Enfermedades Neuromusculares. 49 Fichas

ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
- 49 FICHAS -
INVESTIGACIN NOVEDADES TERAPUTICAS DEFINICIN CMO SE MANIFIESTAN DIAGNSTICO EVOLUCIN QU HACER CAUSAS
Asociacin Espaola contra las Enfermedades Neuromusculares
Association Franaise contre les Myopathies
Documento original de la AFM cedido a ASEM
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES 49 FICHAS

Disponible en la web de ASEM w w w. a s e m - e s p . o rg
Documento original de la AFM (Asociacin Francesa contra las Miopatas) cedido a ASEM (Asociacin Espaola contra las Enfermedades Neuromusculares)
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES 49 FICHAS
PRLOGO
Las enfermedades neuromusculares son enfermedades de carcter gentico y generalmente hereditarias que afectan a la musculatura y al sistema nervioso. Tambin se conocen con el nombre de miopatas. Su aparicin puede producirse tanto en el nacimiento como en otras etapas de la vida. La caracterstica ms importante es la prdida progresiva de fuerza muscular y la degeneracin del conjunto de los msculos y de los nervios que los controlan. El libro Enfermedades Neuromusculares recopila un conjunto de 49 fichas de referencia sobre diferentes patologas publicadas originalmente en francs por la AFM.
Traduccin promovida por ASEM GALICIA - Delegacin gallega de la Asociacin Espaola contra las Enfermedades Neuromusculares. Agradecemos especialmente la colaboracin de los siguientes profesionales: - para la traduccin: Elena SNCHEZ TRIGO (Profa. del rea de Traduccin e Interpretacin de la Universidade de Vigo). - para la revisin mdica: Dra. Carmen NAVARRO (Jefe de Servicio de Anatoma Patolgica del Hospital do Meixoeiro - Vigo)
ASOCIACIN FRANCESA CONTRA LAS MIOPATAS AFM Rue de l'Internationale, 1 BP59 - 91002 EVRY cedex (Francia) Tfno.: 01 69 47 28 28 / Fax: 01 60 77 12 16 www.afm-france.org
ASOCIACIN ESPAOLA CONTRA LAS ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES ASEM Gran Via de Les Corts Catalanes, 562 pral. 2 08011 Barcelona Tel. 93-451.65.44 - Fax 93.451 69 04 asem15@suport.org
I.S.B.N. 84-688-0432-0 ASEM 2003
ASEM www.asem-esp.org Derechos de traduccin cedidos por la AFM.
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
NDICE
AMIOTROFIAS ESPINALES Amiotrofias espinales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 DISTROFIAS MUSCULARES CONGNITAS Distrofias musculares congnitas sin afectacin del sistema nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Distrofias musculares congnitas con afectacin del sistema nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 DISTROFIAS MIOTNICAS Distrofias miotnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Distrofia miotnica de Steinert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Distrofia miotnica proximal (PROMM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 DISTROFINOPATAS Distrofia Muscular de Duchenne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Distrofia muscular de Becker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 GLUCOGENOSIS MUSCULARES Glucogenosis musculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 DISTROFIAS MUSCULARES DE EMERY-DREIFUSS Distrofias musculares de Emery-Dreifuss . . . . . . . . Distrofia muscular autosmica dominante de Emery-Dreifuss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Distrofia muscular autosmica recesiva de Emery-Dreifuss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X de Emery-Dreifuss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . 34 . . . . . . . . . . . . 36 . . . . . . . . . . . . 38 . . . . . . . . . . . . 40
DISTROFIAS MUSCULARES DE CINTURAS LGMD - LIMB GIRDLE MUSCULAR DYSTROPHY Distrofias musculares de cinturas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM1A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM1B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM1C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM1D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM1E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM2G . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM2H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . LGDM2I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarcoglicanopatas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
42 45 47 49 51 53 55 57 59 61
DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMERAL Distrofia muscular facioescapulohumeral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARNGEA Distrofia muscular oculofarngea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 ENFERMEDADES DE CHARCOT-MARIE-TOOTH Enfermedades de Charcot-Marie-Tooth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 MIASTENIAS CONGNITAS Dficit de receptores de acetilcolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dficit de acetilcolinesterasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sndromes miastnicos congnitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sndrome miastnico congnito con apnea episdica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . MIOPATAS CONGNITAS Miopata con bastoncitos (Miopata nemalnica) . . . . . . . . . . . . . . . . Miopata congnita de cores centrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miopata congnita miotubular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miopata congnita centronuclear . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . MIOPATAS DISTALES Miopata distal de tipo Miyoshi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miopata distal de tipo Nonaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miopata distal de Welander . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Distrofia muscular tibial autosmica dominante . . . . . . . . . . . . . . . Miopata distal de Laing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miopata distal con debilidad de las cuerdas vocales y de la faringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . MIOSITIS Miopatas inflamatorias (miositis)
71 73 75 78
80 82 84 86
87 89 91 93 95 97
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
MIOSITIS OSIFICANTE PROGRESIVA Fibrodisplasia osificante progresiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 MIOTONAS CONGNITAS Miotona congnita de Becker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Miotona congnita de Thomsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Sndrome de Schwartz-Jampel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 PARLISIS PERIDICA Parlisis peridica primitiva (enfermedad de Westphal) Parlisis peridica primitiva (enfermedad de Gamstorp)
hipocalmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 hipercalmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
SARCOGLICANOPATAS (ver Distrofia Muscular de Cinturas) SNDROMES MIASTNICOS CONGNITOS Sndrome del canal lento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Sndrome del canal rpido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
(Ver ndice alfabtico pgs. 7-8)
NDICE
de la A a la Z

A Alfasarcoglicano (Distrofia muscular con dficit de): ver Sarcoglicanopatas Acetilcolinesterasa (Dficit de): ver Sndromes miastnicos congnitos Adhalina o alfasarcoglicano (Distrofia muscular con dficit de): ver Sarcoglicanopatas Adinamia episdica de Gamstorp o Parlisis peridica hipercalimica: ver Parlisis peridicas familiares B Betasarcoglicano (Distrofia muscular con dficit de): ver Sarcoglicanopatas Becker (Distrofia muscular de): ver Distrofinopatas Becker (Miotona de): ver Miotonas congnitas Bethlem: ver Miopata de Bethlem C Canal lento (Sndrome del): ver Sndromes miastnicos congnitos Chanarin (Enfermedad de) o Lipidosis con sobrecarga de triglicridos: ver Lipidosis musculares Carnitina (Miopata con dficit de): ver Lipidosis musculares Carnitina palmitiltransferasa de tipo II (Miopata con dficit de): ver Lipidosis musculares Charcot-Marie-Tooth: ver Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth CMT: ver enfermedad de Charcot-Marie-Tooth D Deltasarcoglicano (Distrofia muscular con dficit de): ver Sarcoglicanopatas Dermatomiositis: ver Polimiositis y Dermatomiositis Duchenne (Distrofia muscular de): ver Distrofinopatas E Emery-Dreifuss: ver Distrofia muscular de Emery-Dreifuss Erb (Distrofia muscular de cinturas de tipo): ver Distrofias musculares de cinturas Eulenburg (Paramiotona de): ver Parlisis peridicas familiares F Fibrodisplasia osificante progresiva: ver Miositis osificante progresiva Fukuyama (Distrofia muscular congnita de tipo): ver Distrofias musculares congnitas G Gammasarcoglicano (Distrofia muscular con dficit de): ver Sarcoglicanopatas Gamstorp (Adinamia episdica de) o Parlisis peridica hipercalimica: ver Parlisis peridicas familiares
K Kugelberg Welander (Enfermedad de) o Amiotrofia espinal infantil tipo III: ver Amiotrofias espinales L Landouzy-Dejerine (Miopata de): ver Distrofia muscular facioescapulohumeral. M McArdle (Enfermedad de): ver Glucogenosis musculares Markesbery-Griggs (Miopata de): ver Miopatas distales MEB (sndrome de) o sndrome Muscle-Eye-Brain: ver Distrofias musculares congnitas Merosina (Distrofia muscular con dficit de): ver Distrofias musculares congnitas Miyoshi (Miopata de): ver Miopatas distales Mnchmeyer (Enfermedad de): ver Miositis osificante progresiva Miastenia gravis: ver Miastenia adquirida Miastenia: ver Miastenia gravis Miastenia infantil familiar: ver Sndromes miastnicos congnitos Miopata central core: ver Miopatas congnitas Miopata de minicores: ver Miopatas congnitas Miopata por cuerpos de inclusin (Inclusion Body Myopathy): ver Miopatas distales Miopata centronuclear: ver Miopatas congnitas Miopata miotubular: ver Miopatas congnitas Miopata nemalnica: ver Miopatas congnitas Miotona condrodistrfica o sndrome de Schwartz-Jampel: ver Miotonas congnitas N Nemaline myopathie o Miopata nemalnica: ver Miopatas congnitas Nonaka (Miopata de): ver Miopatas distales P Paramiotona de Eulenburg: ver Parlisis peridicas familiares Pompe (Enfermedad de): ver Glucogenosis musculares R Receptor de la acetilcolina (Dficit de): ver Sndromes miastnicos congnitos S Santavuori (Enfermedad de) o Sndrome MEB: ver Distrofias musculares congnitas Schwartz-Jampel (Sndrome de): ver Miotonas congnitas Steinert (Distrofia miotnica de o Miotona de): ver Distrofia miotnica de Steinert T Tauri (Enfermedad de): ver Glucogenosis musculares Thomsem (Miotona de): ver Miotonas congnitas W Walker-Warburg (Sndrome de): ver Distrofias musculares congnitas Welander (Miopata de): ver Miopatas distales Werdnig-Hoffmann (Enfermedad de) o Amiotrofia espinal infantil tipo I: ver Amiotrofias espinales Westphal (Enfermedad de) o Parlisis peridica hipocalimica: vase Parlisis peridicas familiares
Enfermedades neuromusculares
Actualizacin: septiembre de 2002
AMIOTROFIAS ESPINALES
Otras denominaciones: amiotrofia espinal de tipo I, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, amiotrofia espinal de tipo II, amiotrofia espinal de tipo III, enfermedad de Kugelberg-Welander, amiotrofia espinal de tipo IV, AME (amiotrofia espinal), SMA (spinal muscular atrophy).
Cules son las ltimas novedades sobre las amiotrofias espinales ligadas al cromosoma 5?
Para desempear su funcin en la clula, la protena SMN (Survival Motor Neuron) se interrelaciona con numerosas protenas asociadas. El equipo de G. Dreyfuss (Universidad de Pensilvania) ha demostrado, a finales de mayo de 2001, que la SMN slo se asocia eficazmente a estas protenas si algunas de ellas son objeto de un marcaje qumico preciso. Este marcaje requiere la presencia de vitaminas, en particular cido flico y vitamina B12. En cualquier caso, la administracin de vitaminas no puede ser considerada como tratamiento curativo de la amiotrofia espinal infantil. Est desaconsejado el consumo indiscriminado de suplementos vitamnicos. La AFM y la Universidad de Pensilvania han firmado un acuerdo de colaboracin durante cinco aos en el marco de un programa de investigacin sobre el gen SMN. Recientemente, el equipo de Ann Kato (Ginebra) ha probado que el GNDF (Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor), factor de crecimiento y supervivencia de las neuronas, previene su degeneracin y determina una sobreexpresin de las molculas antiapoptticas NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) y XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis) en ratas que haban sufrido una lesin unilateral del nervio citico. El gen NAIP codifica una protena que impide la muerte celular programada de las neuronas (apoptosis). Las deleciones de este gen, prximo al SMN, estn presentes en un 80% de los nios afectados por la forma de tipo I y en una minora de los nios afectados por los tipos II y III. La gravedad de la enfermedad parece estar relacionada con el grado de la anomala del gen NAIP. Nuevos modelos animales servirn para el estudio de la accin del GNDF, cuyos resultados merecern atencin en el futuro. Se ha desarrollado un quinto modelo en ratones en el que las clulas musculares presentan el gen SMN desprovisto tan slo del exon 7. En Francia (Robert Debr y Ncker, en Pars y Rouen) es posible la deteccin de los heterozigotos en familias que tienen enfermos con AME. Se han validado varias tcnicas. La mejor informacin y coordinacin de los equipos mdicos permite generalizar el acceso a estas tcnicas de deteccin.
Cules son las ltimas novedades sobre los ensayos teraputicos?

La evaluacin de la eficacia de las molculas en las enfermedades neurolgicas degenerativas tropieza con la falta de reproducibilidad de los mtodos de valoracin de la fuerza muscular y con la gran variabilidad interindividual de la evolucin de la enfermedad. Un estudio norteamericano realizado sobre 84 adultos con AME de tipo II o III no ha demostrado que un tratamiento de 12 meses con gabapentina (derivado del GABA utilizado en el tratamiento de la epilepsia) haya tenido un efecto beneficioso sobre la fuerza muscular, la funcin respiratoria o el estado general. Todava no se han publicado los resultados de un estudio multicntrico italiano sobre el efecto de la gabapentina en 120 enfermos con AME de tipo II III, de edades comprendidas entre los 5 y los 60 aos. Segn los resultados de un estudio piloto realizado en Inglaterra con 13 pacientes con AME de tipo II o III, de edades entre los 5 y los 21 aos, el salbutamol parece producir un efecto favorable sobre la fuerza muscular, la capacidad vital y el peso corporal, sin que se modifique la valoracin funcional general.
ASEM www.asem-esp.org Derechos de traduccin cedidos por la AFM. I.S.B.N. 84-688-0432-0
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AFM (Association Franaise contre les Myopathies) ASEM (Asociacin Espaola contra las Enfermedades Neuromusculares)
Otro estudio piloto, realizado con carnitina (un transportador de los cidos grasos de cadena larga en las mitocondrias) en 23 pacientes con AME de tipo I y 24 con AME tipo II, ha puesto de manifiesto una reduccin de la frecuencia de las infecciones pulmonares, as como una sensacin de mayor bienestar. Un grupo de investigadores norteamericanos han llevado a cabo un estudio piloto sobre la hormona TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) administrada de forma intravenosa a 9 nios de entre 4 y 8 aos con AME de tipo II o III durante 29 das (a 6 se les ha administrado la TRH, mientras que a los 3 restantes se les administraba un placebo). Tanto la fuerza muscular como la velocidad de conduccin del nervio peroneo mejoraron de forma significativa. Este resultado debe ser confirmado con un ensayo que incluya a un mayor nmero de pacientes. La sociedad Trophos ha realizado un proyecto de cribado de alto rendimiento de grandes colecciones qumicas sobre preparaciones de cultivo de motoneuronas, con la finalidad de descubrir nuevas molculas activas.
Qu son las amiotrofias espinales?

Las amiotrofias espinales son enfermedades neuromusculares hereditarias de transmisin autosmica recesiva. Se estima su prevalencia en un caso de cada 6.000 a 10.000 nacimientos. Su causa es la degeneracin de algunas clulas nerviosas (motoneuronas) de la mdula espinal: los nervios motores de los msculos se daan y mueren, las rdenes del movimiento ya no llegan a los msculos, que, inactivos, se debilitan, se atrofian y se retraen. Se distinguen dos tipos: las amiotrofias espinales proximales (son las ms frecuentes y afectan sobre todo a las races de los miembros) y las amiotrofias espinales distales (bastante menos habituales, afectan en mayor medida a los msculos de las extremidades). Entre las amiotrofias espinales proximales se distinguen de modo clsico las formas siguientes: - amiotrofia espinal de tipo I o forma aguda de la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, que aparece antes de los 6 meses; - amiotrofia espinal de tipo II o forma intermedia de la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, que se manifiesta entre los 6 y los 18 meses; - amiotrofia espinal de tipo III o enfermedad de Kugelberg-Welander, que aparece despus de la edad de adquisicin de la marcha (18 meses a 2 aos); - amiotrofia espinal de tipo IV, que se manifiesta en la edad adulta. Se trata, en realidad, de distintas formas de una misma enfermedad.
Cmo se manifiestan?
Las amiotrofias espinales proximales se caracterizan por la debilidad (parlisis) y la degeneracin (atrofia) precoces de los msculos de la pelvis, de los hombros, del tronco y de los miembros (brazos y piernas). Los movimientos de estos msculos se vuelven difciles o imposibles. De acuerdo con la edad de inicio, las primeras dificultades motoras pueden manifestarse por la imposibilidad de adquirir la capacidad para mantenerse sentado, escasa gesticulacin espontnea, incapacidad para la adquisicin de la marcha, dificultades para mantener erguida la cabeza, etc. En sus formas ms graves el diafragma se paraliza, lo que exige a una precoz ventilacin asistida.
Cmo se realiza el diagnstico?

