ARTCULO ESPECIAL

Es tico realizar ensayos clnicos controlados con placebo en el desarrollo de un nuevo frmaco para el trastorno depresivo mayor? (I). Consideraciones sobre el valor intrnseco y validez cientfica del estudio
Diego Graciaa, Juan Lahuertab, Xavier Carnc y Rafael Dal-Rb
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Departamento de Medicina Preventiva, Salud Pblica e Historia de la Ciencia. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. b Departamento Mdico. GlaxoSmithKline S.A. Tres Cantos. Madrid. Espaa. c Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.

El trastorno depresivo mayor (TDM) supone la cuarta causa global de morbilidad1 por su frecuencia, gravedad, afeccin funcional y riesgo vital para el paciente2. A pesar de los avances realizados en las ltimas 4 dcadas en la farmacoterapia de esta enfermedad, menos de la mitad de los pacientes tratados con los frmacos actualmente disponibles logran un alivio adecuado de sus sntomas y entre el 50 y el 85% de ellos sufren una recada de su enfermedad3. Es por ello que el TDM supone una importante necesidad teraputica, que precisa de frmacos antidepresivos ms efectivos y seguros para su adecuado tratamiento4. Los frmacos antidepresivos deben demostrar su eficacia de modo concluyente para obtener la autorizacin de comercializacin por las instituciones sanitarias reguladoras. La Food and Drug Administration (FDA)5 y la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos (EMEA)6 han publicado directrices sobre la adecuada evaluacin clnica de frmacos antidepresivos como soporte de una solicitud de autorizacin de comercializacin. Aunque dichos documentos indican que tales directrices no pretenden ser una prescripcin absoluta, el hecho es que sus recomendaciones dirigen de modo decisivo el diseo de los ensayos clnicos (EC) con frmacos antidepresivos. Los 2 documentos citan expresamente la conveniencia de demostrar la eficacia antidepresiva de un nuevo frmaco frente a placebo5,6. En concreto, el documento de la EMEA (punto 2.1, Utilizacin de placebo) indica que, desde un punto de vista cientfico, se necesitan comparaciones aleatorizadas, a doble ciego, con placebo, para permitir una evaluacin adecuada de la eficacia, aunque la demostracin de superioridad sobre un frmaco comparativo activo podra ser una alternativa aceptable6. La polmica se centra en si es ticamente aceptable utilizar nicamente un placebo como grupo de comparacin en un EC, en situaciones clnicas en las que hay disponibles tratamientos eficaces7. En ocasiones, las opiniones se han polarizado en acrrimos detractores8 y fervientes defensores de su uso9, con un consenso ms reciente sobre el uso tico del placebo en investigacin clnica en determinadas circunstancias10.

Correspondencia: Dr. J. Lahuerta. Departamento Mdico. GlaxoSmithKline S.A. Parque Tecnolgico de Madrid. Severo Ochoa, 2. 28760 Tres Cantos. Madrid. Espaa. Correo electrnico: jld23465@gsk.com Recibido el 23-5-2004; aceptado para su publicacin el 22-7-2004.

