN Y ADECUACIN CONFLICTO DE INTERS REGISTRO Y ACTUALIZACIN

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

2. Preguntas a responder por esta gua gua

3. Aspectos generales generales

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

3.2 Objetivo de esta gua gua

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4. Evidencias y recomendaciones r ecomendaciones

Punto de buena prctica

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4.1 Presentacin clnica y patrones de diseminacin

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4.2 4.2 Diagnstico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4.2.3 4.2.3 Biologa molecular

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4.3.2 4.3.2 Radioterapia

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4.3.3.2 Tratamiento de la enfermedad de riesgo intermedio

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4.3.3.3 Tratamiento de la enfermedad de riesgo alto

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

4.3.3.4 Tratamiento de la enfermedad recurrente

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico

Diagnstico y tratamiento del neuroblastoma en el paciente peditrico