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Coqueluche grave: Puesta al da

Alejandro Donoso, Franco Daz
Area de Cuidados Crticos, Unidad de Gestin Clnica del Nio. Hospital Padre Hurtado
Resumen La Coqueluche es una enfermedad infecto-contagiosa vigente como problema de salud pblica, pese a la instauracin de programas de inmunizacin hace ms de 50 aos en Chile. La presentacin clnica ha cambiado, siendo los menores de un ao el principal grupo de riesgo, con una inusitada tasa de incidencia mayor a 200 veces la de otros grupos etreos. En este grupo adems se concentra la mayor morbilidad y mortalidad asociada, presentndose en ocasiones como un cuadro grave altamente letal asociado a hiperleucocitosis, hipertensin pulmonar y shock cardiognico. En esta revisin se describen los factores de riesgo y caractersticas de la evolucin grave de coqueluche, se discute su terapia convencional as como la evidencia actual y utilidad de tratamientos nuevos para el manejo de esta patologa. Se presenta la experiencia en nuestro centro con esta patologa y la propuesta de un algoritmo teraputico.
Palabras Claves: Coqueluche, Bordetella pertussis, leucocitosis, hipertensin pulmonar, tratamiento.

INTRODUCCION La coqueluche es una enfermedad altamente contagiosa, vigente como importante problema salud pblica, incluso en pases con alta cobertura de inmunizacin activa(1-3). En Chile es una enfermedad de notificacin obligatoria, definida por el MINSAL como cuadro caracterizado por tos de ms de siete das, acompaada de paroxismos de tos, estridor inspiratorio o vmito inducido por la tos, en neonatos y lactantes la tos con estridor final (gallito inspiratorio) puede ser reemplazada por apneas repetidas(4). Su agente etiolgico es Bordetella pertussis, un cocobacilo gram negativo de reservorio humano exclusivo, de transmisin respiratoria(5). A pesar de la relativa baja mortalidad de la coqueluche, a nivel mundial es uno de los principales agentes infecciosos letales, estimndose 300 mil muertes por esta causa(1,3,6). Los menores de un ao concentran la mayor morbimortalidad, siendo el principal grupo de riesgo para presentar coqueluche grave (CG)(1-3,6-13). EPIDEMIOLOGIA A diferencia de otras enfermedades epidmicas como viruela y poliomielitis, la coqueluche no tiene crnicas en la historia antigua. Es posible encontrar algunas descripciones en Francia en el siglo XV, pero la primera epidemia fue descrita en Paris slo en 1578(5,14). El mdico ingls Thomas Sydenham, en 1679, agrup estos sntomas bajo el nombre pertussis, refirindose a la violenta tos que la caracteriza. En 1906,

Bordet y Gengou por primera vez aislaron su agente etiolgico, Bordetella pertussis(14,15). Debido al impacto epidmico de la enfermedad, el desarrollo de vacunas fue prioritario, existiendo vacunas atenuadas ya en la dcada del 30, en Europa y ms tarde en Estados Unidos(1,5,14-16). En 1952 Chile incorpor al programa nacional la vacuna combinada (toxoide antidiftrico-antipertussis) y en 1974 se incorpor la vacuna triple (DPT)(14,15). Al igual que en otros pases, alcanzando una cobertura de vacunacin adecuada, hubo un drstico quiebre epidemiolgico, cayendo la tasa de incidencia en aos no epidmicos a menos de 5 por cien mil habitantes(15). En Chile el total de casos notificados durante el 2005 fue de 1.244, reportndose una tasa de incidencia para los menores de 1 ao de 330 por 100 mil. La mortalidad en el ao 2004 fue de 0.4%, con 10 casos fatales(15). Sin embargo, esta patologa es an subnotificada, por lo que estas cifras se consideran como un indicador de tendencias. En los ltimos quinquenios, se ha observado en Chile, al igual que en Europa y Estados Unidos, un aumento de la incidencia y brotes, principalmente en menores de un ao, afectando tambin a adolescentes y adultos mayores(1-3,6,16-18,21-24). Las tasas de incidencia registradas en los distintos grupos etreos han variado entre 1990 y 1999, aumentando 150 y 53 veces en los grupos de 5 a 9 aos y de 10 a 14 aos, respectivamente(18). Revisiones internacionales y nacionales analizan este problema, el cual ha adquirido importancia al hacernos comprender el crculo epidemiolgico de la enfermedad, destacando el rol de adolescentes y adultos en la mantencin de esta patologa(2,6,9,17-22). Esta razn fundamenta la propuesta de incorporar inmunizacin rutinaria en adolescentes y adultos contra la coqueluche, siendo posible en la actualidad con las nuevas vacunas acelulares, cuya seguridad, inmunogenicidad
NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Correspondencia: Alejandro Donoso. Mdico Peditra. Area de cuidados Crticos. Unidad de Gestin clnica del Nio. Hospital Padre Hurtado. E-mail: adonoso@hurtadohosp.cl ISSN 0718-3321