El detonante que ha reabierto esta polmica ha sido la revisin de la Declaracin de Helsinki por la 52.a Asamblea de la Asociacin Mdica Mundial, celebrada en Edimburgo en octubre de 200011. El artculo 29 de dicha declaracin, en el que se indica que el uso de placebo slo es permisible cuando no existe un mtodo teraputico probado12, dio lugar a una gran controversia13 en la que incluso la FDA14 y la EMEA15 tomaron postura en contra de una interpretacin literal del texto que se considera como una referencia tica para la investigacin clnica. La discrepancia se ha saldado con la publicacin de una nota aclaratoria al punto 29 de la Declaracin de Helsinki por la Asamblea General de la Asociacin Mdica Mundial, en Washington, en 200216. En esta nota se reafirma la extremada precaucin que debe ejercerse para realizar EC controlados con placebo. No obstante, se indica que estos estudios pueden ser aceptables desde un punto de vista tico, habiendo un tratamiento probado, si existen razones metodolgicas firmes y convincentes que hagan su uso necesario, o si se investiga una enfermedad benigna y el sujeto que recibe placebo no est sometido a ningn riesgo aadido que le pueda producir un dao grave o irreversible16. Otras normas ticas sobre la investigacin en seres humanos, como las Directrices ticas para la investigacin biomdica con seres humanos17 del CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) publicadas en 2002, estipulan que, como regla general, los sujetos participantes en el grupo control de un estudio deben recibir una intervencin eficaz establecida. No obstante, se afirma que puede ser ticamente aceptable el uso de placebo cuando el uso de una intervencin efectiva establecida no proporcione resultados cientficamente fiables y su empleo no aada un riesgo de un dao grave o irreversible a los sujetos17. La investigacin clnica en psiquiatra presenta caractersticas especiales debido a la enfermedad que sufren los participantes, la falta de marcadores biolgicos o de tcnicas de imagen diagnsticas y el hecho de que los criterios de evaluacin han de basarse en sntomas cuya expresin es generalmente subjetiva y cuya medida est sometida a controversia. Ello trae como resultado, en muchos estudios de diversos trastornos psiquitricos, una gran variabilidad en el efecto medido y, con frecuencia, una elevada respuesta a placebo18,19. Igualmente, no es raro que se planteen cuestiones ticas relativas al respeto del derecho de autonoma del sujeto, ya que los trastornos psiquitricos pueden alterar el nimo, la cognicin y otras funciones superiores, as como favorecer que se establezcan relaciones de depen42

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dencia entre el paciente y el mdico investigador. Todo ello influye en la validez del consentimiento informado otorgado, ya que pudiera cuestionarse si es adecuada la comprensin de la informacin que recibe el participante en un EC y su libertad para aceptar la posibilidad de recibir placebo como tratamiento20. Aunque estas cuestiones no son exclusivas de la investigacin clnica en psiquiatra (se dan asimismo en otras disciplinas como neurologa y pediatra), deben tenerse presente en la seleccin de los sujetos y en los procedimientos de obtencin del consentimiento informado. El presente artculo, que aparece en 2 partes, nace de la experiencia acerca de los problemas suscitados al proponer a investigadores espaoles su participacin en EC multicntricos con nuevos frmacos antidepresivos en desarrollo para el tratamiento del TDM. Existe en la actualidad una gran incertidumbre acerca de que el diseo del estudio controlado con una rama de tratamiento con placebo vaya a ser aceptable, desde el punto de vista tico, para los investigadores y comits ticos de investigacin clnica. Aunque la tica del control con placebo en los EC con frmacos antidepresivos se ha abordado frecuentemente en la bibliografa mdica21, pocas veces se ha planteado en nuestro pas22,23 teniendo en cuenta las condiciones propias relativas a la prctica clnica psiquitrica, el acceso prcticamente universal de la poblacin espaola al tratamiento farmacolgico antidepresivo, la legislacin nacional sobre investigacin clnica y el proceso de evaluacin y autorizacin de los EC. El propsito de estos artculos es plantear las cuestiones ticas ms relevantes sobre el uso de placebo como control en EC con nuevos frmacos antidepresivos, identificar aquellas que son objeto de mayor controversia, y proporcionar criterios y alternativas, todo ello desde una perspectiva multidisciplinaria, biotica, metodolgica y clnica, y con una intencin eminentemente prctica de ayudar a los investigadores y evaluadores a tomar una decisin fundamentada en la aplicacin de los principios ticos sobre la informacin disponible. tica de la utilizacin de placebo en investigacin clnica en el trastorno depresivo mayor La tica de la utilizacin del placebo como control en un EC con pacientes con TDM hay que enmarcarla dentro del conjunto de factores que hacen tica la experimentacin en el ser humano. Emanuel et al24 proponen 7 requisitos recogidos del anlisis de los principales cdigos de conducta de investigacin clnica (tabla 1), que deben ser considerados en su conjunto, para decidir si un EC puede calificarse de tico. Ninguno de estos principios es de por s suficiente, siendo necesario que todos se cumplan. Estos requisitos son universales aunque deben adaptarse a las circunstancias sanitarias, econmicas, culturales y tecnolgicas donde se realiza la investigacin clnica. El uso de placebo como control influye decisivamente sobre varios de estos requisitos ticos: valor de la investigacin, validez cientfica, relacin beneficio/riesgo para el paciente y consentimiento informado. A continuacin, se consideran las principales cuestiones ticas problemticas en relacin con dichos requisitos, con referencia a los EC en el desarrollo de nuevos frmacos antidepresivos. Valor intrnseco de la investigacin Para poder etiquetar como tica una investigacin, el resultado previsible de sta debe ser valioso para los participantes y para la sociedad. Dos razones sustentan la base tica de este principio: hacer un uso responsable de recursos finitos y evitar la explotacin de los sujetos participantes.