En el 95 % de los casos es posible realizar el diagnstico de las amiotrofias espinales proximales mediante un anlisis del ADN, a partir de una simple muestra de sangre o incluso de saliva. Esto permite confirmar el diagnstico y evitar la biopsia muscular.
Cmo evolucionan?
La evolucin de las amiotrofias espinales proximales es variable y es difcil pronosticar su evolucin. No obstante, cuanto ms precoz es su inicio (desde el nacimiento o durante los primeros meses de vida) ms grave es su pronstico. Cualquiera que sea la gravedad de la afectacin neurolgica, su evolucin espontnea sin tratamiento ortopdico conduce a deformaciones (escoliosis, flexum, etc.) que se hacen dolorosas y afectan a la
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calidad de vida. Por esta razn, es fundamental un tratamiento adaptado.
Qu se puede hacer?
En cuanto se establece el diagnstico debe realizarse un seguimiento y un tratamiento de la funcin respiratoria y del aparato locomotor (huesos y msculos) mediante fisioterapia y aparatos, prestando atencin al dolor, as como un tratamiento nutricional. Estos tratamientos deben ser regulares y permanentes. Permiten limitar o prevenir algunas consecuencias de la enfermedad. El apoyo psicolgico y socieducativo sirve para que, a pesar de la enfermedad, el nio o el adulto afectado y su familia vivan del mejor modo posible. Conocer la anomala gentica causante de esta enfermedad permite proporcionar un consejo gentico y hace posible el diagnstico prenatal.
Cules son sus causas y cul es el estado actual de la investigacin?

Los diferentes tipos de amiotrofias espinales proximales se deben siempre las anomalas de un mismo gen localizado en el cromosoma 5 (regin 5q12.2-13.3). Este gen codifica la protena SMN (Survival MotoNeuron). En los enfermos con amiotrofa espinal la expresin de la protena SMN se reduce acusadamente en las motoneuronas de la mdula espinal. La gravedad de los sntomas est en gran medida relacionada con la cantidad de protena SMN en las clulas. Cuanto menor sea sta, ms grave ser la enfermedad. Desde 1996 sabemos que la SMN participa en los mecanismos moleculares que permiten fabricar protenas a partir de las informaciones codificadas por el ADN. Sin embargo, todava no se ha podido determinar con precisin su funcin o sus funciones, ni los mecanismos que conducen a la degeneracin de las motoneuronas de la mdula espinal. Una de las lneas teraputicas podra consistir en provocar una sobreactivacin de una copia del gen (siempre presente en todas las formas de amiotrofia espinal) para conseguir que produzca la mayor cantidad posible de protena SMN. Actualmente se estn estudiando numerosas sustancias con el fin de seleccionar aqullas susceptibles de estimular de manera eficaz la produccin de SMN por medio de esta copia del gen. Sin embargo, todava no se sabe si es preciso actuar sobre las neuronas o en las fibras musculares. Tras los trabajos de un equipo de investigadores norteamericanos, la terapia celular tambin despierta esperanzas. En efecto, los resultados de un ensayo de terapia celular en ratones que presentaban una enfermedad cercana a la amiotrofia espinal son esperanzadores para conservar la posibilidad de aplicar este tratamiento en la enfermedad humana. Se han desarrollado varios modelos animales (ratones modificados genticamente para reproducir la amiotrofia espinal humana), que permitirn alcanzar un mejor conocimiento de las consecuencias de la anomala de la protena SMN y sern de utilidad para el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas.
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Actualizacin: junio de 2002, junio de 2001
DISTROFIAS MUSCULARES CONGNITAS SIN AFECTACIN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Otras denominaciones: distrofia muscular merosino-negativa, distrofia muscular merosino-positiva, sndrome de Ullrich, distrofia muscular congnita con laxitud distal, sndrome de la columna rgida o Rigid Spine Syndrome, RSS, DMC.
Cules son las ltimas novedades sobre las distrofias musculares congnitas sin afectacin del sistema nervioso central?
- En octubre de 2001 se han desarrollado de forma conjunta bajo los auspicios del ENMC (Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares) el 7 taller del Consortium International sur les DMC y el 2 seminario del MYOCLUSTER del proyecto GENRE (GENetic REsolution of congenital muscular dystrophy), lo que ha constituido una ocasin para valorar los numerosos recientes descubrimientos moleculares. - Se han identificado los genes relacionados con 3 formas de distrofias musculares congnitas sin afectacin del sistema nervioso central: el gen de la subunidad alfa 2 del colgeno VI (el mismo que est implicado en la miopata de Bethlem) algunas de cuyas mutaciones son las causantes del sndrome de Ullrich. El colgeno VI es un compuesto de microfibrillas cuya funcin es servir de anclaje de las clulas en su entorno extracelular. Parece que podra participar en la migracin celular y en el desarrollo embrionario. el gen asociado al sndrome de la columna rgida, que en 1998 se localiz en 1p36-p35, codifica la selenoprotena N1. Las selenoprotenas intervienen en el metabolismo del selenio, que es un componente esencial de las grandes vas metablicas en el hombre, especialmente del metabolismo de la hormona tiroidea, los sistemas antioxidantes y las funciones inmunitarias. en el ao 2002 se ha descubierto que el gen de una distrofia muscular congnita con dficit secundario de merosina codifica una glucosiltransferasa denominada FKRP1 (Fukutin related protein 1) para una protena de la familia de la fukutina. Las glicosiltransferasas son enzimas que intervienen en la transformacin de protenas en glicoprotenas: al recibir enlaces de azcar las protenas se hacen operativas. El mismo equipo ha descubierto que este gen est relacionado con una forma de distrofia muscular de cinturas autosmica recesiva, la LGMD2I.
Qu son las distrofias musculares congnitas sin afectacin del sistema nervioso central?
Las distrofias musculares congnitas (DMC) sin afectacin del sistema nervioso central son enfermedades musculares que con frecuencia ya estn presentes desde el nacimiento. Se trata de enfermedades genticas que se transmiten de modo autosmico recesivo. Sus principales formas son la forma clsica de distrofia muscular congnita, con o sin merosina, el sndrome de Ullrich y el sndrome de la columna rgida. Las dos primeras formas son las que clsicamente se han detectado en los pases occidentales.
Cmo se manifiestan?
La forma clsica de distrofia muscular congnita, con o sin merosina, se manifiesta desde el nacimiento: el nio es flcido (hipotona neonatal) y sus miembros permanecen flexionados a causa de las retracciones musculares. Generalmente, el nio no logra mantenerse en pie o andar sin ayuda. La inteligencia es normal.
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- El sndrome de Ullrich se manifiesta por una grave afectacin muscular. Los movimientos de brazos y piernas se ven limitados por importantes retracciones de los codos, los hombros, las caderas y las rodillas. Por el contrario, las articulaciones de las manos y los pies son extremadamente flexibles (hiperlaxitud). - El sndrome de la columna rgida (Rigid Spine Syndrome) se manifiesta por una afectacin y retracciones que inciden principalmente sobre los msculos de la columna vertebral, que se hace rgida.
Cmo evolucionan?
La evolucin de las distrofias musculares congnitas con afectacin muscular predominante es relativamente limitada. En general la gravedad de su evolucin est relacionada con la importancia de las deformaciones del esqueleto, de la columna y del trax. En algunos casos, a pesar de la gravedad de la afectacin neonatal ,es posible que exista una mejora progresiva durante los primeros aos de vida. Durante el crecimiento, el dficit muscular puede provocar una insuficiencia respiratoria que haga necesaria la ventilacin asistida. Parece que la gravedad es mayor cuando existe un dficit total de merosina.

EL anlisis de sangre permite detectar unas enzimas musculares, las creatinfosfoquinasas (CPK), cuya tasa, en ocasiones, aumenta mucho en estas enfermedades. La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) o de la piel (biopsia cutnea) permite determinar la presencia o ausencia de merosina. En las formas sin merosina, la imagen por resonancia magntica (IRM) puede mostrar anomalas de la substancia blanca del cerebro (una de las dos que componen el cerebro), aunque no existe afectacin intelectual. El anlisis gentico, que puede realizarse con la muestra de sangre, permite determinar la anomala gentica implicada.
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico debe ser precoz, permanente e individualizado. Incluye tanto fisioterapia como aparatos. Su principal objetivo es la lucha contra las retracciones musculares y la correccin de las deformaciones osteoarticulares. En caso de epilepsia, puede administrarse un tratamiento farmacolgico. Se recomienda un control cardiolgico regular.
Cul es su causa?
- La distrofia muscular congnita merosino-negativa (MDC1A) se describi en 1991 como un dficit de merosina (o laminina alfa 2), una protena de la envoltura de las clulas musculares, tambin presente en el sistema nervioso central. En 1994 se confirm que el gen involucrado era el de la merosina, localizado en el cromosoma 6. - La anomala gentica relacionada con una forma de diostrofia muscular congnita con dficit secundario de merosina (MDC1B) est localizada en el cromosoma 1 (regin 1q42). - Otra forma de distrofia muscular congnita con dficit secundario de merosina (MDC1C) se debe a las mutaciones del gen de la FKRP1 (regin 19q13.3). Esta protena de la familia de la fukutina interviene en la sntesis de las glicoprotenas. - La distrofia muscular congnita con dficit de alfa integrina est originada por anomalas del gen de la integrina, localizado en el cromosoma 12 (regin 12q13). La alfa integrina es un receptor de las lamininas musculares.
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- El sndrome de Ullrich se debe a las mutaciones en el gen de la subunidad alfa 2 del colgeno VI (el mismo que interviene en la miopata de Bethlem). La subunidad alfa 2 del colgeno VI permite el anclaje de las clulas musculares a la matriz extracelular. - Las mutaciones del gen que codifica la selenoprotena N1 , localizado en el cromosoma 1 (regin 1p36p35), causan el sndrome de la columna rgida. La selenoprotena N1 podra desempear una funcin de proteccin del msculo frente a los daos derivados de la oxidacin.
Cul es el estado actual de la investigacin?

Desde 2001, se ha puesto en marcha, bajo la direccin del ENMC (Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares), una red europea de estudios multicntricos sobre enfermedades neuromusculares, con la finalidad de planificar y coordinar los trabajos de investigacin. El proyecto GENRE (GENetic REsolution of congenital muscular dystrophy) trabaja sobre las distrofias musculares congnitas y desarrolla varias lneas: - precisar las caractersticas clnicas de las distintas formas de distrofias musculares congnitas, con el fin de mejorar el tratamiento de los pacientes, identificar nuevas formas de la enfermedad y servir de base para posteriores estudios genticos. - aportar informacin sobre los mecanismos de degeneracin muscular en estos nios, a partir del descubrimiento de nuevos genes relacionados con las distrofias musculares congnitas. - probar tratamientos especficos en modelos animales con dficit de merosina (terapia celular y terapia gnica) con la finalidad de obtener informacin til para el desarrollo de estrategias teraputicas que en el futuro puedan ser aplicadas al hombre.
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Actualizacin: mayo de 2002, junio de 2001
DISTROFIAS MUSCULARES CONGNITAS CON AFECTACIN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Otras denominaciones: distrofia muscular de Fukuyama, sndrome de Walker-Warburg, sndrome msculo-ojo-cerebro de Santavuori, MEB (Muscle-Eye-Brain Disease), DMC.
Cules son las ltimas novedades sobre las distrofias musculares congnitas con afectacin del sistema nervioso central?
En octubre de 2001 se han desarrollado de forma conjunta, bajo los auspicios del ENMC (Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares), el 7 Taller del Consortium International sur les DMC y el 2 Seminario del MYOCLUSTER del proyecto GENRE (GENetic REsolution of congenital muscular dystrophy) . En 2001, un equipo japons ha demostrado un dficit en -distroglicano en los pacientes con distrofia muscular de Fukuyama. El -distroglicano es un componente del complejo glicoprotenico asociado a la distrofina, que constituye el principal mecanismo de anclaje del citoesqueleto de las fibras musculares a la matriz extracelular. La anomala gentica causante del sndrome MEB (Muscle-Eye-Brain) ha sido identificada y ha sido objeto de una publicacin en noviembre de 2001. Se trata de mutaciones en el gen de la POMGnT1, localizado en la regin 1p34-p33. La POMGnT1 es una enzima que interviene en la transformacin de protenas en glicoprotenas al unirlas con un azcar especfico (O-manosa). Esta O-glicosilacin con manosa es una rara transformacin proteica que slo se observa para algunas glicoprotenas del cerebro, del nervio y del msculo esqueltico. En marzo de 2002 ha sido tambin demostrada la existencia de un dficit en -distroglicano en el msculo de pacientes con sndrome MEB.
Qu son las distrofias musculares congnitas con afectacin del sistema nervioso central?
Las distrofias musculares congnitas con afectacin del sistema nervioso central son enfermedades del los msculos y del sistema nervioso central que aparecen generalmente desde el nacimiento. Asocian a la afectacin muscular un grave retraso mental. Se trata de enfermedades genticas, que se transmiten de modo autosmico recesivo. Se pueden diferenciar de forma especial: la distrofia muscular de Fukuyama, el sndrome de WalkerWarburg y el sndrome sndrome msculo-ojo-cerebro de Santavuori. Su frecuencia, en Francia, es muy escasa, prcticamente excepcional.
Cmo se manifiestan?
La distrofia muscular congnita de Fukuyama se describi primordialmente en Japn. Desde el nacimiento o los primeros meses de vida, el cuerpo del nio es flcido (hipotona), dbil y sus miembros permanecen flexionados a causa de las retracciones musculares. Esta afeccin muscular est asociada a un retraso mental y a convulsiones. En general, no est vinculada con una afeccin ocular importante. El sndrome de Walker-Warburg se caracteriza por graves malformaciones oculares y cerebrales, asociadas a una hipotona muscular. El sndrome msculo-ojo-cerebro (o MEB, del ingls Muscle-Eye-Brain) o sndrome de Santavuori, identificado primordialmente en Finlandia, asocia a la afectacin muscular graves malformaciones del cerebro y anomalas oculares (miopa grave, estrabismo o glaucoma).
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Cmo evolucionan?
La mayor parte de los nios con distrofia muscular congnita de Fukuyama no logran andar hasta los 10 aos y sufren con frecuencia complicaciones ortopdicas y respiratorias. No siempre alcanzan la edad adulta. Los nios con el sndrome de Walker-Warburg presentan una afeccin respiratoria, convulsiones y un importante retraso mental. Habitualmente tan slo sobreviven unos meses. Los nios con el sndrome MEB de Santavuori presentan, con frecuencia, una hidrocefalia progresiva (exceso de lquido en el cerebro). La evolucin de esta enfermedad est relacionada con la gravedad de las complicaciones ortopdicas y respiratorias.

El anlisis de sangre permite cuantificar los niveles de algunas enzimas musculares, las creatinfosfoquinasas (CPK), que aumentan en caso de afectacin muscular. El registro de la actividad elctrica del cerebro (electroencefalograma) y las tcnicas de imagen cerebral (escner, imagen por resonancia magntica o IRM) permiten detectar las anomalas del funcionamiento y de la estructura del cerebro. La extraccin de algunas clulas del msculo (biopsia muscular) permite analizar su estructura.
Qu se puede hacer?
El tratamiento debe ser precoz, permanente e individualizado. Consiste en tratar las crisis epilpticas, despejar las vas respiratorias y tratar sus infecciones. Su objetivo es tambin la prevencin de complicaciones ortopdicas, en especial en la columna vertebral y el trax (fisioterapia y aparatos). En ocasiones, pueden prescribirse soluciones quirrgicas para corregir las retracciones musculares y las deformaciones.
Cul es su causa y cul es el estado actual de la investigacin?

