USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Farmacologa clnica de los antibiticos. Farmacocintica y Farmacodinamia

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile. La Farmacologa Clnica de los antibiticos integra el conocimiento que el mdico debe tener acerca de la composicin del antibitico, su origen, propiedades fsico - qumicas, efectos bioqumicofisiolgicos, mecanismos de accin del antibitico, mecanismos de resistencia, liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo, y eliminacin del antibitico. En este mdulo, describiremos los procesos farmacocinticos y farmacodinmicos que un antimicrobiano realiza en un husped determinado. FARMACOCINTICA DE LOS ANTIBITICOS. Es la parte de la farmacologa clnica que se ocupa de los procesos de disposicin de un frmaco cuando ste se administra a un husped, ya que describe la disposicin de un frmaco en trminos cuantitativos y con referencia al tiempo. Ver Figura No. 1

Figura 1. Parmetros farmacocinticos de los antibiticos.

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Se han descrito dos modelos para describir y caracterizar la farmacocintica de un antibitico dependiendo del modelo conceptual. 1. Modelo Basado en la Fisiologa. Este modelo de reciente descripcin, se basa en compartimentos fisiolgicos o anatmicos reales, es decir en cada uno de los rganos o tejidos del cuerpo y su circulacin arterial. En estas circunstancias para poder calcular la concentracin de un antibitico en un tejido determinado, debemos considerar la velocidad del flujo sanguneo, su volumen, la velocidad con que se procesa el antibitico, las constantes de transferencia de masa y las constantes de fijacin proteica tejido. Un ejemplo real de este modelo es determinar la concentracin de un antibitico en el tejido seo de la osteomielitis de un pie diabtico, en un anciano con angiopata diabtica e hipoalbuminemia por nefropata. 2. Modelo Basado en Compartimentos. En este modelo se considera al ser humano como una coleccin de uno o tres compartimentos matemticos. Cuando un frmaco se distribuye por todo el cuerpo , es posible utilizar el modelo de un compartimento nico para explicar la disposicin del mismo. As como, es muy til para predecir las concentraciones de un frmaco que pueden obtenerse en diferentes momentos de tiempo durante un perodo determinado. En fin, la farmacocintica de un antibitico comprende la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de un antimicrobiano. En este proceso se definen trminos como: biodisponibilidad, fijacin proteica, volumen de distribu-

cin, aclaramiento, excrecin, etc. Absorcin. Cuando un antimicrobiano se administra por va extravascular, para que ejerza su accin sistmica tiene que absorberse una vez que sus componentes hayan sido liberados a nivel intestinal, intramuscular, tpico, intravaginal o intrarectal. En estos sitios se produce un mecanismo de difusin pasiva del antimicrobiano, el cual se halla regulado por: 1. Gradientes de concentracin a cada lado de las membranas biolgicas. 2. Liposolubilidad del Antibitico. 3. Grado de Ionizacin (pKa). 4. Tamao de la molcula del antimicrobiano. 5. Tamao de la superficie de absorcin. 6. Acidez del medio (pH) 7. Tiempo de contacto. Biodisponibilidad. La Biodisponibilidad de un antibitico alude a la fraccin de una dosis administrada (a excepcin de la va intravenosa) que llega a la circulacin sistmica. Se la expresa como un porcentaje (1100%) o como una fraccin (0 1). El llamado fenmeno del Primer Paso, mediante el cual una parte del antibitico se metaboliza en el hgado luego de su ingreso a la vena porta ( absorcin intestinal) disminuye notoriamente la biodisponibilidad de los antibiticos administrados por va oral. Favor ver la Tabla 2 en el Mdulo 1, (pag 12) en donde se describe la biodisponibilidad de algunos antibiticos administrados por va oral. En resumen, debemos aadir que existen factores que modifican la biodisponibilida del antibitico dependi11

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entes del frmaco como: su liposolubilidad, pKa, tamao de la molcula, porcentaje de transformacin heptica y forma farmacutica; y factores dependientes del paciente como: pH, motilidad, vaciamiento y perfusin gastrointestinal, presencia de alimentos u otros frmacos, variaciones genticas en el metabolismo y hasta factores sicolgicos. Fijacin Proteica. Desde el momento en que el antibitico ingresa a la circulacin sistmica, una fraccin del mismo se halla ligada a las proteinas sricas, en especial a la albmina humana. En consecuencia es la fraccin no ligada, frmaco libre, la que pasa fuera del espacio intravascular hacia el espacio intersticial de los tejidos de la

economa donde ejerce su accin. En consecuencia, la fijacin proteica, es un determinante importante a tomar en cuenta en la distribucin de los antibiticos a los tejidos y que tiene una gran variabilidad en pacientes con hipoalbuminemia como desnutridos, nefrpatas y ancianos. Solamente cuando los antibiticos exceden a una fijacin proteica > del 80% puede tener significacin clnica ante la presencia de hipoalbuminemia. Los porcentajes de fijacin proteica son muy variables para cada antibitico. Ver Figura No. 2. Vida Media La vida media de un antibitico ( t1/2) , se define como el tiempo que se requiere para que la concentracin plasmtica del