112 y eficacia ha sido demostrada(17,19,21-23). A nivel nacional este tema ha sido revisado en forma profunda en una publicacin reciente de Perret y cols(23). MECANISMOS DE PATOGENICIDAD Bordetella pertussis desde su identificacin hasta su caracterizacin ha sido difcil, los cultivos son fastidiosos debido a sus requerimientos especiales y su labilidad fuera del epite-lio respiratorio(5,16,19,24). Gracias al avance de la biologa molecular, se ha podido caracterizar, aunque en forma imperfecta, los componentes patognicos de la bacteria(16,24,25). Cambios fenotpicos de la bacteria, dependiendo de las condiciones ambientales, han sido descritos tanto in vitro como en modelos animales. Lacey describi tres modos o fases de la bacteria: X, I y C (Figura 1), segn su capacidad de producir enfermedad en modelos animales, siendo X relacionado con mayor patogenicidad(16,24). Desde el punto de vista biomolecular, Bordetella pertu-ssis comparte con las otras especies de bordetella patgenas para el humano un sistema prcticamente idntico de control de virulencia, codificada en su genoma, en el locus bvgAS. Este sistema consta de dos componentes: BvgS es un sensor transmembrana, compuesto por un segmento periplsmico, un segmento transmembrana y finalmente un transmisor que

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modula la actividad de otra protena BvgA, un regulador de respuesta de unin a DNA. De este modo la activacin de BvgA determina la transcripcin de genes especficos de virulencia, denominados por la sigla vag (virulence activated genes), fundamentales para el desarrollo de la enfermedad (Figura 1)(16,24,26). As la mayora de las protenas patognicas se producen bajo ciertas condiciones, por ende son denominadas protenas inducibles. Estudios in vitro han demostrado la activacin de bvgAS (denominado fenotipo bvg +) por la temperatura del cultivo (37C) y el dficit de ciertos nutrientes como MgSO4 o cido nicotnico, sin embargo an no ha sido dilucidado el significado de estos hallazgos en la dinmica de la enfermedad in vivo en humanos(16,24,26). Se ha descrito a la coqueluche como toxemia, haciendo referencia que la bacteria produce un gran dao en el epitelio respiratorio, pero sin invasin a la submucosa ni acceso al torrente sanguneo. Una serie de protenas estructurales, como de secrecin estn implicados, las ms importantes con su funcin principal estn listadas en la Tabla 1. Sin duda un evento crucial en el inicio de la infeccin es la adhesin y anclaje de la bacteria al epitelio respiratorio, especialmente a las clulas ciliadas. Al menos siete protenas bien caracterizadas participan facilitando este proceso, siendo las ms importantes Fimbria (FIM), Toxina Pertussis (TP), Hemaglutinina filamen-tosa (HFA) y Pertactina (PRN)(16,24,25,27-29). Es impor-

Figura 1.- Esquema de control molecular de expresin de factores de virulencia: Sistema BvgAS.

Factores ambientales Modificados t, pH, MgSO4

Membrana plasmtica (+) A vrg

P L

(+)

bvg+ (modo X clonizacin Respiratoria

bvgi (modo I) Transmisin Respiratoria

bvg(modo C) Sobrevivencia Adversa

P: segmento periplsmico de bvgS; L: segmento transmembrana de bvgS; R: componente transmisor de bvgS; A: bvgA; vgr: genes inducibles de virulencia. Modificado de Mattoo S et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:326-82.

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113 Tabla 1.- Principales factores de virulencia de Bordetella pertussis

Adhesinas Hemaglutinina Filamentosa (HFA) Fimbria (FIM) Pertactina (PRN) Factor de Colonizacin Traqueal (FCT) Toxinas Toxina Pertussis (TP) Toxina Adenilato Ciclasa (CyaA) Toxina dermonecrtica (TDN) Citotoxina Traqueal (CTT) Toxina A-B, con actividad ADP-ribosiladora de protenas G; Factor promotor de linfocitosis. Toxina termolbil con actividad dual adenilato ciclasa/hemolisina; fundamental en el dao celular; acta como anti-inflamatorio y antifagoctico. Produce necrosis tisular (in vitro) Producto monomrico de la sntesis de peptidoglicanos. Disrupcin de tight junctions, edema mitocondrial, extrusin de clulas epiteliales. Estimula produccin de IL-1 y NO Protena de superficie y de secrecin, adhesina principal, gran potencial inmunognico. Protena filamentosa de superficie, requerida para colonizacin traqueal persistente. Protena de superficie, mediacin en la unin a clulas epiteliales. Protena de secrecin, rol en la colonizacin traqueal.