La causa de la distrofia muscular congnita de Fukuyama es una anomala gentica localizada en el cromosoma 9 (regin 9q31-q33). En 1988 se descubri el gen implicado, que codifica la fukutina, una protena cuyas funciones todava se desconocen. El sndrome msculo-ojo-cerebro (MEB) est causado por mutaciones en el gen de la O-manosa beta-1, 2-N-acetilglucosaminiltransferasa (POMGnT1), localizado en el cromosoma 1 (regin 1p34-p33). Sus anomalas provocan un dficit secundario de -distroglicano, componente del complejo glicoprotico asociado a la distrofina, que une el citoesqueleto de las clulas musculares con la matriz extracelular. Todava no se conocen las causas del sndrome de Walker-Warburg. Desde 2001, bajo la direccin del ENMC (Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares), est funcionando una red europea de estudios multicntricos sobre las enfermedades neuromusculares con el fin de planificar y coordinar los trabajos de investigacin. El proyecto GENRE (GENetic REsolution of congenital muscular dystrophy) trabaja sobre las distrofias musculares congnitas y desarrolla varias lneas: - precisar las caractersticas clnicas de las distintas formas de distrofias musculares congnitas, con el fin de mejorar el tratamiento de los pacientes, identificar nuevas formas de la enfermedad y servir de base para posteriores estudios genticos. - aportar informacin sobre los mecanismos de degeneracin muscular en estos nios, a partir del descubrimiento de nuevos genes relacionados con las distrofias musculares congnitas. - probar tratamientos especficos en modelos animales con dficit de merosina (terapia celular y terapia gnica), con la finalidad de obtener informacin til para el desarrollo de estrategias teraputicas que en el futuro puedan ser aplicadas al hombre.
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DISTROFIAS MIOTNICAS
Otras denominaciones: DM1 o enfermedad de Steinert o distrofia miotnica de tipo 1, DM2 o distrofia miotnica de tipo 2, distrofia miotnica.
Cules son las ltimas novedades sobre las distrofias miotnicas?

El descubrimiento, en el ao 2001, del gen responsable de una forma de distrofia miotnica no ligada a la anomala implicada en la enfermedad de Steinert ha permitido establecer definitivamente la heterogeneidad de las distrofias miotnicas. De este modo, en la actualidad se diferencia entre: distrofia miotnica de tipo 1 (enfermedad de Steinert) (ver: Distrofia miotnica de Steinert) y distrofia miotnica de tipo 2 (ver: Distrofia miotnica de tipo 2). En 2001, se ha creado una red de investigacin sobre distrofia miotnica DM1, que est coordinada por G. Gordon (Pars). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su finalidad es desarrollar una base de datos que reagrupe la informacin estandarizada clnica y molecular de los pacientes con distrofia miotnica de tipo1 (enfermedad de Steinert), uno de cuyos objetivos es el estudio de las diferencias clnicas entre los pacientes franceses y de Quebec (Canad). En enero de 2000, se ha iniciado un ensayo de tolerancia y eficacia de una molcula psicoestimuladora (modafinil) en la hipersomnolencia diurna, presente en un buen nmero de pacientes con la enfermedad de Steinert. El ensayo a doble ciego se est llevando a cabo en Pars (Instituto de Miologa) y en Marsella (Hospital de La Timone). Incluye a 40 adultos, la mitad de los cuales recibe la sustancia activa y, la otra mitad, un placebo. Los resultados estarn disponibles a finales de 2002. A finales del ao 2001, un grupo de investigadores europeos han relacionado las anomalas de una protena del cerebro, la protena tau, con la expansin que tiene lugar en el tipo 1 de la enfermedad de Steinert. Esta protena, que se hace aparente en diferentes enfermedades del cerebro como la enfermedad de Alzeimer, podra estar implicada en los problemas cognitivos que aparecen, en ocasiones, en la distrofia miotnica de tipo1.
Qu son las distrofias miotnicas?

Las distrofias miotnicas son enfermedades que afectan a varios rganos (enfermedades multisistmicas): msculos, ojos, sistema nervioso, aparato cardiorespiratorio, aparato digestivo y glndulas endocrinas. Incluyen las siguientes enfermedades: - distrofia miotnica de tipo 1 (DM1 o enfermedad de Steinert), de transmisin autosmica dominante, ligada a una anomala gentica identificada en el cromosoma 19. - distrofia miotnica de tipo 2 (DM2), tambin de transmisin autosmica dominante, ligada a otra anomala gentica identificada en el cromosoma 3. En la actualidad agrupa a algunos pacientes que se consideraba que estaban afectados por una entidad clnica particular, denominada PROMM (Proximal Myotonic Myopathy) (ver: Distrofia miotnica proximal (PROMM)), as como a otras entidades clnicas como proximal myotonic dystrophy o PMD. - probablemente existen otros tipos de distrofias miotnicas porque algunos pacientes no presentan las anomalas genticas del cromosoma 19 ni las del cromosoma 3, presentes en los tipos 1 y 2 respectivamente.
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Estas enfermedades afectan, en Francia, a 5 personas de cada 100.000, lo que las convierte en las enfermedades neuromusculares ms frecuentes.
Cmo se manifiestan?
Las distrofias miotnicas, cuyo inicio aparece, en general, en la adolescencia o en el adulto, se manifiestan por una miotona (sensacin de rigidez originada por una dificultad de los msculos para relajarse tras un movimiento) y por una distrofia (atrofia y prdida progresiva de la fuerza muscular). La afectacin de los msculos vara segn el tipo de distrofia miotnica. En el tipo 1, afecta a los msculos de la cara, de los ojos, de los antebrazos, de las manos, de las piernas y de los pies (afectacin distal). Mientras que en el tipo 2, afecta a los msculos de los brazos y los muslos. La afectacin cardiaca (problemas de ritmo o de la conduccin cardiaca) puede pasar desapercibida, pero es frecuente, por lo que debe buscarse sistemticamente. Prcticamente todos los pacientes tienen cataratas y, frecuentemente, desde una edad precoz. El resto de las manifestaciones varan segn la forma. As, en el tipo 1, stas afectan al sistema nervioso central (problemas de sueo y depresin), al aparato digestivo (problemas de deglucin, problemas digestivos), al metabolismo (diabetes) o, incluso, a otros rganos (lo que provoca calvicie o esterilidad). En el tipo 2, las manifestaciones son ms moderadas o incluso ausentes. La distrofia miotnica de tipo 1 aparece, a veces, desde el nacimiento (forma congnita), en especial cuando la propia madre est enferma. En estos casos se traduce en una hipotona neonatal grave (nio flcido) con riesgo de insuficiencia respiratoria aguda.
Cmo evolucionan?
La evolucin es muy variable segn los individuos. Las distrofias miotnicas, a veces, son benignas y, otras veces, invalidantes (prdida de la marcha tras 15 20 aos de evolucin). La vida puede tener una duracin normal siempre que se vigile el corazn. En la DM1, el fenmeno de anticipacin (agravacin de la enfermedad a lo largo de las generaciones) y la existencia de formas congnitas graves, hacen que sea una entidad ms grave que la DM2.
Cmo se hace el diagnstico?

La fatigabilidad muscular y la presencia de signos oculares y/o cardiacos son indicativos del diagnstico. El examen ocular con lmpara de hendidura realizado por un oftalmlogo muestra la existencia de cataratas particulares, que sugieren la enfermedad. El diagnstico se confirma mediante el anlisis gentico (que manifiesta la anomala gentica caracterstica de las distrofias miotnicas de tipo 1 2). ste se puede realizar con una simple muestra de sangre pero, tambin, con una muestra de las vellosidades coriales o de amniocitos en el diagnstico prenatal del tipo 1. Cuando se lleva a cabo el registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma), ste muestra las alteraciones caractersticas de la miotona. El diagnstico de la forma congnita de la distrofia miotnica de tipo 1, en ausencia de antecedentes conocidos en padres an jvenes, se basar esencialmente en el anlisis gentico.
Qu se puede hacer?
Se aconseja llevar a cabo, con regularidad, un control para hacer una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca, respiratoria, auditiva, oftlmica y diettica (riesgo de diabetes). La miotona, los dolores y los cambios de humor mejoran con tratamientos farmacolgicos eficaces. Con frecuencia, se recomienda la implantacin de un marcapasos para prevenir las complicaciones cardiacas.
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Las distrofias miotnicas son enfermedades originadas por anomalas genticas diferentes: - la distrofia miotnica de tipo 1 se debe a una anomala gentica situada en el cromosoma 19 (regin 19q13.2-13-3). Se trata de un triplete de nucletidos (CTG), repetido de 50 a ms de 3.000 veces en el enfermo. - la distrofia miotnica de tipo 2 est causada por una anomala gentica situada en el cromosoma 3 (regin 3q13.3-q24). Se trata de un cuadriplete de nucletidos (CCTG), repetido entre 75 y ms de 11.000 veces en el enfermo. La anomala presente en las dos enfermedades conlleva una disfuncin del metabolismo de los ARN mensajeros. Los ARN portadores de una gran amplificacin CUG (DM1) o CCUG (DM2) se acumulan en el ncleo y perturban la expresin de las protenas que se producen en ellos.
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Actualizacin: junio de 2002, mayo de 2001
DISTROFIA MIOTNICA DE STEINERT

Otras denominaciones: distrofia miotnica de tipo 1, miotona de Steinert, enfermedad de Steinert, DMS, DM1.
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia miotnica de Steinert?

En 2001 se ha creado una red de investigacin sobre la distrofia miotnica DM1, que est coordinada por G. Gourdon (Pars). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su finalidad es desarrollar una base de datos que integre informacin estandarizada clnica y molecular sobre pacientes con distrofia miotnica de tipo 1 (enfermedad de Steinert). Uno de sus objetivos es el estudio de las diferencias clnicas entre pacientes franceses y de Quebec (Canad). En enero de 2000 se ha iniciado un ensayo de tolerancia y eficacia con una molcula psicoestimulante (modafinil) sobre la hipersomnolencia diurna que presenta un buen nmero de pacientes con la enfermedad de Steinert. El ensayo doble ciego se desarrolla en Pars (Instituto de Miologa) y en Marsella (Hospital de La Timone). En l se incluye a 40 adultos, la mitad de los cuales recibe la substancia activa y el resto un placebo. Los resultados estarn disponibles a finales de 2002. A fines del ao 2001 un grupo de investigadores europeos han relacionado las anomalas de una protena del cerebro, la protena tau, con la expansin asociada al tipo 1 de la enfermedad de Steinert. Esta protena, detectada en diferentes enfermedades del cerebro como el Alzheimer, parece estar implicada en los trastornos cognitivos que en ocasiones se observan en la distrofia miotnica de tipo 1.
Qu es la distrofia miotnica de Steinert?

La distrofia miotnica de tipo 1 (DM1 o enfermedad de Steinert) pertenece al grupo de distrofias miotnicas (ver: Distrofias miotnicas). Estas enfermedades afectan a varios rganos (enfermedades multisistmicas): msculos, ojos, sistema nervioso, aparato cardiorespiratorio, aparato digestivo y glndulas endocrinas. La distrofia miotnica de tipo 1 es una enfermedad gentica que se transmite de modo autosmico dominante. Una persona afectada tiene una probabilidad del 50% de transmitir la anomala que la origina a cada uno de sus hijos. La enfermedad puede presentar diferencias en los diversos afectados, incluso dentro de una misma familia. Esta enfermedad afecta en Francia a 5 de cada 100.000 personas, lo que la convierte en una de las enfermedades musculares ms frecuentes.
Cmo se manifiesta?
La enfermedad se inicia generalmente durante la adolescencia o la juventud. Se produce una miotona (sensacin de rigidez ocasionada por la dificultad de los msculos para relajarse tras un movimiento) adems de una distrofia (atrofia y prdida progresiva de la fuerza muscular). Se produce una afectacin de los msculos de la cara (dificultad en la expresin mmica), los ojos (cada de los prpados superiores o ptosis), los antebrazos, las manos, las piernas y los pies (afectacin distal). La afectacin cardiaca (trastornos del ritmo o de la conduccin cardiaca) puede pasar desapercibida, pero es frecuente y debe analizarse de forma sistemtica. Prcticamente todos los pacientes presentan cataratas, con frecuencia desde una edad precoz.
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Las restantes manifestaciones afectan al sistema nervioso central (trastornos del sueo y depresin), al aparato digestivo (trastornos en la deglucin, trastornos digestivos), al metabolismo (diabetes) o a otros rganos (lo que origina calvicie, esterilidad). Existe una forma grave, que aparece desde el nacimiento (forma congnita), sobre todo cuando la propia madre del recin nacido padece la enfermedad. Esta forma origina una hipotona neonatal grave (nio flcido), con riesgo de insuficiencia respiratoria aguda.
Cmo evoluciona?
La evolucin es muy variable en los diferentes sujetos. En ocasiones, es benigna y, otras veces, invalidante (prdida de la marcha despus de 15 a 20 aos de progresin de la enfermedad y dficit intelectual). La esperanza de vida puede ser normal si se mantiene controlado el corazn. Con el transcurso de generaciones sucesivas la enfermedad de Steinert aparece ms precozmente y puede ser cada vez ms grave. En trminos generales, en la primera generacin los signos son moderados (cataratas). En la segunda, la afectacin se hace multisistmica (forma comn del adulto). En la tercera un 10% de las madres afectadas puede tener un hijo que padezca una forma congnita. Los recin nacidos afectados de forma congnita, cuando superan la reanimacin neonatal, se desarrollan con un retraso psicomotor variable.

La fatigabilidad muscular y los signos oculares y/o cardiacos son indicios de este diagnstico. El examen ocular realizado por un oftalmlogo con la lmpara de hendidura permite identificar las cataratas de aspecto peculiar caractersticas de esta enfermedad. El diagnstico se confirma luego mediante el anlisis gentico (identificacin de la anomala gentica asociada a la enfermedad de Steinert), que puede realizarse a partir de una simple muestra de sangre, de una puncin de la vellosidad corinica o del lquido amnitico. Ante la ausencia de antecedentes conocidos en padres todava jvenes, el diagnstico de la forma congnita de la distrofia miotnica de tipo 1 se basar esencialmente en el anlisis gentico. Cuando se realiza, el registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) muestra, , el caracterstico aspecto de la miotona.
Qu se puede hacer?
Es preciso realizar un control regular en el que se efecte una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca, respiratoria, auditiva, oftlmica y diettica (riesgo de diabetes). La fisioterapia regular y continuada es apreciada por los pacientes. Para la miotona, los dolores y los trastornos de humor existen tratamientos farmacolgicos eficaces. Puede ser recomendable la implantacin de un marcapasos para prevenir complicaciones cardiacas. En la forma congnita los trastornos neonatales deben de ser tratados por un servicio de cuidados intensivos peditricos. De vuelta a casa, el nio se le har un control multidisciplinar, mdico y psicopedaggico.

La causa de la distrofia miotnica es una anomala gentica localizada en el cromosoma 19 (regin 19q13.2-13.3). Se trata de un triplete de nucletidos (CTG) que se repite en los enfermos entre 50 y 3.000 veces, mientras que en las personas sanas slo lo hace entre 5 y 37 veces. Cuanto ms se repite este triplete localizado en el gen DMPK, ms grave es la enfermedad En 2001 se ha descubierto que esta repeticin probablemente inhibe la diferenciacin del msculo esqueltico. Los ARN mensajeros del gen DMPK, que son tambin portadores del triplete repetido anormalmente, se acumulan en el ncleo y son txicos. Interfieren principalmente con los ARN especficos del
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msculo y perturban la expresin y la actividad de las protenas responsables de la detencin del ciclo celular (en especial la p21, cuya intervencin est confirmada por los resultados de otros estudios). Alteran, asimismo, la expresin de los receptores de insulina (los receptores de insulina son protenas situadas en la superficie de las clulas, que les permiten responder a la insulina), lo que explica la diabetes. Se sabe que en los pacientes con DM1 la protena muscle-blind, descubierta en la mosca del vinagre (drosophila), se enlaza con los ARNm portadores de grandes amplificaciones de tripletes, que as retenidos en el ncleo, no pueden desempear su funcin normal. Por otra parte, tambin se sabe que las clulas de las moscas con dficit de protenas muscle-blind no alcanzan la fase de maduracin necesaria para poder formar tejido muscular adulto. Con respecto a la forma congnita de la enfermedad, un estudio ha mostrado que est relacionada con una reduccin de la capacidad de proliferacin de los mioblastos. En 1997, se ha puesto de manifiesto, en pacientes japoneses, que la administracin de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), precursor de las hormonas sexuales, conlleva una mejora la fuerza muscular, de la miotona, de los trastornos cardiacos y de la calidad de vida.
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DISTROFIA MIOTNICA PROXIMAL (PROMM)
Cules son las ltimas novedades sobre la PROMM?