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TABLA 1 Requisitos ticos de la investigacin clnica segn Emanuel et al24

Valor de la investigacin Validez cientfica del estudio Seleccin justa del participante Relacin beneficio/riesgo favorable Proceso de revisin independiente del estudio Consentimiento informado Respeto de los derechos del sujeto

A primera vista, dadas las carencias actuales en el tratamiento del TDM, la investigacin de un nuevo frmaco que pudiera suponer un avance teraputico (mayor eficacia o seguridad, mayor conveniencia en su uso para el paciente, una calidad de vida superior, ventajas farmacoeconmicas, etc.), parece ser un bien tangible y, por lo tanto, debe hacerse todo lo posible para promover dicha investigacin. No obstante, una de las principales objeciones ticas que esgrimen los detractores del uso de placebo en los EC tiene que ver con este requisito8,25. El argumento es que los EC controlados con placebo no proporcionan informacin sobre la que tomar decisiones clnicas en la vida real. La prctica clnica no supone decidir entre administrar un frmaco antidepresivo o un placebo. Las decisiones que toma el clnico tienen que ver con sobre cul de los diversos tratamientos disponibles es el ms indicado, o con el hecho de si administrar un tratamiento al paciente concreto que tiene delante es preferible a no hacerlo. Saber que el antidepresivo A es superior a placebo y que el antidepresivo B tambin es superior a placebo puede tener cierta utilidad, pero no ayuda al psiquiatra a decidir sobre cul de los 2 frmacos prescribir26. stas son las cuestiones relevantes que debieran guiar la eleccin del tratamiento de control en los EC. Es innegable el peso lgico de este argumento y, en este sentido27, se debe entender la afirmacin del artculo 29 de la Declaracin de Helsinki de que los beneficios, riesgos, molestias y efectividad de todo mtodo nuevo deben compararse con los del mejor mtodo teraputico probado. La cuestin es sta: por qu las agencias reguladoras no solicitan a la industria farmacutica que haga esta comparacin y resuelva de una vez la cuestin, evitando cualquier problema tico relativo al uso de placebo? De forma muy simple, la contestacin es doble: a) esta comparacin es imposible hacerla de una vez por todas, como errneamente se supone, y b) llevar a cabo dicho estudio de comparacin podra suponer ms perjuicios que beneficios para los pacientes y la sociedad. En primer lugar, conviene no perder de vista que, aunque las cuestiones ticas relativas a la participacin de un sujeto sobre las que se pide a un comit tico de investigacin clnica que emita un juicio se circunscriben a un nico EC, el mbito de decisin es mayor y abarca todo el proceso de desarrollo del nuevo frmaco. La industria farmacutica promotora y las autoridades reguladoras, conocedoras del plan de desarrollo clnico, tienen un panorama ms amplio en el cual un determinado EC constituye slo un paso en un proceso con un objetivo final: la autorizacin de comercializacin del frmaco y su ulterior correcta utilizacin teraputica, que se alcanza tras recorrer con xito diferentes etapas para poder contestar con diversos EC a las diversas preguntas planteadas. La multiplicidad de objetivos en el desarrollo de un nuevo frmaco supone realizar estudios con diseos y poblaciones de sujetos diversos, incluyendo la pregunta crtica de cul es la eficacia o seguridad del nuevo frmaco antidepresivo frente a los ya existentes. Como se comentar ms adelante, un estudio debe tener un diseo adecuado