tante destacar la redundancia funcional de estas protenas que permite la prdida de funcin o la ausencia de una de ellas sin alterar significativamente la adhesin y anclaje al epitelio, una razn hipottica propuesta para explicar que la inmunizacin activa no sea suficiente para prevenir la colonizacin(16,24,25,28). Otro aspecto importante es la evasin de la respuesta inmune, facilitada especialmente por la toxina adenilatociclasa (CyaA); sta ingresa a los neutrfilos y cataliza en forma excesiva la produccin AMP cclico (cAMP), intoxicando a la clula y comprometiendo la fagocitosis(16,22,24). L a destruccin de las clulas ciliadas del epitelio respiratorio se debe principalmente a la accin de la citotoxina traqueal (CTT) y en menor grado por CyaA. Los efectos citopticos son especficos sobre las clulas ciliadas, produciendo disrupcin de tight junctions, edema mitocondrial y extrusin de las clulas ciliadas(5,16,24) . Apoyados en modelos experimentales animales, se postula que esta gran destruccin epiteliar se produce mediante un aumento de la produccin de interleukina 1-_, estimulada directamente por la CTT en clulas no ciliadas productoras de mucus, que estimulara la expresin de oxido nitroso sintetasa (NOS)(5,16,24). El Oxido Ntrico (NO) difundira hacia las clulas vecinas en grandes cantidades, siendo las clulas ciliadas susceptibles en mayor grado al dao por ste(30). La principal toxina producida por B. pertussis es la TP Esta . es una protena de secrecin con actividad ribosiladora de ADP, compuesta por 2 subunidades: A que es enzimticamente activa y B una estructura con forma de anillo que se une a la membrana de las clulas eucariontes y facilita el ingreso de la unidad A(5,16) . Una vez en el citosol, escindindose de la

subunidad B, la subunidad A cataliza la transferencia de NAD a la subunidad alpha del sistema de transduccin de seales llamados protena G(16,24). Los efectos biolgicos que se atribuyen a la alteracin de estas vas de transduccin de seales son diversos. Los ms importantes son la sensibilizacin a histamina, aumento de la secrecin de insulina y la alteracin de la respuesta inmune al inhibir la quimiotaxis, las reacciones oxidativas (oxidative burst) y la secrecin de enzimas lisosomales por neutrfilos y macrfagos(24). Otros de los efectos de esta toxina es el bloqueo de los receptores 2 adrenrgicos y los receptores D2 de dopamina, responsable en parte a la resistencia a catecolaminas observada en los casos graves(16,27,29). La TP tambin es la responsable de la hiperleucocitosis, incrementando el recuento perifrico de neutrfilos y linfocitos, siendo el segundo ms marcado. Esto no se debe a un aumento de su produccin, sino a una mayor migracin desde sitios extravasculares, acrecentando su nmero absoluto en circulacin al estar disminuida tambin la quimiotaxis y migracin(5,16,31). CUADRO CLINICO Existen varios factores descritos que modifican las manifestaciones clnicas de la infeccin por Bordetella pertussis, entre ellas destacan la edad del paciente, estado de vacunacin y antecedente de infeccin previa. Se puede dividir, segn los hallazgos clnicos, en coqueluche clsico, coqueluche atpico o bordetelosis y coqueluche grave(9,18,19). La coqueluche clsica, su clnica y diagnstico, han sido revisado en forma exhaustiva en otras publicaciones(9,18,27). En lactantes y

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Tabla 2.- Complicaciones secundarias a paroxismos de tos en la Coqueluche Enfisema intersticial y subcutneo Hemorragia subaracnoidea e intraventricular Hematoma subdural y epidural Laceracin y ruptura del frenillo lingual Epistaxis Hemorragia subconjuntival Ruptura diafragmtica Hernia inguinal e umbilical Prolapso rectal Fractura costal Vmitos y deshidratacin grave Alcalosis grave y tetania

neonatos puede manifestarse con accesos de tos tan intensos que pueden causar cianosis, bradicardia y paro respiratorio(8,10,13). Convulsiones y encefalopata se producen en 0,1 a 0,2% de los casos, ocasionadas por hipoxia cerebral durante los paroxismos de tos y tal vez por accin directa de la TP(5,12,13,18). Las complicaciones secundarias a los paroxismos de tos se muestran en la Tabla 2. La complicacin ms frecuente es la neumona (6% -15% de los casos), siendo esta junto al desarrollo de la hipertensin pulmonar (HTP) la complicacin ms grave, ambas relacionadas con alta mortalidad. Otras complicaciones son sinusitis, otitis media aguda, sobreinfeccin viral y bacteriana(9,13,17). A diferencia de lo que antes se pensaba, la inmunidad adquirida, ya sea por vacuna o enfermedad, no es duradera. En nios mayores, adolescentes y adultos cada vez con ms frecuencia se asla e identifica a B. pertussis en infecciones respiratorias altas leves, asociadas a tos prolongada, pero sin sntomas sistmicos. A este cuadro clnico atpico se le denomina bordetelosis, y es la expresin clnica de la infeccin en personas cuya inmunidad especfica ha disminuido(1-3,5,18,19). COQUELUCHE GRAVE Hace 25 aos se iniciaron los reportes de casos fatales de coqueluche en lactantes menores, asociados a altos recuentos leucocitarios que evolucionan a falla respiratoria y colapso cardiopulmonar(8,29,32). En 1993 Goulin por primera vez logr demostrar la presencia de la HTP como evento fisiopatolgico crucial en coqueluche letal, al reportar tres casos con monitoreo hemodinmico invasivo mediante catter de arteria pulmonar33. Asombrosamente, los reportes y series clnicas de CG demuestran una presentacin similar de esta patologa(13,29,33-47), en la Tabla 3 se listan las principales