La identificacin del gen de la DM2 (distrofia miotnica de tipo 2) ha permitido mostrar que algunas formas de PROMM estaban ligadas al cromosoma 3 y otras no.
Qu es la PROMM?
La PROMM es una enfermedad esencialmente del msculo, de origen gentico. Se trata de una enfermedad heterognea. En la actualidad se considera que la mayor parte de los casos corresponden a la distrofia miotnica de tipo 2 (ver: Distrofia miotnica de tipo 2).
Cmo se manifiesta?
La PROMM se manifiesta de forma muy variable. Algunas formas aparecen muy tardamente, despus de los 50 aos, y se expresan por una miotona (sensacin de rigidez originada por una dificultad de los msculos para relajarse tras un movimiento), acompaada, en ocasiones, por dolores muy agudos. Ms tarde, aparece una debilidad de los msculos en su punto de insercin (miopata proximal). Algunas formas no presentan ms signos que estos signos musculares. Otras se acercan ms a un cuadro de distrofia miotnica, que comporta la afectacin de otros rganos, como una afectacin muscular distal.
Cmo evoluciona?
En la PROMM la evolucin es bastante favorable y no suele agravarse.

La fatigabilidad muscular proximal, la miotona y las mialgias rebeldes son indicativas del diagnstico. El examen debe completarse con exmenes electrofisiolgicos. El electromiograma (EMG) revelar la miotona. Los exmenes genticos, realizados con una simple muestra de sangre, permitirn excluir la anomala gentica responsable de la distrofia miotnica de tipo 1. Algunos laboratorios empiezan a poder determinar la anomala responsable en el cromosoma 3, pero todava no se ha encontrado en todas las familias.
Qu se puede hacer?
Se recomienda un seguimiento clnico regular con balance muscular. La fisioterapia regular y constante es valorada favorablemente por los pacientes La miotona, los dolores y los cambios de humor mejoran con tratamientos mdicos eficaces.

La PROMM es una enfermedad genticamente heterognea. Se localiz una forma de PROMM en el cromosoma 3 (en 3q). La identificacin del gen de la DM2 (distrofia miotnica de tipo 2), en el ao 2001, permite pensar que esta forma de PROMM era idntica a la DM2.
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Otras denominaciones: distrofia muscular de Duchenne, miopata de Duchenne, enfermedad de Duchenne, DMD.
Cules son las ltimas novedades sobre las amiotrofias espinales ligadas al cromosoma 5?
Actualmente est en curso una prueba de terapia gnica en fase I (estudio de tolerancia y factibilidad, sin perspectiva de beneficio teraputico). Ya se han incluido en la misma (abril de 2002) a siete adultos jvenes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) o distrofia muscular de Becker (DMB), de un total previsto de nueve. Se les administra una inyeccin intramuscular de ADN, que contiene la secuencia que codifica la distrofina. Este estudio se est desarrollando en el Instituto de Miologa (Pars), en colaboracin con la sociedad Transgne. Se esperan los primeros resultados hacia finales de 2002. En Francia (Hospital R. Debr, Pars) est llevndose a cabo un ensayo para probar la eficacia de la glutamina en nios con DMD de edades comprendidas entre 7 y 15 aos (a finales de abril de 2002 haba 25 preselecciones, de un total previsto de 50). La glutamina es un aminocido esencial de las protenas que contribuye a la regulacin de su metabolismo. En el marco del CINRG (Cooperative International Neuromuscular Research Group) se estn realizando estudios clnicos con nios con DMD en diferentes pases (Estados Unidos, Canad, Blgica, Argentina, Australia e India). En Estados Unidos ya se ha iniciado un ensayo clnico para evaluar la eficacia de la glutamina y de la creatinina en nios de 5 a 9 aos con DMD. Est previsto un ensayo piloto con oxatomida y otro con pentoxifilina que debe comenzar hacia mayo-junio de 2002. Por lo que se refiere al ensayo con oxandrolona (un anabolizante), los primeros resultados no han sido los esperados. Gracias a las nuevas tcnicas de decodificacin (chips con cDNA) un grupo de investigadores franceses han podido determinar que la titina est infraexpresada en los pacientes con DMD. Estos trabajos son interesantes desde el punto de vista teraputico para tratar de compensar las carencias causadas por las mutaciones del gen responsable de la enfermedad.
Qu es la distrofia muscular de Duchenne?

La distrofia muscular de Duchenne (en ingls Duchenne Muscular Dystrophy), descrita en 1860 por el Dr. Duchenne en Boulogne-sur-Mer (Francia), es la ms frecuente de las miopatas infantiles. Afecta a uno de cada 3.500 varones recin nacidos. Se trata de una enfermedad gentica de transmisin recesiva ligada al cromosoma X. Slo afecta a los varones, mientras que las mujeres son transmisoras.
Cmo se manifiesta?
La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad que afecta al conjunto de los msculos del cuerpo (msculos esquelticos, msculo cardiaco y msculos lisos). En general el nio afectado presenta escasos signos de la enfermedad antes de los 3 aos, aunque puede que empiece a andar tarde, se caiga con frecuencia y se levante con dificultad. Al cabo de los aos aparece una debilidad muscular progresiva de los miembros y del tronco. Pronto se hace imposible subir escaleras, ms tarde, hacia los 10 12 aos, andar y la capacidad para utilizar los miembros superiores se ve progresivamente limitada. De manera habitual, tras la prdida de la marcha, aunque a veces antes, se desarrolla una escoliosis que con frecuencia es grave.
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La afectacin de los msculos respiratorios comporta, en el nio, una especial predisposicin a contraer infecciones broncopulmonares. Aunque la afectacin del msculo cardiaco se manifieste slo de forma tarda, debe intentar detectarse a partir de los 6 7 aos.
Cmo evoluciona?
La evolucin de la enfermedad est marcada por la aparicin de retracciones de los tendones y, posteriormente, por la prdida de la marcha y la aparicin de escoliosis. De modo general, hacia los 8 9 aos se hace necesario el uso ocasional de la silla de ruedas. Su utilizacin definitiva a partir del inicio de la adolescencia permite al joven afectado recuperar la autonoma de desplazamiento. El nio afectado, gracias a un tratamiento global y adaptado, llega con mucha frecuencia a una edad de 20 30 aos, por lo que es importante construir un proyecto vital con l y en su entorno.

Un anlisis de sangre permite cuantificar el nivel de algunas enzimas musculares, las creatinfosfoquinasas o la CPK. Los nios que padecen distrofia muscular de Duchenne, y tambin en ocasiones la madre portadora de la anomala gentica, presentan niveles muy elevados de estas enzimas. La biopsia muscular, gracias al estudio de la protena causante de estas enfermedades, la distrofina, permite confirmar el diagnstico de distrofia muscular de Duchenne o de Becker. Actualmente es posible diferenciar la enfermedad de Duchenne de la de Becker y de otras distrofias musculares progresivas. Dado que no todas las distrofias progresivas tienen el mismo modo de transmisin, es importante confirmar el diagnstico de distrofia muscular de Duchenne para lograr un consejo gentico preciso.
Qu se puede hacer?
Hay mucho que hacer. Aunque todava no existe un tratamiento curativo para la enfermedad, se puede retrasar su evolucin por medio de un tratamiento multidisciplinar: ortopdico, respiratorio, cardiaco, nutricional, etc. Este tratamiento que es indispensable,debe ser precoz, regular y permanente, permite al nio conservar su calidad de vida, al limitar los efectos de la enfermedad.
Cules son las causas de la DMD?

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) est relacionada con la carencia de una protena de las fibras musculares denominada distrofina. La distrofina est codificada por el gen DYS, localizado en el cromosoma X. Este gen se identific en 1986 y la distrofina se descubri en 1987. La distrofina se encuentra en la parte interior de la membrana celular de la fibra muscular. Est asociada a protenas que forman un complejo que, a travs de la membrana celular, enlaza el exterior (matriz extracelular) y el interior (citoesqueleto) de la fibra muscular. Una carencia de distrofina supone la ruptura de este enlace y provoca la fragilidad de la membrana de la clula muscular. La fragilidad de la membrana muscular ya no permite resistir las tensiones ocasionadas durante la contraccin, lo que provoca la destruccin de la fibra muscular y la liberacin de enzimas musculares (CPK) en la sangre.
Cul es el estado actual de la investigacin?

La existencia de modelos animales (ratones, perros, etc.) con DMD ha permitido realizar en 1997 los primeros ensayos de terapia gnica en animales. La elaboracin de un minigen (ADN complementario abreviado) de la distrofina permite su inclusin en un vector de tipo AAV (adenovirus asociado, diez veces ms pequeo que el adenovirus). Tras la inyeccin intramuscular del vector se detectan las distrofinas truncadas producidas en la membrana celular de ratones mdx, en los que, de este modo, se puede corregir la distrofia muscular hasta en un 80%. Actualmente estn en curso una serie estudios para probar la potencialidad teraputica de esta estrategia.
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Algunos estudios cientficos recientes han mostrado que en la miopata de Duchenne se produce un defecto de oxigenacin del msculo durante el ejercicio, susceptible de provocar sufrimiento tisular, ligado a la falta de oxgeno (isquemia). El dficit de distrofina, tanto en la fibra muscular como en el revestimiento de los vasos arteriales (endotelio vascular), conllevara una perturbacin en la produccin de monxido de nitrgeno (NO). La ausencia o disminucin de este vasodilatador local podra entraar una falta de oxigenacin (isquemia) del msculo durante el esfuerzo. Por otra parte, el NO desencadena una beneficiosa produccin de utrofina en el ratn mdx, privado tanto de distrofina como de utrofina. La AFM financia estudios preclnicos (ratn mdx y perro GRDM) con arginina, que aporta monxido de nitrgeno (NO).
Qu lneas teraputicas estn en estudio?

Una de las lneas de investigacin consiste en desarrollar medios para sobreexpresar la utrofina, protena presente en el feto y similar a la distrofina en un 80%. En la edad adulta la utrofina slo est presente en la placa motora, zona de unin entre el msculo y el nervio. La utrofina sobreexpresada podra ocupar el lugar y asumir la funcin de la distrofina ausente. Los corticoides siguen siendo objeto de controversia. Varios estudios clnicos han mostrado una mejora de la fuerza muscular o un retraso en la edad de prdida de la marcha, pero esto conlleva efectos secundarios que algunos mdicos franceses consideran demasiado importantes (aumento de peso, osteoporosis o cataratas). Estn en vas de desarrollo molculas capaces de saltar el codn stop para restablecer la lectura del gen y asegurar una sntesis parcial de la distrofina. Gnthon, en colaboracin con la Universidad de Harvard, realiza trabajos experimentales sobre clulas madre de la mdula sea y del msculo. Se han realizado estudios preclnicos (ratn mdx) sobre molculas con incidencia en la sobrecarga de calcio intracelular (presente en las DMD). Los resultados, de carcter muy preliminar, muestran el efecto beneficioso de algunos de estos productos sobre la funcin muscular. La electrotransferencia de ADN desnudo ha sido probada con xito en tres modelos animales, entre ellos el ratn mdx, para la DMD (Instituto de Miologa de Pars en colaboracin con los investigadores canadienses y GenCell Aventis Pharma). Se trata de un mtodo de transferencia gentica que no utiliza vectores virales. Su inters radica en la no induccin de respuesta inmunitaria, con lo que se evita el tener que recurrir a inmunosupresores. En ensayos preliminares de terapia gnica se reinyectan mioblastos de un paciente con DMD tras la introduccin del gen correcto de la distrofina. Se utiliza la electroporacin para permeabilizar temporalmente las membranas, por medio de una descarga elctrica, e introducir el gen de la distrofina.
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Actualizacin: abril de 2002, junio de 2002
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER

Otras denominaciones: miopata de Becker, DMB, BMD.
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia muscular de Becker?

Actualmente est en curso una prueba de terapia gnica en fase I (estudio de tolerancia y factibilidad, sin perspectiva de beneficio teraputico) en la distrofia muscular de Duchenne y de Becker. Ya se han incluido (abril de 2002) en la misma a siete adultos jvenes con distrofia muscular de Duchenne o de Becker, de un total previsto de nueve. Se les administra una inyeccin intramuscular de ADN que contiene la secuencia que codifica la distrofina. Este estudio se est desarrollando en el Instituto de Miologa (Pars), en colaboracin con la sociedad Transgne. Se esperan los primeros resultados hacia finales de 2002.
Qu es la distrofia muscular de Becker?

La distrofia muscular de Becker es una enfermedad de los msculos descrita por el profesor Becker en 1955. Desde entonces se la diferencia de otra enfermedad muscular bastante ms grave: la distrofia muscular de Duchenne. La distrofia muscular de Becker (Becker Muscular Dystrophy o BMD) es una enfermedad gentica causada por la anomala de un gen localizado en el cromosoma X. Su transmisin es de tipo recesivo ligado al cromosoma X. Las mujeres nunca desarrollan la enfermedad aunque pueden transmitirla a sus hijos varones (riesgo del 50%). Afecta a uno de cada 35.000 varones.
Cmo se manifiesta?
La distrofia muscular de Becker se manifiesta por una prdida progresiva de la fuerza de los msculos de los miembros y del tronco. Al principio slo afecta a los msculos de las piernas: andar mioptico o dandinante, sobre las puntas de los pies, mientras que las pantorrillas adquieren una apariencia muy musculosa. Son frecuentes los calambres, habitualmente durante la realizacin de una actividad fsica. En la mayor parte de los casos el corazn (que es un msculo) tambin est afectado. El momento de inicio de esta afectacin es variable y debe ser controlada.
Cmo evoluciona?
La evolucin de la distrofia muscular de Becker es muy variable. Los msculos se vuelven ms dbiles, pierden volumen y flexibilidad. Pueden incluso acortarse (retraccin). La afectacin de las piernas, poco a poco y de forma progresiva, hace difcil subir escaleras y posteriormente andar. En ms de la mitad de los casos se mantiene la capacidad de la marcha hasta edades por encima de los 40 aos. De forma ms tarda tambin se ven afectados los msculos de los brazos, lo que hace que pueda resultar difcil doblarlos o moverlos. La afeccin cardiaca est presente, con frecuencia, desde el principio. Se trata de una afectacin potencialmente grave, pero que puede mejorar con tratamiento farmacolgico.

El examen clnico permite anticipar el diagnstico, que debe ser confirmado mediante exmenes complementarios.
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El anlisis de sangre permite cuantificar determinadas enzimas musculares (la CPK o creatinfosfoquinasas) que se sabe que aumentan de forma considerable en las personas afectadas. La extraccin de algunas clulas del msculo (biopsia muscular) permite observar de forma ms especfica la protena relacionada con esta enfermedad (la distrofina). sta es de menor tamao que en el msculo no afectado o no est presente en suficiente cantidad. Finalmente, el anlisis del ADN (a partir de una muestra de sangre) permite estudiar el gen de la distrofina y localizar las mutaciones que originan esta enfermedad.
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico incluye tanto fisioterapia, que debe ser precoz, permanente e individualizada, como aparatos, cuando sean necesarias. Permite que la progresin de la enfermedad sea ms lenta al conservar, por ejemplo, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede originar deformaciones articulares). Para detectar la afectacin cardiaca y prescribir un tratamiento farmacolgico, es indispensable un control mdico precoz y regular. Tambin deber controlarse la funcin respiratoria.