Figura 2. Fijacin proteica (%) de algunos antibiticos

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mismo disminuya en un 50% luego de obtenido su equilibrio. Mas no debemos olvidar que en el caso de los antibiticos, no es solo la vida media de los mismos la que determina su intervalo de administracin. Sino otros factores aadidos de carcter farmacodinmico como el nivel del antibitico sobre la CIM, el Area Bajo la Curva, efecto post-antibitico, etc, que los veremos ms adelante. Distribucin Es uno de los procesos farmacocinticos mediante el cual un antibitico se incorpora desde el espacio intravascular a los diferentes rganos, tejidos y clulas de la economa. Estos procesos son de carcter reversible y se los realiza entre diferentes compartimentos corporales. La distribucin del antibitico depende de sus caractersticas propias, del rgimen de dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del husped. El parmetro cuantitativo que define las caracterstica de distribucin de un antibitico es el Volumen aparente de Distribucin (VD); en trminos generales sus valores se hallan en relacin directa a la distribucin dentro de los tejidos y la clulas. Ver Tabla No 1. Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibitico introducido al organismo es afectado por enzimas especficas para alterar la estructura qumica original y modificar el comportamiento farmacolgico en el orden cuantitativo, cualitativo o ambos. Se realiza fundamentalmente en el sistema enzimtico del tejido heptico. Los procesos se ejecutan en dos tipos de espacios: microsomal y no microsomal. a. Biotransformacin Microsomal. Se realiza en los microsomas hepticos com-

Antibiticos Penicilinas Penicilina Ampicilina Amoxicilina Piperacilina Cefalosporinas Cefalexina Cefapirina Cefaclor Cefazolina Cefadroxilo Cefuroxima Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepima Quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Carbapenmicos Imipenem Meropenem Ertapenem Monobactmicos Aztreonam Glucopptidos Teicoplanina Vancomicina Macrlidos Eritromicina Claritromicina Azitromicina Tetraciclinas Doxiciclina Tetraciclina Lincosamidas Clindamicina Nitroimidazoles Ornidazol Metronidazol Tuberculostticos Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Anfenicoles Cloranfenicol

Volumen de Distribucin ( L/Kg) 0.30 0,7-0,31 0,25-0,42 0,13-023 0,18-0,25 0,20 0,24-0,36 0,13 0,31 0,13-0,20 0,25 0.12 0,21-0,28 0,22 2-3 1,4 3 0,20 0,20 0,20 0,11-0,21 0,8-1,6 0,47-0,84 0.72 3,5 23 0,7 1,3-1,6 0,6-1,2 0,9 0,6-0,8 0,6 0,9 0,54-0,74 1,6 0,5-2

Tabla 1. Volumen de Distribucin de los antibiticos.

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puestos de fragmentos de retculo endoplasmtico liso de las clulas hepticas donde existen complejos enzimtcos, de los cuales la Monooxigenasa del Citocromo P450 (CYP) constituye la oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para las reacciones de oxidacin. Las enzimas CYP son de tres tipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan la transformacin heptica del mayor nmero de frmacos conocidos. Las CYP contienen 50 miembros que se agrupan en 17 familias cuyo origen gentico y locus cromosmico se hallan plenamente identificados. b. Biotransformacin No Microsomal. Ocurre aparte del hgado, en el plasma, otros tejidos y dentro de las clulas a nivel mitocondrial. En resumen, la biotransformacin de los antibiticos ocurre mediante dos tipos de reacciones: 1.Reacciones de Fase I o de funcionalizacin. Son de tres tipos: oxidacin, reduccin e hidrlisis. 2.Reacciones de Fase II o de biosntesis o conjugacin. Los frmacos se acoplan a un sustrato endgeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminocido. Eliminacin. Los antibiticos que se administran para el tratamiento de las enfermedades infecciosas son eliminados de la economa de manera inalterada, transformados en metabolitos activos o inactivos y talvez en productos txicos. La excrecin de los frmacos se lo hace por muchos rganos: hgado a travs de la bilis (ceftriaxona), intestinal a travs de las heces (azitromicina), a travs de la saliva, fluidos genitales, leche materna y fundamentalmente por el rin a travs de la orina. Ver

Tabla No 2. La excrecin renal es la va principal de eliminacin de la mayora de los antibiticos. Los tres mecanismo mediante los cuales se excretan los antibiticos son: a) Filtracin Glomerular; b) Resorcin Tubular; y c) Secrecin Tubular. El Clearance Renal o Aclaracin Renal medido como Clearance de Creatinina ( CL cr) es el indicador principal para determinar la eliminacin de los antibiticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la funcin renal, debemos corregir el rgimen de dosificacin del antibitico mediante tres mtodos: 1.Variacin de Intervalos. En la que se administra la misma dosis con funcin renal normal, incrementndose el intervalo de tiempo de la misma. 2.Variacin de Dosis. En la que se

Antibitico Penicilina G Oxacilina Amoxicilia Ampicilina Cefazolina Cefalexina Cefadroxilo Ceftriaxona Cefepima Moxifloxacino Ciprofloxacino Aminoglucsidos Claritromicina Clindamicina Doxiciclina Rifampicina Pirazinamida

Excrecin Biliar (%)* 500 25 100 - 3000 100 - 3000 29 300 216 22 200-500 5 10-14 4 10-60 250-300 250-300 200-3200 10000 10000

Concentracin Pico en Bilis / Concentracin Pico Srica X 100

Tabla 2. Antibiticos con importante excrecin biliar.