caractersticas. En nuestra experiencia, los casos graves de coqueluche han seguido las caractersticas descritas en la literatura (Tabla 4)(13,39,46,47). Pacientes Prcticamente todos los casos fatales de coqueluche son menores de un ao y 90% se produce en menores de seis meses, siendo sta la gran poblacin en riesgo para desarrollar CG. En estudios epidemiolgicos slo la prematurez ha sido relacionada con un aumento del riesgo de mortalidad(11,13,48,49). Sin embargo la mayora de los pacientes con CG son previamente sanos, sin patologa perinatal y el nico factor de riesgo es ser lactante menor. En la era prevacuna la coqueluche neonatal era una forma rara de presentacin, sin embargo en las poblaciones con amplia cobertura se ha visto un incremento en este grupo, probablemente debido la disminucin de la inmunidad transplacentaria al reducir el efecto booster al bajar la prevalencia en la poblacin(2,7,10,48). Presentacin Debido a la edad de los pacientes que desarrollan CG, no debe sorprender que los sntomas caractersticos de esta enfermedad ausentes, siendo la principal razn para el subdiagnstico de esta patologa a nivel mundial(8,11,12,13,32). Al comparar los grupos de coqueluche de evolucin letal y no, se ha descrito la presencia de neumonia al momento de hospitalizacin como factor de riesgo de evolucin grave(8,11,12). La hiperleucocitosis es otro factor de riesgo para complicacin y evolucin letal. Pierce y cols, en un anlisis de regresin logstica, describen la hiperleucocitosis mayor a 106/mm3 como un factor independiente para resultado fatal(37). Mikelova

Tabla 3.- Principales caractersticas demogrficas y clnicas de los pacientes con Coqueluche grave Pacientes Menores de 1 ao (especialmente < 6 meses) Esquema de vacunacin ausente o incompleto Presentacin Insuficiencia respiratoria Taquicardia sinusal (>190 x) Leucocitosis Neumona Evolucin Hipoxemia persistente Hipertensin pulmonar Shock cardiognico Colapso cardiocirculatorio

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Tabla 4.- Caracteristicas demogrficas, clnicas, laboratorio y evolucin de los pacientes con coqueluche grave en Hospital Padre Hurtado (2000-2005), casos fatales y casos que recibieron a exaguneotransfusin N Edad (meses) Sexo FC/FR (por min) 1: si 217/68 189/48 205/72 172/68 148/67 230/59 200/56 200/54 BNM 0: no RL ingreso cel/mL (% linfo) 74.100 (45) 29.500 (48) 70.900 (42) 17.500 (52) 19.500 (71) 34.500 (60) 29.500 79.100 (61) RL peak cel/mL ET 0:no 1:si 0 0 0 0 0 1 1 1 20.500 29.800 17.000 1 1 0 RL post ET cel/mL Nueva ET 0: no 1: si Outcome

1 2 3 4 5 6 7 8

4 24 d 2 2 1 2 4 3

M M M M M M F M

1 1 1 1 1 0 1 1

120.000 42.400 70.900 57.000 45.000 45.000 78.800 106.000

exitus 56h exitus 24h exitus 36h exitus 29d exitus 18d alta alta alta

M: masculino; F: femenino; FC: frecuencia cardaca; FR: frecuencia respiratoria; BNM: bronconeumona; RL: recuento leucocitario; ET: exanguneotransfusin; h: horas; d: das.