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para poder alcanzar el objetivo propuesto y, en el caso de los estudios con frmacos antidepresivos, esto supone, en muchas ocasiones, la necesidad de comparar el frmaco activo con placebo. Cuando se plantea realizar una comparacin formal entre un nuevo frmaco antidepresivo y el mejor mtodo teraputico probado, hay diversas cuestiones importantes que deben tomarse en consideracin. Por un lado, las relativas al frmaco que se considera el mejor mtodo probado (dosis, forma de administracin, duracin del tratamiento) y otras sobre cul de los aspectos del tratamiento debe ser considerado: eficacia, seguridad, tolerabilidad y calidad de vida, entre otros. Posiblemente no haya un nico frmaco antidepresivo establecido que rena en s la idoneidad para todas estas caractersticas y, por lo tanto, la comparacin justa debera establecerse con ms de una de las posibles opciones teraputicas disponibles. En la prctica, esto se traducira en la realizacin de varios EC comparativos con diferentes frmacos antidepresivos (u otras modalidades de tratamiento), con los problemas de validez cientfica, de relacin riesgo/beneficio y de coste econmico de la investigacin que se consideran a continuacin y que haran impracticable su realizacin, o difcilmente interpretables sus resultados. El otro aspecto de la cuestin que queda apuntada arriba tiene que ver con el tipo de comparacin que cabe establecer con el mejor mtodo teraputico probado. Parece darse por sentado con mucha frecuencia que solamente un nuevo frmaco que demuestre su superioridad frente al mejor mtodo en eficacia y/o seguridad merece ser desarrollado. Esta pretensin no responde a la realidad del proceso de desarrollo de frmacos antidepresivos. Los avances en esta rea se producen a pasos cortos, incluso con nuevas clases teraputicas y con diferentes mecanismos de accin. No obstante, estos nuevos frmacos pueden suponer ventajas importantes para determinar las subpoblaciones de pacientes con TDM, as como alternativas tiles en caso de intolerancia o ineficacia de otros tratamientos. Todo ello se traduce, en definitiva, en una mayor efectividad del tratamiento en pacientes con una enfermedad crnica y de gran variabilidad en su presentacin clnica. Pretender que cada nuevo frmaco desarrollado sea superior en eficacia al mejor mtodo probado, con el elevado riesgo de fracaso que tal criterio implica, impone limitaciones en la investigacin de nuevos tratamientos para el TDM. Ello trae como consecuencia neta una situacin perjudicial para los pacientes con TDM que quedaran privados de futuros tratamientos eficaces que, en determinadas circunstancias, podran constituir el mejor tratamiento para ellos. De hecho, aunque las agencias reguladoras solicitan datos comparativos de los nuevos frmacos frente a tratamientos establecidos, especialmente para fijar su precio y decidir sobre su reembolso por los sistemas de aseguramiento pblico, la demostracin de una eficacia superior frente a un frmaco ya autorizado no se considera en ningn caso un requisito necesario para la autorizacin de un nuevo tratamiento antidepresivo. Esto no impide que, en un futuro prximo, pudiera ser un criterio a considerar, en la medida que la metodologa de los EC se perfeccione. Existen alternativas a una demostracin de eficacia superior de un nuevo frmaco antidepresivo, las cuales proporcionan una idea de su valor teraputico frente a otros antidepresivos establecidos. Se han propuesto los EC cuyo objetivo sea la demostracin de equivalencia o de no inferioridad frente a un control activo como la alternativa que podra resolver los dilemas ticos y metodolgicos aqu planteados28. La utilidad de este tipo de EC con frmacos antidepresivos se considera en el siguiente apartado que examina los aspectos ticos relativos a la validez cientfica de la investigacin.