La causa de la distrofia muscular de Becker es una anomala gentica localizada en el cromosoma X. Desde 1987 se conoce el gen que la origina. Se trata, como en la distrofia muscular de Duchenne, del gen DYS que codifica la distrofina, protena indispensable para las fibras musculares. En la distrofia muscular de Becker se produce distrofina de menor tamao o en cantidad insuficiente. Slo cubre su funcin de forma parcial, en tanto que en la distrofia muscular de Duchenne no existe ninguna produccin de distrofina. La distrofina se localiza en la parte interior de la membrana celular de la fibra muscular. Est asociada a protenas que forman un complejo que, a travs de la membrana celular, enlaza el exterior (matriz extracelular) y el interior (citoesqueleto) de la fibra muscular. Una carencia de distrofina supone la ruptura de este enlace y provoca la fragilidad de la membrana de la clula muscular. La fragilidad de la membrana muscular ya no permite resistir las tensiones ocasionadas durante la contraccin, lo que provoca la destruccin de la fibra muscular y la liberacin de enzimas musculares (CPK) en la sangre. Se estn desarrollando numerosas investigaciones con la finalidad de compensar la insuficiencia de distrofina en los msculos. Es difcil conseguir una medicacin clsica y los investigadores piensan ms bien en transplantar clulas musculares procedentes de msculos sanos capaces de regenerar el msculo (terapia celular) o en transferir al msculo una versin correcta del gen DYS (terapia gnica). La existencia de modelos animales (ratones, perros, etc.) con DMD permiti realizar en 1997 los primeros ensayos de terapia gnica en animales. Dado que tanto la distrofia muscular de Becker como la distrofia muscular de Duchenne estn causadas por la alteracin de un mismo gen, cualquier avance en la investigacin sobre la DMD permitir encontrar, tambin, aplicaciones teraputicas para la DMB.
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Actualizacin: abril de 2001
GLUCOGENOSIS MUSCULARES
Otras denominaciones: dficit de enzima ramificante, dficit de enzima desramificante, dficit de lactato deshidrogenasa, dficit de maltasa cida, dficit de fosfofructoquinasa, dficit de fosfoglicerato quinasa, dficit de fosfoglicerato mutasa, dficit de fosforilasa quinasa, dficit de fosforilasa muscular, glucogenosis de tipo II, III, IV, V o VII, enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes, enfermedad de McA rdle, enfermedad de Pompe, enfermedad de Tauri.
iCules son las ltimas novedades sobre las glucogenosis musculares?

Se debe resear un importante avance teraputico en relacin con la enfermedad de Pompe, o glucogenosis de tipo II. Durante un ensayo, unos recin nacidos con la miocardiopata hipertrfica que caracteriza las formas neonatales de la enfermedad, fueron tratados con -glucosidasasa humana recombinante. Se produjo una mejora de las funciones motrices y cardiacas. La enzima, bien tolerada, recuper su actividad normal en el msculo. El tratamiento debe ser precoz. En marzo de 2001, se ha llevado a cabo una segunda fase de ensayo clnico en tres lugares diferentes, de los que dos son europeos (Hospital Debrousse, Lyon (Francia) y Essen ( Alemania)). La enzima recombinante (Genzyme) ha sido probada en 8 lactantes. En septiembre de 2001, durante la conferencia ms importante del ao sobre la enfermedad de Pompe (Estados Unidos), los cientficos han presentado buenos resultados para la forma infantil con el tratamiento de enzimoterapia. Todava no se dispone de datos para las otras formas de la enfermedad. En estos ensayos clnicos han participado 20 personas: 17 con la forma infantil y 3 con la juvenil (entre ellas un caso juvenil/adulta). En la actualidad, Genzyme acenta sus esfuerzos para desarrollar rpidamente otros ensayos clnicos para las formas juveniles y adultas. Su intencin es proponer un ensayo multicntrico internacional en el que participen tanto centros ubicados en Europa como en Estados Unidos. Las familias interesadas pueden contactar con la AFG (Association Francophone des Glycognoses) Antenne Type II (04/77/80/51/19 o afg@glycogenoses.org). Se remitir a los enfermos registrados un cuestionario mdico, actualmente en elaboracin, con el fin de crear un registro internacional. Este registro permitir obtener un conocimiento ms profundo de la enfermedad, de su evolucin, de las discapacidades que ocasiona, etc. Este trabajo se realiza en colaboracin la AFG y la IPA (International Pompe Association).
Qu son las glucogenosis musculares?

Las glucogenosis musculares son enfermedades musculares. Pueden afectar slo al msculo o estar asociadas a la afectacin de otros rganos (el cerebro, el hgado o el corazn). Se han definido nueve enfermedades diferentes: - enfermedad de Pompe (tipo II) - enfermedad de Forbes (tipo III) - enfermedad de Andersen (tipo IV) - enfermedad de McArdle (tipo V) - enfermedad de Tarui (tipo VII) - dficit de fosforilasa quinasa - dficit de fosfoglicerato quinasa (PGK)
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- dficit de fosfoglicerato mutasa (PGAM) - dficit de lactato deshidrogenasa (LDH) Se trata de enfermedades genticas que se transmiten habitualmente de modo autosmico recesivo. Los dficits de fosforilasa quinasa y de PGK son recesivos ligados al cromosoma X.
Cmo se manifiestan?
Las glucogenosis musculares se manifiestan frecuentemente por intolerancia al esfuerzo, dolores musculares (mialgias) o calambres. Los sntomas se desencadenan con el ejercicio fsico. Pueden estar asociados otros sntomas, como una afeccin heptica, cardiaca o mioglobinuria (orina roja por prdida urinaria de mioglobina, que es una protena del msculo que contiene hierro y cuya funcin, como la de la hemoglobina en la sangre, es fijar el oxgeno), etc. Los msculos respiratorios se ven con frecuencia afectados en las glucogenosis de tipo II.
Cmo evolucionan?
La evolucin de las glucogenosis vara segn sus distintas formas. Las formas neonatales consisten en una hipotona generalizada. Sin tratamiento precoz su progresin es rpida y fatal. Las formas ms tardas son menos graves. Evolucionan hacia un cuadro de miopata lentamente progresiva. Algunas personas desarrollan una debilidad muscular permanente, principalmente en los msculos de los hombros, de las caderas, de los brazos y de las piernas.

Un anlisis de sangre permite determinar los niveles de glucosa, creatinquinasa o lactato/piruvato. Es preciso analizar estos componentes antes y despus del ejercicio fsico (prueba de esfuerzo). La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite realizar su anlisis bioqumico y observar la acumulacin de glucgeno en las fibras musculares y/o el dficit enzimtico causante de esta acumulacin.
Qu se puede hacer?
El diagnstico precoz permite llevar a cabo un tratamiento adaptado. Actualmente no est disponible ninguna terapia especfica, salvo evitar cualquier esfuerzo intenso y prevenir los episodios hipoglucmicos. Limitar los esfuerzos, disponer de perodos de reposo o controlar el rgimen alimenticio permiten mejorar la calidad de vida diaria.

Las glucogenosis musculares son enfermedades del metabolismo. Es decir, se producen como resultado de una carencia en la cadena de reacciones qumicas que transforman los azcares que ingerimos en energa utilizable por nuestro cuerpo. Estos azcares (glcidos) se almacenan en las clulas en forma de glucgeno. Durante el ejercicio fsico, el glucgeno se transforma normalmente en energa (trifosfato de adenosina, ATP) utilizable por los msculos gracias a una cadena de reacciones bioqumicas en las que intervienen varias enzimas. Si falta una de stas el glucgeno se acumula en las clulas sin que pueda ser utilizado. Esto es lo que ocurre en las glucogenosis musculares. Los dficits afectan a la maltasa cida en la enfermedad de Pompe (tipo II), a la enzima desramificante en la enfermedad de Forbes (tipo III), a la enzima ramificante en la enfermedad de Andersen (tipo IV), a la fosforilasa muscular en la enfermedad de McArdle (tipo V) y a la fosfofructoquinasa en la enfermedad de Tauri (tipo VII). La denominacin de las restantes glucogenosis alude a los dficits enzimticos asociados. Las anomalas genticas son conocidas en su mayor parte y permiten vislumbrar perpectivas de terapia gnica, sobre todo para la glucogenosis de tipo II. Otros enfoques, que utilizan enzimas recombinantes (sintetizadas por medio de ingeniera gentica) para paliar la deficiencia enzimtica, han obtenido resultados esperanzadores en animales.
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Se han realizado algunos estudios sobre la glucogenosis de tipo V (enfermedad de McArdle). En Perth (Australia) se ha efectuado un ensayo experimental en ovejas con el gen de la fosforilasa. Un ensayo de terapia gentica con un adenovirus portador del ADN de la fosforilasa ha mostrado una cierta actividad de esta enzima en los corderos (Universidad de Murdoch, Australia). Recientemente, este mismo grupo de investigadores ha presentado nuevos resultados en un modelo de buey con el virus CMV.
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DISTROFIAS MUSCULARES DE EMERY-DREIFUSS

Otras denominaciones: DMED, DMED ligada al cromosoma X, DMED autosmica dominante, DMED autosmica recesiva. Se ha puesto en marcha, con la participacin del Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares (ENMC), una red europea de estudios multicntricos sobre enfermedades neuromusculares, con la finalidad de planificar y coordinar los trabajos de investigacin. El proyecto EUROMEN (European Muscle Envelope Nucleopathies) se dedica en particular a las distrofias musculares de Emery-Dreifuss y a las enfermedades musculares esquelticas o cardiacas similares. Existen varias lneas en este proyecto: - definicin de las caractersticas del los sujetos con distrofia muscular de Emery-Dreifuss o enfermedades similares. - caracterizacin de las mutaciones de los genes de la emerina y de las laminas A/C e identificacin de nuevos genes que puedan estar implicados en estas enfermedades. - desarrollo de medios diagnsticos que puedan mejorar el estudio de las biopsias musculares, en especial en relacin con las laminas A/C. - estudio de las consecuencias de las diferentes mutaciones, en especial con la creacin de modelos animales de las diferentes formas genticas, con el fin de mejorar la comprensin de los mecanismos de estas enfermedades y desarrollar estrategias teraputicas. La AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia han creado la red Dystrophies musculaires d'Emery-Dreifuss et autres nuclopathies, complementaria del proyecto europeo y coordinada por D. Recan-Budiartha y G. Bonne (Pars). Sus objetivos son incrementar la colaboracin con otras especialidades, establecer una base de datos clnico-genticos, poner en red el material biolgico, optimizar los procedimientos de diagnstico y establecer nuevas colaboraciones. Los criterios que sirven de base para decidir la implantacin de un desfibrilador automtico estn siendo estudiados por cardilogos, con la finalidad de prevenir los trastornos graves del ritmo cardiaco (fibrilacin ventricular).
Qu son las distrofias musculares de Emery-Dreifuss?

Son distrofias musculares de progresin lenta que se inician durante la infancia o la adolescencia. Se trata de enfermedades genticas muy poco frecuentes. Tienen dos modos principales de transmisin: recesiva ligada al cromosoma X (ver: Distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X de EmeryDreifuss) y autosmica dominante (ver: Distrofia muscular autosmica dominante de Emery-Dreifuss). Tambin existen formas muy poco frecuentes con transmisin autosmica recesiva (ver: Distrofia muscular autosmica recesiva de Emery-Dreifuss).
Cmo se manifiestan?
Se caracterizan por retracciones musculares localizadas en los codos, los tendones de Aquiles y la nuca. Despus, se produce una debilidad y degeneracin muscular, que comienzan en los brazos y las piernas, as como una afectacin cardiaca. El paciente con la enfermedad de Emery-Dreifuss tiene los codos flexionados, anda sobre las puntas de los pies y tiene dificultad para inclinar la cabeza hacia delante. Presentan problemas para levantar los brazos o llevar objetos pesados y tendencia a tropezar con las irre-
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gularidades del suelo. Posteriormente, surgen las dificultades para subir escaleras y para levantarse desde un asiento bajo. En trminos generales el paciente puede quejarse de malestar, palpitaciones, breves sensaciones de vrtigo, o, incluso, de desvanecimientos reiterados. Con frecuencia el pulso es anormalmente lento. En caso de insuficiencia cardiaca aparece la disnea. Puede aparecer, asimismo, un grado excesivo de fatiga. La afectacin cardiaca debe imperativamente ser considerada, controlada y asistida.

El diagnstico se realiza mediante el interrogatorio del enfermo y su examen clnico. Posteriormente, se aaden exmenes complementarios que muestran la afectacin de los msculos y del corazn. El estudio de las protenas asociadas con esta enfermedad (emerina o laminas A/C) y la identificacin de las mutaciones de sus genes permiten confirmar el diagnstico.
Cmo evolucionan?
La afectacin muscular progresa lentamente y, con frecuencia, permite que el paciente lleve una vida casi normal. En ocasiones, la afectacin cardiaca hace necesaria la implantacin de un marcapasos (para normalizar el ritmo de latido del corazn), la prescripcin de medicamentos o, incluso, un trasplante de corazn para corregir la posible insuficiencia cardiaca.
Qu se puede hacer?
El control semestral de la funcin cardiaca es primordial para valorar la necesidad de implantar un marcapasos. La fisioterapia pretende limitar las retracciones. En ocasiones, cuando el taln de Aquiles se ha acortado demasiado, es necesaria una intervencin quirrgica que lo alargue para posibilitar una marcha normal.

La causa de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss ligada a mutaciones del cromosoma X (regin Xq28) es la ausencia de emerina, que es una protena que normalmente se encuentra en la envoltura de todos los ncleos celulares. Su funcin todava se desconoce. La forma autosmica dominante, asociada con mutaciones del gen LMNA en uno de los dos cromosomas 1 (regin 1q11-q23), se debe a la alteracin de las laminas A/C, protenas localizadas en la cara interna de la envoltura nuclear. Las mutaciones del gen LMNA que codifica las laminas A/C estn presentes tambin en otras patologas: distrofia muscular de cinturas (tipo 1B), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (forma axonal autosmica recesiva de tipo 2), cardiopata dilatada asociada con problemas del ritmo cardiaco y lipodistrofia parcial familiar (forma autosmica dominante o sndrome de Kbberling Dunnigan). En la actualidad slo existen modelos animales destinados a reproducir las formas autosmicas dominantes de DMED. El primero es un modelo de ratn desprovisto del gen de las laminas A/C. Un segundo modelo, que reproduce una mutacin identificada en una forma grave de distrofia muscular de EmeryDreifuss, debera estar disponible en muy breve plazo.
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DISTROFIA MUSCULAR AUTOSMICA DOMINANTE DE EMERY-DREIFUSS

Otras denominaciones: EMD2, atrofia escapuloilioperonea con cardiopata, distrofia muscular con retracciones precoces y miocardipata, distrofia muscular autosmica dominante de Hauptmann-Thannhauser.
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia muscular autosmica dominante?
Se ha puesto en marcha, con la participacin del Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares (ENMC), una red europea de estudios multicntricos sobre enfermedades neuromusculares, cuya finalidad es planificar y coordinar los trabajos de investigacin. El proyecto EUROMEN (European Muscle Envelope Nucleopathies) se dedica en particular a las distrofias musculares de Emery-Dreifuss y a las enfermedades musculares esquelticas o cardiacas similares. Existen varias lneas en este proyecto: - definicin de las caractersticas de los sujetos con distrofia muscular de Emery-Dreifuss o enfermedades similares. - caracterizacin de las mutaciones de los genes de la emerina y de las laminas A/C e identificacin de nuevos genes que puedan tener incidencia sobre estas enfermedades. - desarrollo de medios diagnsticos que puedan mejorar el estudio de las biopsias musculares, en especial en relacin con las laminas A/C. - estudio de las consecuencias de las diferentes mutaciones, en especial con la creacin de modelos animales de las diferentes formas genticas, con el fin de mejorar la comprensin de los mecanismos de estas enfermedades y desarrollar estrategias teraputicas. La AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia han creado la red Dystrophies musculaires d'Emery-Dreifuss et autres nuclopathies, complementaria del proyecto europeo y coordinada por D. Recan-Budiartha y Gisle Bonne (Pars). Sus objetivos son incrementar la colaboracin con otras especialidades, establecer una base de datos clnico-genticos, poner en red el material biolgico, optimizar los procedimientos de diagnstico y establecer nuevas colaboraciones con investigadores de fisiologa celular.
Qu es la distrofia muscular autosmica dominante de Emery-Dreifuss?