y cols. disearon un modelo multivariable para predecir la evolucin letal, resultando slo neumona e hiperleucocitosis asociados en forma significativa(11). No encontraron un valor absoluto de leucocitos que lograra predecir la evolucin letal. En nuestra experiencia, un signo clnico de importancia muchas veces subvalorado es la presencia de dificultad respiratoria asociada a taquicardia sinusal, un evento comn que debiera ser considerado como un signo precoz de alarma(13,38,45). Evolucin A pesar de los avances en biologa molecular para entender los mecanismos de virulencia de Bordetella pertussis, an la fisiopatologa que gatilla la evolucin grave no ha sido posible dilucidar. Llama la atencin lo estereotipado de la evolucin de estos pacientes: hipoxemia grave refractaria a tratamiento, hipertensin pulmonar que lleva a colapso cardiocirculatorio que no responde a terapia y de resultado frecuentemente fatal. Modelos tericos atribuyen un rol protagnico a TP(34,40,50), que produce un desbalance en el tono de la vasculatura pulmonar al inhibir una serie de sustancias vasodilatadoras del endotelio, disminuyendo la sntesis de oxido ntrico, y en consecuencia favoreciendo la actividad de vasocontrictores locales como la endotelina-1. En este contexto la hiperleucocitosis y su correlacin con mal pronstico, podra correspondera al nivel de toxemia pertussis, ya que la TP es un conocido factor promotor de leucocitosis perifrica, y en forma indirecta refleja tambin la cantidad de bacterias implicadas(37,45,47). Otros autores, sin embargo postulan que tras la HTP existira un proceso vascultico local, ms que un vasoespasmo, secundario a la injuria del epitelio respiratorio y progresivamente del endotelio vascular(16,24). En el reporte de un caso clnico, Williams describe en la necropsia, trombos leucocitoclsticos en vasos venosos pulmonares, postulando que la hiperleucocitosis podra contribuir en forma importante como factor mecnico a la HTP pudiendo explicar en parte , la refractariedad al tratamiento(34).

TRATAMIENTO B. pertussis es sensible a muchos antibiticos in vitro, pero hace ms de 30 aos que el uso de macrlidos, especficamente eritromicina, es el pilar fundamental del tratamiento(4,5,49,51). Estudios clsicos mostraron que el beneficio principal de la eritromicina para los pacientes es en la fase catarral de la enfermedad, acortando el periodo sintomtico ulterior(9,16,49). An no hay consenso sobre si el inicio del tratamiento en la fase paroxstica de la enfermedad disminuye la duracin del periodo sintomtico. Desde el punto de vista epidemiolgico, la eritromicina elimina a la bacteria dentro de los 5 das de iniciada la terapia, acortando el periodo de contagio habitual que puede ser hasta 4 semanas(5,16,27). Se estima que la enfermedad se produce en prcticamente el 90% de los contactos susceptibles, por lo que la profilaxis es fundamental(5,27,52,53). La aparicin de nuevos macrlidos cuya eficacia est demostrada para el tratamiento de coqueluche53, ha mostrado beneficio en mejorar la tolerancia y disminuir las reacciones adversas gastrointestinales de la eritromicina(53). Si bien la duracin y la dosificacin, sobre todo en menores de 2 aos, an no han sido bien determinadas, en la actualidad los nuevos macrlidos son seguros(53) (Tabla 5). Enfoque teraputico del paciente con Coqueluche grave El paciente con CG o con sospecha de ste, requiere desde inicio una monitorizacin en intensivo. Los criterios propuestos de ingreso al rea de cuidados crticos se listan en el Anexo 1. Habitualmente los pacientes evolucionan hacia un Sndrome de Distress Respiratorio Agudo, asociado a signos de falla miocrdica aguda. Las evidencias clnicas de HTP son habitualmente sbitas e impredecibles dentro de la evolucin, debido a ello se debe de tener siempre un alto ndice sospecha. Es indispensable establecer una adecuada monitorizacin invasiva, uso de ecocardiografa y en lo posible medir en

116 Tabla 5.- Esquema teraputico antibitico y alternativo de la Coqueluche Eritromicina 40-50 mg/kg/da dividida en cuatro dosis por 14 das (puede ser acortado a 7 das para los contactos) Adultos: 500 mg c/6 horas por 14 das Azitromicina 10 mg/kg en el da 1 y 5 mg/kg en los das 2 a 5 en dosis nica Adultos: 500 mg en el da 1 y 250 mg en los das 2 a 5 en dosis nica Claritromicina 15 a 20 mg/kg/da en dos dosis por 7 das Adultos: 1 g/da en dos dosis por 7 das En los casos de alergia a macrlidos* De eleccin: Trimetoprimsulfametoxazol TMP 8 mg/kg y SXT 40 mg/kg/da en 2 dosis Adultos: 1 comprimido forte c/12 h por 14 das Otra alternativa: Cloramfenicol palmitato 50 mg/kg/da en cuatro tomas. Dosis mxima: 2g/da
* No hay estudios recientes de sensibilidad, su uso emprico es basado en muestras histricas.