Validez cientfica del ensayo clnico Un EC que no puede proporcionar la respuesta a la pregunta que se plantea es intrnsecamente no tico, ya que expone a los participantes a riesgos sin que se obtenga nada a cambio, y malgasta los recursos finitos disponibles para investigacin. Del mismo modo, tampoco es tico cuando la respuesta exacta que se busca ya ha sido contestada en el mismo mbito. De aqu la importancia del concepto de equipoise (equilibrio entre varias influencias o aspectos de una situacin, de modo que ninguno es ms importante que otro)29, que seala la necesidad tica de que exista una duda razonable acerca de la superioridad de un tratamiento sobre el otro para justificar la realizacin del estudio. Este concepto es tambin trascendente para analizar la relacin beneficio/riesgo favorable de una investigacin en pacientes, aspecto que se trata en la segunda parte. El EC aleatorizado y controlado es el mtodo de referencia para determinar la eficacia de un frmaco. La validez cientfica de los resultados de un EC de estas caractersticas supone poder excluir la posibilidad de fraude, sesgo o azar como explicacin de los resultados observados, que el estudio se haya ejecutado escrupulosamente conforme al protocolo, que se hayan mantenido las condiciones de enmascaramiento si las hubiera y que los datos obtenidos se hayan analizado ntegra y correctamente. La interpretacin de los resultados debe tomar en consideracin criterios de significacin clnica relevante, tales como el tamao del efecto, el nmero de pacientes a tratar para obtener un resultado positivo o respuesta al tratamiento o remisin del episodio. El control empleado en un EC puede ser un frmaco activo (con eficacia previamente demostrada) o placebo. Existen otras opciones posibles de control como un frmaco inactivo (sustancia con actividad farmacolgica pero sin eficacia sobre la enfermedad en estudio; p. ej., un ansioltico sin efecto antidepresivo) o no administrar ningn tratamiento. Estas opciones, rara vez utilizadas en el estudio de frmacos antidepresivos, plantean graves cuestiones ticas y metodolgicas, por lo que no se toman en consideracin. Para demostrar la eficacia (o seguridad) de un frmaco es posible disear 3 tipos de EC que contrasten hiptesis nulas diferentes (tabla 2). Mientras que los EC con un control de frmaco activo pueden corresponder a cualquiera de las 3 categoras, los EC controlados con placebo siempre caen en la categora de demostracin de superioridad, ya que no sera tico pretender otro objetivo. El EC que compara el frmaco en estudio con placebo tiene una caracterstica especial que lo hace metodolgicamente superior a los otros diseos mencionados. Es el nico que puede proporcionar prueba de eficacia nicamente con los datos obtenidos del estudio, sin hacer referencia a informacin externa. Esto es, puede proporcionar una prueba concluyente segn la definicin de Leber30: aquella prueba experimental que por s misma, sin necesidad de referencias a condiciones externas al experimento, lleva a una nica conclusin lgica. La determinacin de superioridad de un TABLA 2 Tipos de contrastes de hiptesis nulas en los ensayos clnicos
Superioridad Equivalencia Tratamiento experimental mejor que el tratamiento control Tratamiento experimental no muy diferente del tratamiento control (ni mucho mejor ni mucho peor) No inferioridad Tratamiento experimental no mucho peor que el tratamiento control
La magnitud de la diferencia entre los 2 tratamientos para rechazar la hiptesis nula se fija a priori en cada caso, a partir de consideraciones clnicas.