La distrofia muscular autosmica dominante de Emery Dreifuss es una enfermedad muscular y cardiaca de origen gentico. Aparece, en la mayor parte de los casos, durante la infancia o la adolescencia y, en ocasiones, en adultos jvenes, pero en ningn caso despus de los 40 aos. Se trata de una enfermedad poco frecuente, de la que se han descrito en la literatura mdica 35 casos en todo el mundo (ver: Distrofia muscular de Emery-Dreifuss).
Cmo se manifiesta?
Los primeros signos son una significativa debilidad de los msculos de los brazos (bceps, trceps) y de las piernas (tibial anterior) y, en ocasiones, la afectacin conjunta de los msculos plvicos. Tras la aparicin de la debilidad muscular se producen retracciones musculares, sobre todo en los msculos cervicales, el codo y el tendn de Aquiles. Es frecuente la afectacin cardiaca, que se inicia, habitualmente, con trastornos del ritmo. La gravedad de las manifestaciones musculares y cardiacas es muy variable entre los diferentes enfermos, incluso dentro de una misma familia.
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Cmo evoluciona?
La debilidad muscular progresa lentamente, a lo largo de un perodo de unos 40 aos, lo que permite a la mayor parte de los pacientes mantener una vida casi normal. La afectacin se extiende hacia los msculos de las cinturas pelviana y escapular. Los trastornos iniciales del ritmo cardiaco pueden derivar en una alteracin de la funcin ventricular izquierda. Con frecuencia, la evolucin de las afectaciones musculares y cardiaca son, diferentes entre un enfermo y otro.

El diagnstico clnico debe ir seguido de exmenes complementarios (escner o ecografa muscular, monitorizacin ECG durante 24 horas y ecocardiograma) que van a poner de manifiesto la afectacin de los msculos y del corazn. El estudio de las protenas muestra la presencia de emerina, que es normal en la forma autosmica dominante de la enfermedad. La investigacin sobre las laminas A/C en los tejidos todava est en curso. El descubrimiento de una mutacin en el gen de las laminas A/C confirma el diagnstico.
Qu se puede hacer?
La fisioterapia pretende limitar las retracciones muy tenaces. Una intervencin quirrgica (tenotoma) permite alargar el tendn de Aquiles cuando se ha acortado demasiado, lo que facilita la marcha. La ortopedia ayuda a luchar contra las deformaciones del pie. La afectacin cardiaca debe ser controlada cada seis meses. Podra exigir, adems de la prescripcin de medicamentos, la implantacin de un marcapasos (desfibrilador) o incluso un trasplante de corazn. Es importante examinar a las mujeres que transmiten la enfermedad para poder controlarlas desde un punto de vista cardiolgico.

La enfermedad est asociada a mutaciones del gen LMNA, localizado en el cromosoma 1 (regin 1q11q23). Las mutaciones de este mismo gen tambin estn implicadas en la miocardiopata dilatada autosmica dominante (CMD1), en la lipodistrofia parcial familiar (sndrome de Kbberling Dunnigan), en una de las distrofias musculares de cinturas (LGMD1B) y en la forma axonal recesiva de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (AR-CMT2A). El gen LMNA codifica las laminas A/C, protenas que forman una estructura fibrosa (lmina nuclear) que tapiza la cara interna de la membrana que envuelve todos los ncleos celulares. Al tratarse de una enfermedad autosmica dominante slo uno de los ejemplares del gen sufre la mutacin. El otro gen es normal y produce laminas. La investigacin con finalidad diagnstica sobre las laminas en las membranas nucleares (de los msculos o la piel) por medio de anticuerpos antilaminas A/C todava est en curso. Actualmente, slo existen modelos animales destinados a reproducir las formas autosmicas dominantes de DMED. El primer modelo es un ratn desprovisto del gen de las laminas A/C. Un segundo modelo, que reproduce una mutacin identificada en una forma grave de DMED, debera estar muy pronto disponible.
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DISTROFIA MUSCULAR AUTOSMICA RECESIVA DE EMERY-DREIFUSS

Otras denominaciones: EMD3.
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia muscular de Emery-Dreifuss?

Se ha puesto en marcha, con la participacin del Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares (ENMC), una red europea de estudios multicntricos sobre enfermedades neuromusculares, cuya finalidad es planificar y coordinar los trabajos de investigacin. El proyecto EUROMEN (European Muscle Envelope Nucleopathies) se dedica en particular a las distrofias musculares de Emery-Dreifuss y a las enfermedades musculares esquleticas o cardiacas similares. Existen varias lneas en este proyecto: - definicin de las caractersticas de los sujetos con distrofia muscular de Emery-Dreifuss o enfermedades similares. - caracterizacin de las mutaciones de los genes de la emerina y de las laminas A/C e identificacin de nuevos genes que puedan estar implicados en estas enfermedades. - desarrollo de medios diagnsticos que puedan mejorar el estudio de las biopsias musculares, en especial en relacin con las laminas A/C. - estudio de las consecuencias de las diferentes mutaciones, en especial con la creacin de modelos animales de las diferentes formas genticas, con el fin de mejorar la comprensin de los mecanismos de estas enfermedades y desarrollar estrategias teraputicas. La AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia han creado la red Dystrophies musculaires d'Emery-Dreifuss et autres nuclopathies, complementaria del proyecto europeo y coordinada por D. Recan-Budiartha y Gisle Bonne (Pars). Sus objetivos son incrementar la colaboracin con otras especialidades, establecer una base de datos clnico-genticos, poner en red el material biolgico, optimizar los procedimientos de diagnstico y establecer nuevas colaboraciones con investigadores de fisiologa celular.
Qu es la distrofia muscular autosmica recesiva de Emery-Dreifuss?

Es una enfermedad muscular de origen gentico. En la mayor parte de casos comienza durante la infancia o la adolescencia. Se trata de una enfermedad extremadamente infrecuente, que afecta a menos de 10 personas en todo el mundo. Puede estar asociada a la existencia de relaciones de consanguinidad en la familia (ver: Distrofia muscular de Emery-Dreifuss).
Cmo se manifiesta?
La enfermedad se manifiesta con retracciones en los codos, los tobillos y el cuello, asociadas a la debilidad de los msculos de los brazos y las piernas. La extremada infrecuencia de esta enfermedad hace que sea arriesgado generalizar las descripciones clnicas. No obstante, en uno de los dos casos descritos en la literatura mdica no se haba producido afectacin cardiaca.
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Cmo evoluciona?
A causa del reducido nmero de casos y la gran variabilidad de expresin de las otras formas de la enfermedad de Emery-Dreifuss, tampoco se pueden hacer generalizaciones sobre su evolucin. Se supone que es lentamente progresiva. Aunque en esta forma de la enfermedad no se ha descrito afectacin cardiaca, debe realizarse el control cardiaco del paciente.

El diagnstico clnico debe ir seguido de exmenes complementarios (escner o ecografa muscular, monitorizacin ECG durante 24 horas y ecocardiograma) que pondrn de manifiesto la afectacin de los msculos y, en su caso, la del corazn. Es normal la presencia de emerina en las membranas de los ncleos celulares. Actualmente est curso la investigacin con fines diagnsticos del dficit de laminas A/C. El descubrimiento de una mutacin del gen de las laminas A/C confirma el diagnstico.
Qu se puede hacer?
El objetivo de la fisioterapia es limitar las retracciones muy tenaces. Una intervencin quirrgica (tenotoma) permite alargar el tendn de Aquiles, lo que facilita la marcha. La ortopedia ayuda a luchar contra las deformaciones del pie. A pesar de que no haya sido observada afectacin cardiaca en los muy escasos pacientes de esta forma de la enfermedad, la funcin cardiaca debe ser controlada de forma regular con la finalidad de planificar la adopcin de las medidas necesarias.

La enfermedad est asociada a mutaciones del gen LMNA, localizado en el cromosoma 1 (en 1q21.2). Este gen codifica las laminas A/C, estas dos protenas forman la estructura fibrosa (lmina nuclear) que tapiza la cara interna de la membrana que envuelve todos los ncleos celulares. Aunque los mecanismos de patognesis son todava desconocidos, la disfuncin de las laminas podra ocasionar un mal ensamblaje de la lmina basal nuclear y alterar el funcionamiento de la membrana.
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DISTROFIA MUSCULAR RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X DE EMERY-DREIFUSS

Otras denominaciones: EDMD (Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy), sndrome escapuloperoneal ligado al cromosoma X.
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X de Emery-Dreifuss?
Se ha puesto en marcha, con la participacin del Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares (ENMC), una red europea de estudios multicntricos sobre enfermedades neuromusculares, con la finalidad de planificar y coordinar los trabajos de investigacin. El proyecto EUROMEN (European Muscle Envelope Nucleopathies) se dedica en particular a las distrofia musculares de Emery-Dreifuss y a las enfermedades musculares esquelticas o cardacas similares. Existen varias lneas en este proyecto: - definicin de las caractersticas del los sujetos con distrofia muscular de Emery-Dreifuss o enfermedades similares - caracterizacin de las mutaciones de los genes de la emerina y de las laminas A/C e identificacin de nuevos genes que puedan estar implicados en estas enfermedades - desarrollo de medios diagnsticos que puedan mejorar el estudio de las biopsias musculares, en especial en relacin con las laminas A/C - estudio de las consecuencias de las diferentes mutaciones, en especial con la creacin de modelos animales de las diferentes formas genticas, con el fin de mejorar la comprensin de los mecanismos de estas enfermedades y desarrollar estrategias teraputicas La AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia han creado la red Dystrophies musculaires d'Emery-Dreifuss et autres nuclopathies, complementaria del proyecto europeo y coordinada por D. Recan-Budiartha y Gisle Bonne (Pars). Sus objetivos son incrementar la colaboracin con otras especialidades, establecer una base de datos clnico-genticos, poner en red el material biolgico, optimizar los procedimientos de diagnstico y establecer nuevas colaboraciones con investigadores de fisiologa celular.
Qu es la distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X de Emery-Dreifuss?

Es una enfermedad muscular y cardiaca de origen gentico. En la mayor parte de los casos se inicia en la infancia o la adolescencia. Es poco frecuente: aproximadamente 1 caso entre cada 100.000 nacimientos. Desde 1966 la literatura mdica ha recogido 150 casos de personas con esta enfermedad. Si bien slo afecta a los varones, las mujeres que transmiten la enfermedad pueden sufrir una grave afectacin cardiaca y algunos sntomas musculares (ver: Distrofia muscular de Emery-Dreifuss).
Cmo se manifiesta?
La enfermedad se manifiesta con retracciones musculares precoces, debilidad muscular y afectacin cardiaca. Aparece desde la infancia o la adolescencia (raramente despus de los 20 aos). Se producen retracciones en los codos, los tendones de Aquiles y los msculos del cuello. Despus aparece una afectacin muscular de localizacin escapuloperoneal. Al mismo tiempo, surgen problemas del ritmo cardiaco, que en ocasiones slo pueden percibirse con el ECG (electrocardiograma) de 24 horas. Entre el 10% y el 20% de las mujeres que transmiten la enfermedad pueden sufrir una afectacin cardiaca e incluso una afectacin muscular.
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Cmo evoluciona?
En el 90% de casos la afectacin muscular siempre es moderada y permite mantener una vida casi normal. La debilidad muscular progresa lentamente a lo largo de 40 a 60 aos. Inicialmente, incide en los msculos del brazo (bceps, trceps) y de las piernas (dorsiflexores del pie) y, posteriormente, en los msculos de los hombros y la pelvis. En cambio, la afectacin cardiaca es, imprevisible y, a veces, conduce a una insuficiencia ventricular izquierda. Requiere un control precoz y continuado que permita la implantacin de un estimulador cardiaco (desfibrilador) para prevenir la muerte sbita.

El diagnstico clnico debe ir seguido de exmenes complementarios (escner o ecografa muscular, monitorizacin ECG durante 24 horas y ecocardiograma) que pondrn de manifiesto la afectacin de los msculos y del corazn. Confirmar el diagnstico la ausencia de emerina en los ncleos celulares de la piel o de los glbulos blancos, o la deteccin de una mutacin en el gen de la emerina, a partir de una muestra de sangre del paciente.
Qu se puede hacer?
El objetivo de la fisioterapia es limitar las retracciones muy tenaces. Una intervencin quirrgica (tenotoma) permite alargar el tendn de Aquiles, lo que facilita la marcha. La ortopedia ayuda a luchar contra las deformaciones del pie. La funcin cardiaca debe ser controlada cada seis meses. Puede exigir, adems de la prescripcin de medicamentos, la implantacin de un electroestimulador (desfibrilador) o incluso un trasplante de corazn. Es importante examinar a las mujeres que transmiten la enfermedad para poder controlarlas desde un punto de vista cardiolgico.

La enfermedad est relacionada con la ausencia de emerina, una protena anclada en la membrana que envuelve todos los ncleos celulares y cuya funcin precisa se desconoce. La emerina est codificada por un gen, el gen STA, localizado en la regin q28 del cromosoma X. La terapia gnica podra tener una aplicacin de inters. En efecto, el reducido tamao del gen de la emerina podra facilitar su introduccin en un vector y su envo al tejido cardiaco. No obstante, la carencia de un modelo animal y el reducido nmero de pacientes hacen que la investigacin sea difcil.
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Actualizacin: junio de 2002, junio de 2001
DISTROFIAS MUSCULARES DE CINTURAS

Otras denominaciones: miopata de cinturas, calpainopata, sarcoglicanopata, distrofia muscular de cinturas de Erb, disferlinopata, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy), LGMD1A, LGMD1B, LGMD1C, LGMD1D, LGMD1E, LGMD2A, LGMD2B, LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F, LGMD2G, LGMD2H, LGMD2I.
Cules son las ltimas novedades sobre las distrofias musculares de cinturas?
En 2001 se ha creado una red denominada Myopathies des ceintures - Limb girdle muscular dystrophies LGMD, que est coordinada por J. A. Urtizberea (Garches, Francia). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es desarrollar y mejorar la estructuracin de la red francesa y europea de equipos que trabajan sobre distrofias de cinturas, con la finalidad de establecer la historia natural de este numeroso conjunto de formas de miopata y establecer correlaciones entre las anomalas moleculares y la expresin de las enfermedades (correlacin fenotipo genotipo), como paso previo para posteriores protocolos teraputicos. Veinte participantes de 11 pases se han reunido, a principios de abril de 2002, en el 4 Encuentro del Consorcio sobre distrofias musculares de cinturas, celebrado en Naarden (Holanda), en el marco de los talleres (workshops) organizados por el ENMC (Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares). La anomala vinculada a la LGMD1B es una deficiencia de lamina A/C, protena de la membrana nuclear de las clulas (cuyo gen est localizado en el cromosoma 1). Las mutaciones identificadas en el gen que codifica la lamina A/C se han detectado en cinco enfermedades diferentes: una forma autosmica dominante de miopata de cinturas (LGMD1B), una forma autosmica de distrofia muscular de EmeryDreifuss, una forma familiar de miocardiopata dilatada con afectacin del sistema de conduccin, algunas formas hereditarias de lipodistrofia familiar y, ms recientemente, una forma axonal autosmica recesiva de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Gnthon y la Harvard Medical School estn analizando de forma conjunta un ensayo de terapia gnica en fase 1 sobre la alfa-sarcoglicanopata. A partir de una simple muestra de sangre, se ha puesto a punto un anlisis que utiliza anticuerpos monoclonales para detectar la disferlina, deficiente en la LGMD2B.
Qu son las distrofias musculares de cinturas?