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forma directa por la TP convirtindose en un atractivo frmaco. , Levosimendan, un nuevo intropo que acta sensibilizando la troponina C al calcio, es una interesante opcin teraputica al mejorar la contractibilidad, sin alterar la miorelajacin cardaca. Si bien an su uso es limitado en nios, resultados experimentales y en adultos son promisorios(55). L a alcalinizacin sistmica a niveles de pH hasta 7,5 debe instaurarse mediante el aporte de bicarbonato segn se requiera. Monitorizando estrechamente los electrolitos plasmticos por el riesgo de hipokalemia, hipocalcemia e hipernatremia. Ventilacin Mecnica (VM) La conexin debe ser precoz, ya que la aparicin de hipoxemia es un signo ominoso, que asociado a acidosis aumentar el tono vascular pulmonar. En nuestra experiencia el uso de VAFO debe ser instaurado en forma precoz(46,47), ya sea por hipoxemia grave (IO >16) o bien por hipercapnia refractaria a uso de VM convencional sin sobrepasar umbrales conocidos de seguridad. Es importante una adecuada sedoanalgesia y considerar precozmente el inicio de relajantes neuromusculares en pacientes difciles de ventilar y desacoplados al ventilador. Es importante recordar que si existe HTP la hiperventilacin debe ser slo moderada manteniendo la PaCO2 entre 3035 mmHg, ya que valores inferiores son deletreos. Antibiticoterapia La sobreinfeccin bacteriana es un hecho frecuente en estos pacientes. Debido a ello, agregamos a los macrlidos, que habitualmente ya han iniciado, ampicilina y cefotaxima en menor a 6 semanas y cefotaxima y cloxacilina en mayores (11,13,32). Oxido Ntrico inhalado (iNO) A diferencia de su indiscutible uso en hipertensin pulmonar persistente neonatal (HTPPN), los resultados en HTP en CG no han sido satisfactorios(34,36,38,42,43). El NO, o factor relajador derivado del endotelio, se produce por diversos estmulos que activan la enzima NOS(5,16,36). NO junto con el fierro como cofactor, activa la enzima guanilato ciclasa, estimulndola para producir GMP cclico, que estimula la liberacin de neurotransmisores que llevan a la relajacin del msculo liso y vasodilatacin(16,27,29). En nuestra opinin en estos pacientes debera intentarse una prueba teraputica de iNO, evaluando la existencia o no de respuesta. Como lo demuestran las series clnicas y reportes de casos, la instauracin de estas medidas habitualmente es insuficiente. Debido a esto, se han intentado tratamientos agresivos de rescate y otros an experimentales. Los ms importantes son: Vasodilatores Pulmonares El sildenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V de GMPc (PDE5), de esta forma bloquea la degradacin de

forma invasiva a travs de la instalacin de un catter de arteria pulmonar la presin de sta. El tratamiento fundamental es de soporte, se basa en mantener una oxemia adecuada y hemodinamia con Presin Arterial Media (PAM) sobre el nivel de la Presin Arterial Media Pulmonar (PAMP), intentando mantener una resistencia vascular pulmonar baja y de esto no ser posible aumentando la resistencia vascular sistmica, manteniendo una perfusin suficiente(54). El Anexo 1 resume el enfoque teraputico propuesto. Los principales tpicos se discuten a continuacin: Hemodinamia Teniendo siempre presente que lo primero es mantener una volemia adecuada, se deber aportar expansores de volumen segn sea necesario y a su vez corregir la anemia que habitualmente est presente en estos pacientes. La aparicin de shock es de muy mal pronstico, este es principalmente cardiognico y lleva a hipoperfusin sistmica, producindose en escalada un mayor deterioro hemodinmico al aumentar la acidosis y la hipoxemia(39,40,43,44,46). Las drogas vasoactivas de preferencia a utilizar en este escenario son las catecolaminas con efecto inotrpico como dobutamina o drogas inodilatadoras (milrinona) logrando de esta forma mejorar la contractilidad miocrdica, la resistencia vascular sistmica y pulmonar(45,55). La milrinona al ser un inhibidor fosfodiesterasa tipo III (PDEIII), no es alterada en