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frmaco experimental sobre placebo en un estudio slo permite una interpretacin. Por el contrario, la determinacin de superioridad, equivalencia o no inferioridad de un frmaco experimental frente a un frmaco activo no permite tal conclusin sin asumir que, en las condiciones del EC, el frmaco de control se ha comportado como tal y no como un placebo. Esta suposicin puede parecer razonable pero, en realidad, constituye la aceptacin de un hecho no probado. Es decir, cabe una explicacin lgica alternativa para los resultados del EC: que la respuesta de eficacia de los frmacos comparados en el estudio es de similar magnitud a la respuesta placebo. stas no son consideraciones tericas en el caso de los EC con nuevos frmacos antidepresivos. Al contrario, en estos estudios la respuesta a placebo es altamente variable y sustancial placebo, 29,7 (8,3)%; frmaco activo, 50,1 (9,0)% y ha aumentado significativamente en los ltimos aos, como demuestra el anlisis de Walsh et al31 realizado a partir de 75 EC publicados entre 1981 y 2000. Esta circunstancia hace que muchos de los EC en los que se comparan antidepresivos indudablemente efectivos no sean capaces de distinguir el efecto antidepresivo de la respuesta a placebo32. Khan et al32 evaluaron la base de datos de la FDA de 9 frmacos antidepresivos autorizados entre 1985 y 2000, con datos sobre 52 EC en depresin (93 cohortes de tratamiento con nuevo frmaco o con frmaco activo de comparacin). Menos de la mitad (48%) de las cohortes de pacientes tratados con un frmaco experimental ulteriormente autorizado (es decir, con frmacos que hoy podran utilizarse como comparador activo) demostr superioridad frente a placebo. Conviene resaltar que estos resultados de eficacia comparativa de frmacos antidepresivos en condiciones de un EC no son extrapolables a su efectividad como tratamiento del paciente con TDM en el contexto de la asistencia clnica habitual. Existen importantes diferencias entre las 2 situaciones que pueden explicar estas discrepancias, tales como las peculiaridades de los pacientes que participan en los EC, con formas poco graves de enfermedad y ausencia de comorbilidad, as como el diferente contexto teraputico en el que se encuentran, criterios de respuesta utilizados y los esquemas posolgicos habitualmente rgidos de aqullos33. La segunda propiedad altamente valiosa del EC controlado con placebo, que le confiere un valor que no tienen otros diseos de estudios, es la posibilidad de conocer la verdadera magnitud del efecto farmacolgico del frmaco en estudio. Aunque al clnico le interesa conocer el efecto teraputico global (incluyendo la llamada yatroterapia) de una determinada intervencion34, la medicin del efecto farmacolgico especfico tiene un indudable inters teraputico y metodolgico. La administracin de un placebo da lugar a una respuesta a placebo, cuya naturaleza no se conoce bien y que incluso pudiera deberse en parte a un efecto placebo especfico35. Es indudable su presencia en los EC con antidepresivos y es de tal magnitud que, segn algunos autores36, el tamao del efecto farmacolgico pudiera atribuirse en gran medida a un efecto placebo. Otros factores, tales como la remisin espontnea del trastorno depresivo por el paso del tiempo, los cambios vitales, la tendencia a la regresin a la media de las mediciones, etc., podran influir igualmente en la evaluacin del curso del TDM, en el sentido de determinar una respuesta teraputica aparente en los participantes de un EC. Por lo tanto, para poder establecer el efecto farmacodinmico es necesario conocer la respuesta inespecfica del tratamiento. Esto slo es posible si se conoce la respuesta a placebo y se sustrae de la respuesta al frmaco activo23.
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En conclusin, la cuestin tica de fondo que se plantea es la validez cientfica de la informacin obtenida de EC comparativos con un frmaco activo comercializado, particularmente aquellos de demostracin de equivalencia o no inferioridad. Si el mtodo de investigacin empleado carece de sensibilidad, es decir, si no puede distinguir entre un tratamiento eficaz y otro menos eficaz o ineficaz, es imprudente confiar en l para tomar decisiones que van a suponer la posible exposicin de muchos pacientes a un frmaco ineficaz en caso de que se autorizase su comercializacin. La razn de este hecho est en que la falta de sensibilidad es importante en todos los EC, pero sus implicaciones son diferentes en los estudios de superioridad respecto a los de no inferioridad o equivalencia. En los primeros, la falta de sensibilidad del ensayo conduce a una falta de capacidad en mostrar la superioridad. En los estudios de no inferioridad o equivalencia, sin embargo, existe el peligro de concluir que un tratamiento ineficaz no es inferior a un tratamiento de referencia. Por lo tanto, si al final no pueden utilizarse con garantas los datos de la investigacin, el riesgo al que se someti a los pacientes habr sido intil y, por consiguiente, no tico. Ms an, un tratamiento antidepresivo ineficaz que fuera comercializado podra exponer a cientos de miles de personas a sufrimiento por falta de alivio de sus sntomas y a un riesgo de suicidio que excedera el que experimentan un nmero menor de pacientes controlados con placebo, durante unas pocas semanas, en condiciones de vigilancia estrecha durante los EC37.
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