Las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) son un grupo heterogneo de enfermedades musculares. Se trata de enfermedades genticas que se pueden clasificar de acuerdo con su modo de transmisin, autosmica dominante o autosmica recesiva: - las formas dominantes comprenden actualmente: la LGMD1A, la LGMD1B, la LGMD1C, la LGMD1D y la LGMD1E (ver: LGMD1A, LGMD1B, LGMD1C, LGMD1D y LGMD1E); - las formas recesivas comprenden actualmente: la LGMD2A, la LGMD2B, la LGMD2C, la LGMD2D, la LGMD2E, la LGMD2F, la LGMD2G, la LGMD2H y la LGMD2I. Tambin pueden clasificarse de acuerdo con la anomala proteica implicada, cuando sta se conoce. Se diferencia, as, entre: calpainopatas (LGMD2A), sarcoglicanopatas (LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F) y disferlinopata (LGMD2B) (ver: LGMD2A, LGMD2B, Sarcoglicanopatas, LGMD2G, LGMD2H, LGMD2I). Las distrofias musculares de cinturas afectan en conjunto a entre 5 y 6 personas de cada milln. Las for-
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mas autosmicas dominantes son ms infrecuentes que las formas autosmicas recesivas. Cada una de las distintas formas ha sido descrita en una sola o en un nmero reducido de familias.
Cmo se manifiestan?
Las distrofias musculares de cinturas se manifiestan por una prdida progresiva de la fuerza de los msculos de la pelvis (cintura pelviana) y de los msculos de los hombros (cintura escapular). Se trata de enfermedades cuyo modo de expresin clnica y su evolucin son muy variables. En las formas recesivas, los primeros signos aparecen frecuentemente antes de los 20 aos. En las formas dominantes, el inicio puede ser ms tardo. Los primeros signos consisten, principalmente, en dificultad para correr, para subir escaleras y para levantarse del suelo. Las cadas son frecuentes. Las pantorrillas pueden tener una apariencia muy musculosa (hipertrofia de pantorrillas), en especial en las sarcoglicanopatas. Puede existir afectacin respiratoria, pero no es progresiva. La afectacin cardaca es poco frecuente, salvo en la LGMD1B y la LGMD1D.
Cmo evolucionan?
La evolucin de estas enfermedades es muy variable. Puede ser lenta o rpida. El dficit en los msculos de los miembros inferiores con frecuencia se acompaa de deformaciones de la columna vertebral (hiperlordosis) y de una retraccin del tendn de Aquiles (retracciones tendinosas). La marcha se hace difcil, pero todo depende de la enfermedad especfica padecida. As, mientras algunas sarcoglicanopatas presentan una evolucin comparable a la de la distrofia muscular de Duchenne o a la de Becker, la evolucin de otras distrofias de cinturas es escasa o nula.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, en su evolucin y en el estudio de su modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe complementarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM musculares, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin muscular y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de ciertas enzimas musculares como la CPK. La extraccin de algunas clulas del msculo (biopsia muscular) permite identificar la protena ausente o deficiente. Una muestra de sangre permite tambin efectuar, a partir del ADN de los glbulos blancos, el anlisis molecular del gen que codifica la protena sospechosa.
Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite ralentizar la evolucin de la enfermedad, al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede originar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motoras. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento.
Cules son las causas de las formas dominantes?

-Las mutaciones en el gen de la miotilina (localizado en el cromosoma 5, en la regin 5q31-q33) son las responsables de la distrofia de cinturas autosmica dominante 1A (LGMD1A). La miotilina es una protena sarcomrica que, localizada en la lnea Z, parece desempear en el msculo
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una funcin de regulador en la organizacin de los filamentos de actina (filamentos finos del aparato contrctil de la fibra muscular). Algunos investigadores han establecido una interaccin entre la miotilina y la filamina 2, una protena que interviene en la reorganizacin de la actina y en la transmision de la seal asociada al movimiento de desplazamiento de las clulas (migracin celular). - La anomala propia de la LGMD1B es una deficiencia de lamina A/C, protena de la membrana del ncleo de las clulas, debida a mutaciones del gen LMNA, localizado en el cromosoma 1 (regin 1q21.2). Los equipos de investigacin disponen de un modelo animal (un ratn) de inactivacin del gen de las laminas A/C. - La anomala propia de la LGMD1C es una deficiencia en caveolina 3, componente especfico del msculo (cuyo gen se localiza en el cromosoma 3 en 3p25). - La LGMD1D se ha asociado a un locus localizado en el cromosoma 6, en 6q23. - La LGMD1E se ha asociado al cromosoma 7 (regin 7q32). - Algunas familias presentan una forma dominante de LGMD no localizada en los loci conocidos.
Cules son las causas de las formas recesivas?

- Las calpainopatas (LGMD2A) se deben a la alteracin o a la ausencia de una enzima especfica del msculo esqueltico: la calpana muscular (gen CAPN3 en el cromosoma 15). Una proteasa calcio dependiente. - La disferlinopata (LGMD2B) se debe a una deficiencia de disferlina; una protena localizada en la membrana de la fibra muscular y que se expresa muy pronto durante el desarrollo del embrin. El ratn SJL es un modelo animal espontneo para esta forma de miopata. El gen de la disferlina (en el cromosoma 2 en 2p12-14) tambin es determinante en una miopata distal, la miopata de Miyoshi. - Las sarcoglicanopatas (LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F) se deben a anomalas en una de las protenas que participan, con la distrofina, en la estructura de las fibras musculares: los sarcoglicanos (el gen del g-sarcoglicano est localizado en 13q12, el del -sarcoglicano en 17q21, el del -sarcoglicano en 4q12 y el del -sarcoglicano en 5q33-q34). - La LGMD2G se debe a una deficiencia de teletonina, una protena muscular, localizada en el msculo esqueltico y en el miocardio en la lnea Z (el gen de la teletonina se localiza en el cromosoma 17, en 17q12). - La LGMD2H se debe a mutaciones del gen de la TRIM32 localizado en el cromosoma 9 (en 9q31-11). Aunque todava se desconoce la funcin de la protena TRIM32, podra tratarse de una enzima que reconoce las protenas alteradas y las dirige al proteasoma para su degradacin. - La causa de la LGMD2I es una anomala localizada en el cromosoma 19 (regin 19q13.3) en el gen que codifica la FKRP2 (fukutine related proteine), la protena implicada en la distrofia muscular congnita de Fukuyama. Parece que se trata de una glucosiltransferasa importante para la maduracin del -distroglicano.
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LGDM1A
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGDM (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 1A.
Cules son las ltimas novedades sobre la LGDM1A?

En 2001 se ha creado una red denominada Myopathies des ceintures - Limb girdle muscular dystrophies LGMD, que est coordinada por J. A. Urtizberea (Garches, Francia). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es desarrollar y mejorar la estructuracin de la red francesa y europea de equipos que trabajan sobre distrofias de cinturas, con la finalidad de establecer la historia natural de este numeroso conjunto de formas de miopata y establecer correlaciones entre las anomalas moleculares y la expresin de las enfermedades (correlacin fenotipo-genotipo), como paso previo para posteriores protocolos teraputicos.
Qu es la LGMD1A?
La LGMD1A es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico dominante. De frecuencia extremadamente baja, hasta el momento slo se ha descrito en una numerosa familia norteamericana de origen alemn.
Cmo se manifiesta?
La LGMD1A se expresa de formas muy diferentes en cada uno de los individuos de una misma familia. Parece incluso que existe un fenmeno de anticipacin (la enfermedad parece iniciarse cada vez ms precozmente en generaciones sucesivas). Sus primeros signos aparecen por trmino medio hacia los 27 aos. Consisten en una debilidad muscular de las piernas (dificultades para correr, subir escaleras, levantarse del suelo, etc.) y, en menor medida, de los brazos. Se han descrito tambin dificultades de elocucin y voz nasal.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK, que aumenta ligeramente con esta enfermedad. La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite confirmar el aspecto distrfico del msculo. En ocasiones, se observan vacuolas ribeteadas y una cierta desorganizacin de los sarcmeros en las fibras musculares.
Cmo evoluciona?
En la LGMD1A la afectacin muscular progresa muy lentamente y slo de forma excepcional se hace
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necesario el uso de silla de ruedas. A pesar de las dificultades de elocucin detectadas, no se produce afectacin de los msculos faciales.
Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motoras. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento.

Las mutaciones del gen de la miotilina (localizado en el cromosoma 5 en la regin 5q31-q33) son la causa de la LGMD1A. La miotilina es una protena sarcomrica localizada en la lnea Z que se enlaza con la a-actinina. Los sarcmeros son las unidades contrctiles de las clulas musculares. La miotilina parece desempear una funcin de regulador en la organizacin de los filamentos de actina (filamentos finos del aparato contrctil de la fibra muscular). Un grupo de investigadores han establecido una interaccin de la miotilina con la filamina 2, protena que interviene en la reorganizacin de la actina y en la transmisin de la seal asociada al movimiento de desplazamiento de las clulas (migracin celular). En el ao 2000 se ha creado un ratn transgnico para la LGMD1A.
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LGDM1B
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGDM (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 1B.
Cules son las ltimas novedades sobre la LGMD1B?

Se ha identificado la anomala causante de la LGMD1B. Se trata de una insuficiencia de lamina A/C, que es una protena de la membrana del ncleo celular (cuyo gen est localizado en el cromosoma 1). Las mutaciones del gen que codifica las laminas A/C se han detectado en otras enfermedades: forma autosmica dominante de la miopata de cinturas (LGMD1B), forma autosmica dominante de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss, forma familiar de miocardiopata dilatada con afectacin del sistema de conduccin, formas de lipodistrofia hereditaria y, ms recientemente, forma autosmica recesiva y axonal de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Qu es la LGMD1B?
La LGMD1B (laminopata) es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico dominante. Es una enfermedad poco frecuente, descrita en familias procedentes de Holanda, Surinam y del Caribe. Desde el punto de vista gentico es similar (igual anomala gentica) a la forma autosmica dominante de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss (ver: Distrofia muscular autosmica dominante de Emery-Dreifuss). Se diferencia clnicamente por una afectacin ms proximal y por la ausencia de retracciones importantes.
Cmo se manifiesta?
La LGMD1B se manifiesta antes de los 20 aos por la debilidad simtrica y proximal de los msculos de las piernas (dificultades para correr, subir escaleras, levantarse del suelo, etc). La afectacin se extiende a los msculos de los brazos. En los codos y en el tendn de Aquiles pueden aparecer algunas retracciones, habitualmente dbiles y tardas. La afectacin cardiaca tambin est presente en ms del 60 % de los casos.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe complementarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK. La biopsia muscular tiene escaso inters, ya que el dficit de lamina A/C es difcil de objetivar. Son sobre todo el anlisis gentico y el estudio de mutaciones los que permiten establecer el patrn molecular de esta enfermedad.
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Cmo evoluciona?
En la LGMD1B la afectacin muscular progresa muy lentamente. Los brazos se ven afectados, por trmino medio, entre 10 y 20 aos despus del inicio de la enfermedad. La afectacin cardiaca progresa de modo similar.
Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite que la progresin de la enfermedad sea ms lenta al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). La afectacin cardiaca exige un control precoz y permanente. La implantacin de un marcapasos puede hacerse necesaria para prevenir el riesgo de muerte sbita. Puede estudiarse tambin el uso de un desfibrilador implantable. Para facilitar la marcha debe corregirse la retraccin del tendn de Aquiles mediante una intervencin quirrgica (tenotoma).

La anomala que origina la LGMD1B es una deficiencia de lamina A/C, que es una protena de la membrana del ncleo celular, causada por mutaciones del gen LMNA localizado en el cromosoma 1 (en 1q21.2). Estas mutaciones estn presentes tambin en la distrofia muscular autosmica dominante de Emery-Dreifuss, la miocardiopata dilatada autosmica dominante (CMD1), la lipodistrofia parcial familiar (sndrome de Kbberling-Dunnigan) y la forma axonal recesiva de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT2B1). El gen LMNA codifica las laminas A/C que constituyen la lmina nuclear, capa fibrosa que tapiza la cara interna de la membrana que envuelve todos los ncleos celulares. Los equipos de investigacin disponen de un modelo animal (un ratn) de inactivacin del gen de las laminas A/C.
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LGDM1C
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 1C.
RCules son las ltimas novedades sobre la LGMD1C?

En 2001 se ha creado una red denominada Myopathies des ceintures - Limb girdle muscular dystrophies - LGMD, que est coordinada por J. A. Urtizberea (Garches, Francia). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es desarrollar y mejorar la estructuracin de la red francesa y europea de equipos que trabajan sobre distrofias de cinturas, con la finalidad de establecer la historia natural de este numeroso conjunto de formas de miopata y establecer correlaciones entre las anomalas moleculares y la expresin de las enfermedades (correlacin fenotipo-genotipo), como paso previo para posteriores protocolos teraputicos.
Qus es la LGMD1C?
La LGMD1C es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico dominante. De frecuencia extremadamente baja, tan slo se ha descrito hasta ahora en dos familias italianas.
Cmo de manifiesta?
La LGMD1C aparece a diferentes edades segn los individuos, incluso, a veces, con sntomas leves desde la infancia. Los primeros signos consisten en una debilidad proximal moderada de los msculos de las piernas (dificultad para correr, subir escaleras, levantarse del suelo, etc.) asociada a una hipertrofia de las pantorrillas (de apariencia muy musculosa).

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK, que puede aumentar con esta enfermedad. La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite estudiar la estructura particular del msculo y, en especial, estudiar la caveolina-3, que es la protena deficitaria en la LGMD1C. Una muestra de sangre permite posteriormente realizar, a partir del ADN de los glbulos blancos, el anlisis molecular del gen asociado.
Cmo evoluciona?
La LGMD1C progresa lentamente y slo de forma excepcional se hace necesario el uso de silla de ruedas.
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Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motoras. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento.

La anomala asociada a la LGMD1C es una deficiencia de caveolina-3, que es un componente especfico del msculo (cuyo gen est localizado en el cromosoma 3). Las caveolinas son los componentes principales de los caveolos, invaginaciones vesiculares de la membrana plsmica, que probablemente estn implicadas en la transduccin de seales. La caveolina-3 se expresa durante la diferenciacin de los mioblastos. Forma un complejo con la distrofina y las glico protenas asociadas a la distrofina, los distroglicanos y la disferlina. Puede intervenir en la regulacin de la glucolisis por su asociacin con la fosfofructoquinasa modulada por la glucosa extracelular.
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LGDM1D
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 1D.
Cules son las ltimas novedades sobre la LGMD1D?

En 2001 se ha creado una red denominada Myopathies des ceintures - Limb girdle muscular dystrophies LGMD, que est coordinada por J. A. Urtizberea (Garches, Francia). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es desarrollar y mejorar la estructuracin de la red francesa y europea de equipos que trabajan sobre distrofias de cinturas, con la finalidad de establecer la historia natural de este numeroso conjunto de formas de miopata y establecer correlaciones entre las anomalas moleculares y la expresin de las enfermedades (correlacin fenotipo-genotipo), como paso previo para posteriores protocolos teraputicos.
Qu es la LGMD1D?
La LGMD1A es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico dominante. De frecuencia extremadamente baja, tan slo se ha descrita hasta ahora en una nica familia norteamericana originaria de Quebec.
Cmo se manifiesta?
Los primeros signos de la LGMD1D son habitualmente cardiacos (miocardiopata dilatada y trastornos de la conduccin cardiaca). La afectacin muscular aparece entre los 20 y los 25 aos. Consiste en una debilidad proximal moderada de los msculos de las piernas (dificultad para correr, subir escaleras, levantarse del suelo, etc).

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK .
Cmo evoluciona?
La LGMD1D progresa muy lentamente. Los msculos de la cara no se ven afectados. Los enfermos conservan la capacidad de marcha durante toda su vida.
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Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). La afectacin cardaca exige un control precoz y permanente.

La LGMD1D ha sido asociada a un locus localizado en el cromosoma 6, en 6q23.
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LGDM1E
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 1E.
Cules son las ltimas novedades sobre la LGMD1E?