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Anexo 1.- Propuesta de criterios de ingreso de pacientes con Coqueluche y enfoque teraputico para pacientes con Coqueluche grave en Area de cuidados INGRESO PARA MONITORIZACION NO INVASIVA EN COQUELUCHE Crisis de cianosis o apnea Recin nacido o pretrmino Evidencias de sobreinfeccin Taquicardia sinusal de causa no aclarada Recuento leucocitario > 20.000 cel/mm3 SI EVOLUCIONA CON HIPOXIA O SHOCK Monitorizacin invasiva (instalar lnea arterial, sonda foley y CVC) Asegure oxigenacin, intube precozmente Optimice precarga (Reanimacin guiado por meta) Asegure Hb >10 g/dl o segn la edad (Reanimacin guiado por meta) Evale uso de drogas vasoactivas (Reanimacin guiado por meta) Efectu ecocardiograma en bsqueda de evidencias de hipertensin pulmonar o signos de falla de bomba. Inicie antibioterapia emprica cubriendo sobreinfeccin Normalice calcio, fsforo, magnesio, sodio, potasio, glicemia SI EVOLUCIONA CON HIPERTENSION PULMONAR Inicie sedorelajacin continua Mantenga alcalinizacin sistmica para ph >7.5 con bolo bicarbonato e infusin continua Busque su precarga ptima Monitorice y optimice el debito cardiaco: Paciente normotenso con milrinona (carga + infusin) Paciente hipotenso con dobutamina o epinefrina Considere monitorizacin de GC (uso de Catter de arteria pulmonar o PICCO) Estrategia ventilatoria para hipertensin pulmonar (PaCO2 en rango de 30-35 mmHg) ANTE EMPEORAMIENTO DE OXIGENACION O ACIDOSIS RESPIRATORIA Inicie VAFO Prueba con iNO (de ser factible) Considere uso de sildenafil (0.1mg/kg/dosis, incrementar 0.1mg/kg hasta mximo 0.5mg/kg/dosis cada 6 h segn respuesta clnica) Evite excesivo balance hdrico positivo, use infusin de furosemida o Hemofiltraci venovenosa continua (HFVVC) (ECO cerebral previo anticoagulacin sistmica para HF) ANTE ASCENSO PROGRESIVO DEL RECUENTO LEUCOCITARIO Considere factibilidad de leucofresis o exanguineo transfusin (2 x volemia) Evale velocidad de ascenso ulterior de leucocitos, para una segunda ET Ante empeoramiento, discutir con familia beneficio ECMO arteriovenoso
CVC: catter venoso central; Hb: Hemoglobina; GC: Gasto cardaco; PiCCO: Pulse Contour Cardiac Output; VAFO: ventilacin de alta frecuencia oscilatoria; iNO: xido ntrico inhalado; HF: Hemofiltracin; ET: Exanguineotransfusin; ECMO: Extra Corporeal Membrane Oxygenation.

GMPc produciendo el efecto vasodilatador. Su utilidad ha sido reportada en varias patologas asociadas a HTP, principalmente en HTP primaria y en neonatos para el destete del iNO . Como hemos visto el efecto vasodilatador de iNO se produce al aumentar finalmente GMPc, por lo tanto la asociacin de estos dos frmacos podra tener un efecto sinrgico como vasodilatador pulmonar(54). Sin embargo tal como fue discutido previamente, en el desbalance entre vasoconstrictores y dilatadores que se produce en esta patologa probablemente no es slo cuantitativo, sino que involucra una alteracin a nivel molecular, de segundos mensajeros, recordando que tal vez el exceso de iNO pudiera ser deletreo(16,34,44). Si bien en pacientes menores de 5 kg

la farmacocintica no ha sido an estudiada, dosis de hasta 0.1 mg/kg se describen como efectiva(54). Es importante recordar que a dosis crecientes la selectividad de este frmaco va disminuyendo. Otros vasodilatadores nuevos son Bosentan y Sitaxsentan, antagonistas de Endotelina-1, siendo su uso en nios an experimental, pero con reportes promisorios(54,56). Los anlogos de prostaciclina, como epoprostenol, son otro grupo de potentes vasodilatadores(54). Si bien carecen de selectividad pulmonar, existen reportes sobre su utilidad como terapia de rescate. Recientemente su uso ha cobrado importancia con Iloprost, cuya estabilidad permite su uso nebulizado cada 2-

118 3 horas, aumentando su selectividad de accin(54). En la evolucin de la CG, luego del desarrollo de hipoxemia refractaria, HTP e hipotensin arterial la respuesta a vasodilatadores pulmonares es excepcional (34,36,39,44-46). Exanguineotransfusin (ET) La presencia de hiperleucocitosis, en valores mayores a 106 /mm3 ha sido descrito como factor riesgo de muerte en CG, en parte por el factor mecnico al formar trombos leucocitoclsticos en vasos pulmonares(37,43). Recientemente Romano y cols.(44) publicaron el primer caso exitoso de ET en CG en un nio de 3 meses, demostrando una mejora en la oxigenacin luego del procedimiento y cada de los signos indirectos de HTP Grzeszczak y cols(57), buscando el mismo efecto . reporta la sobrevida de un lactante con CG tratado con leucocitofresis mientras permaneca en ECMO. Recientemente nuestro grupo ha publicado la nica serie de casos de CG en que se ha realizado ET(47), con resultados muy satisfactorios. El objetivo de este procedimiento es disminuir la cantidad de leucocitos circulantes, de este modo disminuye el probable efecto mecnico en la vasculatura pulmonar. A modo de hiptesis el efecto que pudiera tener esta terapia en disminuir la cantidad de toxemia por TP no ha sido estudiado, pero es llamativo que los pacientes presentan habitualmente un rebote de la leucocitosis en menos de 6 horas, que en ocasiones ha requerido repetir el procedimiento(45,47). Luego de este segundo procedimiento el acenso ha sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto de arrastre de la toxina durante el recambio. En nuestro centro hemos elegido esta terapia principalmente debido a la factibilidad de realizarla, su bajo costo y con complicaciones escasas si toman las precauciones adecuadas. Es as como pudiera ser un procedimiento que pudiera ser realizado en cualquier unidad de intensivo peditrico del pas. La recomendacin es realizar el procedimiento no slo como rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva. An no hay estudios que logren determinar sobre qu recuento leucocitario estaran indicadas las terapias de la citoreduccin, ya que an slo hay reportes de casos y series, sin estudios prospectivos sistemticos al respecto. Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) A diferencia de lo reportado en HTPPN58, los resultados de ECMO en pertussis han sido decepcionantes. La sobrevida reportada es slo cercana al 40%, un porcentaje menor al compararlo con la mortalidad general de los pacientes ingresados a ECMO por otras causas, esto ha llevado a algunos autores a cuestionar su uso(34,36,38,42,43). Recientemente Halasa y cols.(43) realizaron un anlisis crtico de los registros ELSO (un registro voluntario de los centros que disponen de ECMO), en pacientes con CG, buscando factores de riesgo para no sobrevivir a ECMO. La mortalidad en menores de 6 semanas fue 84%, mientras que en los mayores de 6 semanas fue 61%. En nuestra opinin, en el