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administra el antibitico a intervalos similares con funcin renal normal, disminuyendo la dosis de mantenimiento. 3.Dosis e intervalos variables. En el que se administra una dosis de mantenimiento igual a la mitad de la dosis de inicio, siendo el intervalo de la dosificacin igual a la semivida de eliminacin en el paciente con insuficiencia renal. FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBITICOS La farmacodinamia o farmacodinmica, se define como el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. La farmacodinamia de los antibiticos se relaciona con las concentraciones del antimicrobiano en el trascurso del tiempo, as como de sus efectos en contra de los

grmenes bacterianos ( bactericida o bacteriosttico) en el sitio de la infeccin y de sus efectos txicos . Esta parte de la farmacologa clnica tiene sus particularidades en la teraputica antimicrobiana, ya que interrelaciona el efecto de un frmaco en relacin al husped frente a un tercer actor objetivo de la terapia- que es la bacteria. En la Figura No 3. podemos apreciar las constantes farmacodinmicas que nos permiten entender el significado de los parmetros predictores de la eficacia clnica en el tratamiento antimicrobiano. Se han definido tres parmetros farmacodinmicos como predictores de eficacia clnica: 1. Concentracin Mxima / CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es

Figura 3. Parmetros farmacodinmicos de los antibiticos.

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dependiente de la concentracin. Con este principio se puede predecir el efecto de los aminoglucsidos y las quinolonas. 2. Area Bajo la Curva / CIM. En este parmetro se combina la Concentracin Mxima y la exposicin prolongada del antibitico sobre la CIM. Con este principio se han establecido modelos matemtico que predicen la eficacia clnica fundamentalmente de las nuevas fluoroquinolonas 3. Tiempo > CIM. Bajo este parmetro la muerte bacteriana es dependiente del tiempo en el cual el antimicrobiano se halla sobre la CIM. Con este modelo funcionan todo los betalactmicos y los glucopptidos. Efecto Post-Antibitico (EPA). Es la supresin persistente del crecimiento bacteriano despus de un a corta exposicin de la bacteria a un agente antimicrobiano. Este es un fenmeno que se ha visto fundamentalmente en los aminoglucsidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina. Los betalactmicos tienen un EPA en contra de los cocos gram Positivos, en tanto que es muy corto o nulo hacia los bacilos gram negativos. En la actualidad se hallan realizndose muchos estudios farmacocinticos y farmacodinmicos que permitan al mdico predecir la eficacia clnica de un antibitico en un husped determinado, ya que en ltima instancia, el xito clnico depende de la adecuada interaccin farmacodinmica entre el antibitico y la bacteria.
Bibliografa Recomendada 1. Amsdem G., Ballow C., Bertino J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents En Principles and

Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 145-148 2. Bachmann K., Belloto R. Consideraciones Farmacocinticas de los Antimicrobianos. En Antimicrobianos. Uso teraputico en Infectologa Clnica. Luis Juregui. 2002. Plural Editores. La Paz. pag 33-64 3. Bergoglio R. Vas de Administracin de Antibiticos. En Antibiticos. 5ta Edicin. Ed. Mdica Panamericana. Buenos Aires. 1993. pag 31-41. 4. Dmaso D. Bases para el estudio farmacolgico de los antibiticos. En Antibacterianos. Ed Marketing Pharm SA. Madrid. 1990. pag 73-85 5. GilbertD. Moellering R., Eliopoulos G., Sande M. Selected Pharmacologic Features of Antimicrobial Agents. En Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. Ed Antimicrobial Therapy Inc., pag 57-61 6. Levinson M. Pharmacodynamics of antimicrobial agents. Bactericidal and Postantibiotic effects. Infect.Dis. Clinics North America. 1995;9(3): 483-495. 7. Ross E., Kenakin T. Faramacodinmica. Mecanismos de accin de los frmacos y relacin entre la concentracin y el efecto de los frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed.(espaol). Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 35-48. 8. Samaniego E. Farmacocintica. Absorcin, transporte y distribucin de frmacos. En Fundamentos de Farmacologa Mdica. 6ta Edicin. 2005. Edit C.C.E.. Quito.Vol.1: pag 2133 9. Wilkinson G. Farmacocintica. Dinmicas de absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. En Las bases Farmacolgicas de la Teraputica. 10 ma Ed. Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.Mxico. 2003 . Vol 1: 5-34.

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