Efecto Del Tratamiento Intensivo de La Diabetes Tipo 2 Sobre Las Enfermedades Cardiovasculares

Efecto del tratamiento intensivo de la diabetes tipo 2 sobre las enfermedades cardiovasculares
The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72
AP al da [ http://www.apaldia.com/resumenes/resumen.php?idresumen=588 ]
Antecedentes
Los eventos vasculares son unas de las principales complicaciones de la diabetes en trminos de morbimortalidad. En numerosos estudios observacionales se ha encontrado una relacin entre los niveles de glucemia y el riesgo de sufrir complicaciones macrovasculares. Los estudios de intervencin no han demostrado claramente que un control ms estricto de la glucemia se asocie a una menor incidencia de eventos cardiovasculares.
Objetivos
Estudiar el efecto de rebajar el objetivo del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 a una HbA1c 6,5% sobre los eventos vasculares mayores.
Diseo (1)
Ensayo clnico. El estudio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) se llev a cabo en 215 centros de 20 pases de Asia, Australasia, Europa y Amrica. Criterios de inclusin:
personas diagnosticadas de DM2 a una edad 30, de 55 aos de edad, con historia de alguna complicacin macro o microvascular o algn factor de riesgo cardiovascular adicional.
Diseo (2)
Criterios de exclusin:
pacientes con una indicacin o contraindicacin absoluta de alguno de los frmacos en estudio o con indicacin definitiva de tratamiento con insulina.
Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente segn un esquema 22 a:

Recibir perindopril/indapamida o placebo. Establecer un objetivo de HbA1c 6,5% o el que recomendasen las guas locales. A los asignados al grupo de control intensivo se les pidi que suspendiesen las sulfonilureas que estaban tomando y se les administr glicazida de liberacin retardada a dosis de 30-120 mg/da.
Diseo (3)
Los participiantes asignados al grupo de control intensivo fueron visitados mensualmente los primeros 3 meses y trimestralmente a partir de esa fecha. A los del grupo control se les visit cada 6 meses. En estas visitas se recogi informacin sobre:
tolerancia y la adherencia al tratamiento, glucemia, HbA1c, perfil lipdico y PA.
En las visitas a los 2 y 4 aos y en la visita final (5 aos) se les practic:

fondo de ojo, cociente albmina/creatinina, MiniMental y un test de calidad de vida.
Diseo (4)
Anlisis por intencin de tratar. Variables de resultado principal. Eventos macrovasculares (muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio y AVC) y los eventos microvasculares (nefropata definida como un cociente albmina/creatinina >300 o la elevacin al doble de la cifra de creatinina- y retinopata).
Diseo (5)
Variables secundarias:
muertes de causa cardiovascular, eventos coronarios mayores (infartos de miocardio mortales o no -incluyendo muertes sbitas-), eventos coronarios totales (adems las revascularizaciones e ingresos hospitalarios por cardiopata isqumica), eventos cerebrovasculares mayores (AVC mortales o no), eventos cerebrovasculares totales (adems TIA y hemorragia subaracnoidea), insuficiencia cardaca, enfermedades vasculares perifricas, neuropata perifrica, demencias, empeoramiento del MiniMental en3 puntos.
Resultados (1)
Pacientes cribados 12.877 Excluidos 1.737
Incluidos 11.140
Tratamiento intensivo 5.571
Tratami ento convenci onal 5. 569
Resultados (2)
Al inicio del estudio los dos grupos fueron comparables:
Edad media: 66 aos. El 58% eran varones. Duracin media de la diabetes: 8 aos. Un 32% tenan complicaciones macrovasculares, un 10%, complicaciones microvasculares y un 27%, microalbuminuria. HbA1c media: 7,5. Un 91% estaban en tratamiento con hipoglicemiantes orales y un 1,5% estaban en tratamiento con insulina. Un 44% tomaban aspirina y un 28%, estatinas.
Resultados (3)
Evolucin temporal de la HbA1c.
% 8 7 6 5 4 3 2 Convencional (n=5.569) 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses Intensivo (n=5.571)
P<0,001
Resultados (4)
En el grupo de intervencin intensiva tambin fueron inferiores:
la PAS: 1,6 mmHg y el peso: 0,7 kg.
Presentaron algun evento micro o macrovascular 2.125 pacientes.
Resultados (5)
Incidencia acumulada de eventos en funcin del grupo de tratamiento.
Macrovasculares y microvasculares
% 25 % 14 12 20
Macrovasculares
P=0.01
10
P=0.32
15
8 6 4
10
5 Convencional (n=5.569) Intensivo (n=5.571) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses 2 Convencional (n=5.569) Intensivo (n=5.571)
Resultados (6)
Incidencia acumulada de eventos en funcin del grupo de tratamiento.
Microvasculares
% 14 12 % 12 10
Mortalidad total
P=0.01
10 8 8 6 6 4 4 2 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses Convencional (n=5.569) Intensivo (n=5.571) 0 0 6 2
P=0.28
Convencional (n=5.569) Intensivo (n=5.571) 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses
Resultados (7)
Reduccin relativa del riesgo (RRR) de determinados eventos.
Eventos Infarto de miocardio no mortal AVC no mortal Muerte de causa cardiovascular Nefropata Retinopatia Eventos coronarios mayores Eventos coronarios totales Eventos cerebrovasculares mayores RRR (IC95%) 2 (-32 a 22) -2 (-24 a 15) 12 (-1 a 26) 21 (7 a 34) 5 (-10 a 18) 8 (-7 a 21) 2 (-10 a 13) 3 (-16 a 19) Eventos Eventos cerebrovasulares totales Insuficiencia cardaca Enfermedad vascular perifrica Eventos cardiovasculares totales Nueva microalbuminuria Neuropata Deterioro cognitivo Demencia RRR (IC95%) -8 (-26 a 7) 5 (-14 a 21) 6 (-9 a 19) 1 (-7 a 9) 9 (2 a 5) 4 (-10 a 2) 2 (-7 a 11) -27 (-86 a 13)
Hospitalizacin
-7 (-13 a -1)
Resultados (8)
Los ingresos hospitalarios fueron ms frecuentes en los pacientes asignados al grupo de tratamiento intensivo, especialmente por hipoglucemias graves, que fueron ms frecuentes en este grupo (2,7% frente a 1,5%; hazard ratio 1,86; P<0,001). En el anlisis por subgrupos no se detectaron diferencias importantes del efecto del tratamiento en ninguno de ellos.
Conclusiones
Los autores concluyen que una estrategia de tratamiento intensivo de la diabetes utilizando glicazida de liberacin retardada y otros frmacos si se necesitaban para alcanzar unos niveles de HbA1c 6,5% se asocia a una reduccin del resultado combinado de complicaciones micro y macrovasculares del 10%, a expensas fundamentalmente de la reduccin de la nefropata diabtica.
Comentario (1)
La diabetes se asocia a una menor esperanza de vida, especialmente por las complicaciones macrovasculares asociadas a la enfermedad. Los estudios observacionales publicados han detectado una asociacin modesta entre el nivel de HbA1c y la incidencia de enfermedades cardiovasculares, de forma que se estima que cada incremento de un punto de HbA1c se asocia a un incremento de un 7-21% del riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes. Sin embargo los resultados de los estudios de intervencin han obtenido resultados discordantes.
Comentario (2)
Por ejemplo, en el estudio UKPDS, los individuos asignados al grupo de intervencin intensiva presentaron una menor incidencia de complicaciones microvasculares, pero no se observaron diferencias estadsticamente significativas en las complicaciones macrovasculares. En el mismo numero del New England se han publicado los resultados de dos estudios: ADVANCE y ACCORD. En el estudio ADVANCE, el grupo de intervencin intensiva tenia un objetivo de HbA1c 6,5% basado en la utilizacion de una sulfonilurea (glicazida) y la medicacin adicional que fuese necesaria para conseguir el objetivo.
Comentario (3)
A pesar de que se observ una reduccin de un 10% en el resultado combinado de reduccin de las complicaciones micro y macrovasculares, se dio a expensas de una reduccin de las complicaciones microvasculares, especialmente la nefropata, sin que se detectasen diferencias importantes en las enfermedades cardiovasculares ni en la mortalidad. Adems, la asignacin al grupo de intervencin intensiva comportaba un mayor riesgo de ingreso hospitalario a consecuencia de hipoglicemias graves. En cambio, en el estudio ACCORD el objetivo de la intervencin intensiva era conseguir HbA1c<6%. Para ello se daba libertad absoluta a los investigadores para que eligiesen los hipoglicemiantes que considerasen idneos en cada caso.
Comentario (4)
En este estudio los pacientes asignados al grupo de intervencin intensiva presentaron un menor riesgo de infarto de miocardio no mortal, pero que qued compensado por una mayor mortalidad total y por enfermedades cardiovasculares. Tambin se dio un mayor nmero de hipoglicemias graves en el grupo intervencin. Esta diferencia entre los dos grupos es difcil de interpretar.
Comentario (5)
Los dos estudios estaban bien diseados, han utilizado muestras de gran tamao y los pacientes de ambos estudios pueden ser representativos de los diabticos habituales en las consultas: edad media 62 y -66 aos y tiempo de evolucin de la diabetes: 8 y 10 aos. Las principales diferencias entre los dos estudios fue el porcentaje de pacientes que tomaron tratamiento con tiazolidinedionas, estatinas y aspirina en el estudio ACCORD respecto al ADVANCE y el mayor incremento de peso observado en el grupo intrervencin en el primero. Cabe la posibilidad de que una parte de las muertes que se clasificaron como de causa cardiovascular, en realidad se debieran a hipoglucemias, puesto que un porcentaje importante de las defunciones se clasificaron como "enfermedades cardiovasculares inesperadas o supuestas".

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Efecto del tratamiento intensivo de la diabetes tipo 2 sobre las enfermedades cardiovasculares

Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente segn un esquema 22 a:

En las visitas a los 2 y 4 aos y en la visita final (5 aos) se les practic:

Tratamiento intensivo 5.571

Tratami ento convenci onal 5. 569

Presentaron algun evento micro o macrovascular 2.125 pacientes.

Convencional (n=5.569) Intensivo (n=5.571) 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses

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