Coqueluche grave: Puesta al da

caso que sea disponible la terapia ECMO, debiera ser una opcin presentada a los padres, dando una visin realista de su utilidad. Gammaglobulina Debido al importante papel de la TP en los efectos sistmicos de la enfermedad, ya en la dcada del 70 surgi la idea de instaurar como opcin teraputica el bloquear la accin de esta toxina(16). Mltiples ensayos clnicos intentaron demostrar una disminucin en la duracin e intensidad de los sntomas con el uso de gammaglobulina humana, pero a diferencia de lo observado in vitro y en modelos animales ninguno logr corroborar tal efecto(16,59). En parte apoyado por estos resultados, muchos investigadores plantearon que la toxina se unira en forma irreversible a su efector, por lo tanto una vez iniciada la fase de estado de la enfermedad, no se obtendra beneficio del bloqueo de su actividad. Glanstrom y luego Bruss(16,60,61), lograron demostrar en dos ensayos clnicos independientes un efecto beneficioso con la administracin de inmunoglobulina anti-pertussis. Ellos plantean que el problema principal de los estudios anteriores era la baja concentracin de anticuerpos especficos anti-TP As Bruss . en un modelo experimental murino, logr demostrar una mayor sobrevida y disminucin de sntomas sistmicos con una baja significativa de la leucocitosis en el grupo tratado con gammaglobulina hiperinmune anti-TP(61). As podemos concluir que es posible bloquear y aminorar los efectos sistmicos de la TP pero para ello se requieren , altos niveles de anticuerpos anti-TP Los preparados comunes . de gammaglobulina humana poseen muy baja concentracin de anticuerpos especficos, o bien su concentracin es desconocida(60) . En nuestro sentir el uso emprico de gammaglobulina humana no especfica, no esta indicada en estos pacientes, ms an hay que conocer las concentraciones de anticuerpos anti-TP en las preparaciones disponibles e incentivar el desarrollo de preparaciones con alta concentracin para promover ensayos clnicos que demuestren o descarten su utilidad. CONCLUSION La CG es una enfermedad poco frecuente, pero altamente letal. En la ltima dcada, nos hemos avocado en describir la poblacin de riesgo y el desarrollo de esta patologa, sorpresivamente encontrndonos con reportes de casos prcticamente idnticos en distintas partes del mundo. Es as como la morbimortalidad se presenta en menores de un ao y en especial en pacientes con vacunacin ausente o incompleta. Los factores que desencadenan una evolucin grave con HTP y shock cardiognico son complejos y a pesar de los avances en la biologa molecular y fisiopatologa de la enfermedad, an no podemos predecir quienes tendrn una evolucin grave. Por esto es fundamental tener un alto ndice de sospecha, ya que una vez desencadenada la HTP con , insuficiencia cardiaca secundaria e hipoxemia refractaria, la terapia de rescate habitualmente fracasa. An terapias nuevas y experimentales como vasodilatadores selectivos pulmonares

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y ECMO no han logrado cambiar el curso habitualmente fatal de esta enfermedad. Dentro de las nuevas opciones, destacamos nuestra experiencia en el uso de terapias destinadas a la citoreduccin. Evidentemente la CG es slo el resultado final de su situacin epidemiolgica. A pesar de los programas de inmunizacin activa, an es un importante problema de salud pblica, presentando morbilidad en otros grupos etreos como adolescentes y adulto mayor. Sin duda, las polticas pblicas de salud respecto a coqueluche debieran considerarse para un enfoque global, plantendose en algunos pases la necesidad de reforzar vacunacin en adolescentes y adulto joven.

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