En 2001 se ha creado una red denominada Myopathies des ceintures - Limb girdle muscular dystrophies LGMD, que est coordinada por J. A. Urtizberea (Garches, Francia). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es desarrollar y mejorar la estructuracin de la red francesa y europea de equipos que trabajan sobre distrofias de cinturas, con la finalidad de establecer la historia natural de este numeroso conjunto de formas de miopata y establecer correlaciones entre las anomalas moleculares y la expresin de las enfermedades (correlacin fenotipo-genotipo), como paso previo para posteriores protocolos teraputicos.
Qu es la LGMD1E?
La LGMD1E es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico dominante. De frecuencia extremadamente baja, hasta el momento slo ha sido descrita en dos familias norteamericanas de origen caucsico.
Cmo se manifiesta?
La LGMD1E aparece en el adulto joven con una debilidad proximal de los msculos de las piernas (dificultades para correr, subir escaleras, levantarse del suelo, etc.). No se producen retracciones ni afectacin cardiaca.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe complementarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK.
Cmo evoluciona?
En la LGMD1E la afectacin muscular progresa muy lentamente y slo de forma excepcional se hace necesario el uso de silla de ruedas. No se produce afectacin cardiaca.
Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria.
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El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motoras. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento.

La LGMD1E ha sido asociada al cromosoma 7 (locus 7q32).
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LGDM2G
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 2G.
Cules son las ltimas novedades sobre la LGMD2G?

En 2001 se ha creado una red denominada Myopathies des ceintures - Limb girdle muscular dystrophies LGMD, que est coordinada por J. A. Urtizberea (Garches, Francia). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es desarrollar y mejorar la estructuracin de la red francesa y europea de equipos que trabajan sobre distrofias de cinturas, con la finalidad de establecer la historia natural de este numeroso conjunto de formas de miopata y establecer correlaciones entre las anomalas moleculares y la expresin de las enfermedades (correlacin fenotipo-genotipo), como paso previo para posteriores protocolos teraputicos.
Qu es la LGMD2G?
La LGMD2G es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico recesivo. Hasta el momento tan se ha sido descrito en cuatro familias brasileas.
Cmo se manifiesta?
La LGMD2G se inicia en la infancia con una debilidad proximal de los msculos de las cinturas escapular y pelviana, a la que se aade la debilidad distal de los msculos de las piernas. Los pies caen a causa de la afectacin de los msculos tibiales anteriores. No se observan retracciones, pero la afectacin cardiaca est presente en ms de la mitad de los casos.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK. sta es elevada al inicio de la enfermedad y disminuye posteriormente. La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite estudiar la estructura particular del msculo y en especial la presencia adicional de vacuolas ribeteadas.
Cmo evoluciona?
La LGMD2 progresa significativamente hacia los 20 aos. La prdida de la capacidad de marcha se produce hacia los 30 los 40 aos.
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Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite ralentizar la evolucin de la enfermedad al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motoras. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento. La afectacin cardiaca exige una supervisin precoz y permanente.

La causa de la LGMD2G es una deficiencia de teletonina, que es una protena muscular localizada en la lnea Z de los msculos esquelticos y del miocardio. Esta protena interacta con la titina, de la que es un sustrato de la actividad quinasa. La fosforilacin de la teletonina podra intervenir en la reorganizacin del citoesqueleto durante la miofibrilognesis. Se ha identificado el gen de la teletonina en el cromosoma 17, en 17q12.
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LGDM2H
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 2H.
Cules son las ltimas novedades sobre la LGMD2H?

Se ha identificado la anomala asociada a la LGMD2H. Se trata de mutaciones del gen TRIM32 localizado en el cromosoma 9 (en 9q31-11).
Qu es la LGMD2H?
La LGMD2H es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico recesivo. Hasta el momento tan slo ha sido descrita en un aislado hutterita residente en la provincia canadiense de Manitoba.
Cmo se manifiesta?
La LGMD2H es una enfermedad de expresin variable. Aparece hacia los 20 30 aos con dolores en la espalda y la nuca, fatiga, dificultad para subir escalones y marcha (dandinante), sntomas relacionados con la debilidad muscular de la cinturas pelviana y la debilidad muscular de los hombros. No se produce afectacin facial ni cardiaca.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe complementarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK, que aumenta ligeramente en los enfermos. Los sujetos asintomticos o presintomticos afectados por esta enfermedad presentan, en cambio, niveles de CPK muy elevados.
Cmo evoluciona?
La progresin de la LGMD2H es lenta. La mayor parte de los pacientes conserva la capacidad de marcha hasta los 50 aos.
Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite que la evolucin la enfermedad sea ms lenta al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motoras. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento.
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La causa de la LGMD2H son las mutaciones del gen TRIM32 localizado en el cromosoma 9 (en 9q31-11). Aunque la funcin de la protena TRIM32 todava se desconoce, podra tratarse de una enzima de tipo E3 ubicuitina ligasa, que es un tipo de enzimas que identifican las protenas alteradas y las dirigen hacia el proteasoma para su degradacin.
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LGDM2I
Otras denominaciones: miopata de cinturas, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) 2I.
Cules son las ltimas novedades sobre la LGMD2I?

En 2002 esta enfermedad, descrita inicialmente en una sola familia, se ha diagnosticado tambin en otras 17 familias. Actualmente se sabe que el gen asociado, identificado en el cromosoma 19 (19q13.3), codifica una protena (FKRP2, fukutin related protein de tipo 2) ya relacionada con una forma autosmica de distrofia muscular congnita, la distrofia muscular congnita de tipo 1 (CMD1C o distrofia muscular congnita de Fukuyama).
Qu es la LGMD2I?
La LGMD2I es una enfermedad muscular de origen gentico. Pertenece al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmite de modo autosmico recesivo. Esta enfermedad se describi inicialmente en una familia tunecina en la que existan relaciones de consanguinidad. En 2002 ha sido descrita en otras 17 familias.
Cmo se manifiesta?
La LGMD2I es una enfermedad de expresin variable, tanto respecto a la edad de inicio como a sus signos clnicos. Al igual que las restantes distrofias de cinturas se manifiesta por la debilidad de los msculos de las cinturas escapular y pelviana.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. Este diagnstico clnico debe complementarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como la CPK. La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) pone de manifiesto una disminucin secundaria ms indicativa de dos protenas reducidas: el -distroglicano y la laminina alfa 2. El estudio molecular del gen FKRP2 permite confirmar con seguridad el diagnstico.
Cmo evoluciona?
La LGMD2I, cuya expresin es variable, presenta tambin una evolucin variable. En la mayor parte de los casos la enfermedad progresa lentamente, sin ninguna incidencia sobre la esperanza de vida. Existen, sin embargo, casos ms graves con miocardiopata que presentan una evolucin comparable a la de la distrofia muscular de Duchenne.
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Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motoras. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento. La afectacin cardiaca exige una vigilancia precoz y permanente.

La causa de la LGMD2I es una anomala localizada en el cromosoma 19 (19q13.3) en el gen que codifica la FKRP2 (fukutine related proteine), que es la protena asociada a la distrofia muscular congnita de tipo 1 (CMD1C o distrofia muscular congnita de Fukuyama). No se conoce bien la funcin de la FKRP, pero podra tratarse de una glucosiltransferasa importante para la maduracin de una protena esencial, el -distroglicano.
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SARCOGLICANOPATAS
Otras denominaciones: miopata de cinturas, sarcoglicanopatas, LGMD (Limb Girdle Muscular Dystrophy) LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F
Cules son las ltimas novedades sobre las sarcoglicanopatas?

Gnthon y la Harvard Medical School estn analizando de forma conjunta un ensayo de terapia gnica en fase I sobre las sarcoglicanopatas.
Qu son las sarcoglicanopatas?

Las sarcoglicanopatas (LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F) son enfermedades musculares de origen gentico. Pertenecen al grupo de las distrofias musculares de cinturas (Limb Girdle Muscular Dystrophy o LGMD) (ver: Distrofias musculares de cinturas) y se transmiten de modo autosmico recesivo. Estn presentes, con mayor o menor frecuencia, en varios grupos de poblacin en el mundo. La LGMD2C o gamma-sarcoglicanopata es particularmente comn en la cuenca mediterrnea y en las poblaciones gitanas que viven en Europa. La LGMD2D o alfa-sarcoglicanopata est diseminada por todo el mundo, aunque su frecuencia es mayor en las familias de origen caucsico. La LGMD2E o beta-sarcoglicanopata est particularmente difundida en las poblaciones de origen caucsico, as como en la comunidad amish. La LGMD2F o delta-sarcoglicanopata no ha sido descrita hasta el momento ms que en 7 familias de origen brasileo (5), turco (1) e italiano (1).
Cmo se manifiestan?
Todas la formas de sarcoglicanopatas se manifiestan por una debilidad puramente motriz y progresiva de los msculos de las cinturas pelviana y escapular. Frecuentemente se observa una hipertrofia de las pantorrillas (las pantorrillas tienen una apariencia muy musculosa) y macroglosia (lengua ms grande de lo normal). Los msculos abductores de la cadera se fortalecen, de este modo los pacientes al levantarse del suelo tienen tendencia a separar los muslos y apoyarse en las rodillas. En las formas ms graves los primeros signos aparecen a partir de los 3 5 aos. En las ms moderadas lo hacen entre los 10 y los 40 aos.

Conocer el modo de transmisin es un elemento esencial del diagnstico. El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. El diagnstico clnico debe complementarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin en sangre de algunas enzimas musculares como las CPK, que aumentan mucho con esta enfermedad. La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite identificar las alteraciones distrficas del msculo. Con la utilizacin de anticuerpos mltiples dirigidos contra los sarcoglicanos se puede sospechar un dficit particular en uno de los 4 genes asociados, para, posteriormente, confirmarlo mediante anlisis de biologa molecular.
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Cmo evolucionan?
Las sarcoglicanopatas evolucionan de forma extremadamente variable, incluso dentro de un mismo grupo de hermanos. En las formas ms graves, los pacientes pierden la capacidad de marcha antes de los 30 aos y su esperanza de vida se reduce. En las formas ms moderadas, la esperanza de vida no se reduce y los pacientes no pierden la capacidad de marcha. La progresin avanza hacia una afectacin difusa del tronco y de los msculos distales. En ocasiones, se observa una afectacin cardiaca en la LGMD2C, la LGMD2E y la LGMD2F.
Qu se puede hacer?
Se recomienda un control anual para realizar una valoracin muscular, ortopdica, cardiaca y respiratoria. El tratamiento ortopdico (fisioterapia y aparatos) debe ser precoz, permanente e individualizado. Permite la progresin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener, en especial, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares). Las ayudas tcnicas tambin pueden compensar la prdida de algunas capacidades motrices. La silla de ruedas permite recuperar la autonoma de desplazamiento.

Las sarcoglicanopatas se producen por las anomalas de alguna de las protenas que forman, con la distrofina, la estructura de las fibras musculares: los sarcoglicanos (SG) (los genes de la gamma-SG, la alfaSG, la beta-SG y la delta-SG se localizan respectivamente en los cromosomas 13, 17, 4 y 5). Una transferencia del gen de la alfa-SG ha tenido xito en el ratn modelo de la LGMD2D (el ratn Sgca). En uno de los modelos animales de la LGMD2F, el hmster sirio Bio 14.6, con dficit de delta-SG, se ha intentado una transferencia del gen de la delta-SG por va intra-arterial. Varios ensayos teraputicos, que consistan en la administracin de corticoesteroides, han producido resultados prometedores en el hombre. Gnthon y la Harvard Medical School estn analizando de forma conjunta un ensayo de terapia gnica en fase I sobre las sarcoglicanopatas.
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Actualizacin: septiembre de 2002, abril de 2002, junio de 2001
DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMERAL

Otras denominaciones: enfermedad de Landouzy-Djerine, FSH, miopata facioescapulohumeral, miopata de Landouzy-Djerine.
Cules son las ltimas novedades sobre el ensayo con salbutamol en la distrofia facioescapulohumeral?
En Estados Unidos se han obtenido resultados positivos sobre la fuerza muscular del salbutamol en un ensayo piloto, controlado contra placebo, realizado con enfermos de FSH. Tras la publicacin de estos resultados positivos, en diciembre de 2001 se ha iniciado en Francia, en tres sedes (Pars, Marsella y Niza), el ensayo con pacientes mediante un preparado de salbutamol elaborado por los laboratorios GSK. El objetivo de dicho ensayo de fase IIb es valorar el efecto del salbutamol sobre la fuerza muscular y su tolerancia. Durante seis meses cada paciente recibir, de acuerdo con el grupo en que se haya clasificado de forma aleatoria, un tratamiento con salbutamol de tres semanas, seguidas de una semana de descanso, o un placebo. Durante aproximadamente un ao se prev incluir a 120 pacientes, de ambos sexos, con edades de entre 18 y 60 aos.
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia facioescapulohumeral?

Como resultado del trabajo en colaboracin realizado por investigadores de Italia y Estados Unidos (publicacin del 9 de agosto de 2002) se ha podido revelar el mecanismo gentico que provoca la FSH, el cual, tras casi 10 aos desde el descubrimiento de la anomala de la secuencia D4Z4, permaneca todava inexplicado. Sin embargo, de estos avances no se derivan consecuencias inmediatas para los enfermos, ni en relacin con el diagnstico (salvo algunos casos muy singulares en los que la anomala molecular habitual no se haba detectado), ni en relacin con el tratamiento teraputico. Algunos investigadores britnicos estn tratando de clonar en el pez Fugu rubripes la regin en la que se localiza el gen humano de la FSH, con el fin de conseguir un nuevo modelo animal. Gracias a los chips con cDNa, algunos investigadores norteamericanos han comparado la expresin de los genes localizados en las regiones 4q35 y 10q26 en un msculo normal y en msculos de enfermos de FSH. Han observado una sobreexpresin de los genes implicados en el proceso de diferenciacin y proliferacin celular y una infraexpresin de otros genes. Estos resultados sugieren la importancia que tiene el estrs oxidativo. Si esta hiptesis se confirma podra vislumbrarse un tratamiento, al menos paliativo, para la FSH. En Francia est a punto de iniciarse un ensayo de factibilidad de una terapia celular autloga (muestras celulares del propio sujeto). Se pretende obtener un gran nmero de mioblastos a partir de una pequea muestra extrada de un msculo sin afectacin clnica de un enfermo de FSH. Estas clulas se reimplantarn en un ratn inmunodeficiente para verificar su capacidad funcional in vivo. En funcin de los resultados, se podra proponer realizar otro ensayo, que esta vez incluira la reimplantacin de clulas en los propios pacientes.
Qu es la distrofia facioescapulohumeral?
La distrofia facioescapulohumeral (FSH o FSHD, en ingls) es una enfermedad de los msculos, descrita en 1886 por los doctores Landouzy y Djerine. La distrofia facioescapulohumeral es una enfermedad gentica causada por una anomala localizada en
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el cromosoma 4. Se transmite de modo autosmico dominante. Una persona afectada tiene un riesgo del 50% de transmitirla a cada uno de sus hijos, con independencia de su sexo. Se trata de una de las enfermedades musculares hereditarias ms comunes. En Francia estn afectadas ms de 2.500 personas.
Cmo se manifiesta?
La distrofia facioescapulohumeral se manifiesta por la afectacin de los msculos de la cara (facio), de los hombros (escpulo) y de los brazos (humeral). Los primeros signos aparecen en la mayor parte de los casos entre los 10 y los 20 aos. Los ojos no se cierran totalmente (prdida de la fuerza de los msculos de los prpados), el rostro es poco expresivo (afectacin de los msculos de la boca) y resulta difcil levantar los brazos por encima de los hombros. De modo general, el corazn no est afectado.
Cmo evoluciona?
La enfermedad progresa, generalmente, de forma lenta, desde la parte superior del cuerpo hacia la inferior, y los dficits pueden caracterizarse por evolucionar por brotes. La afectacin de los msculos de la cara impide silbar, beber por una pajilla o cerrar los ojos para dormir, pero en la mayor parte de los casos esta afectacin no progresa. La afectacin de los msculos que rodean el omplato conlleva dificultades cada vez mayores para elevar los brazos y desplazar objetos. En la mitad de los casos los glteos se ven afectados, lo que provoca un basculacin de la pelvis hacia delante. Finalmente, se ven afectados los msculos dorsiflexores del pie y las cadas se hacen frecuentes. Ms de la mitad de las personas afectadas conservan la autonoma de marcha durante toda su vida.

El diagnstico se realiza esencialmente por medio del examen clnico. Este diagnstico puede confirmarse mediante estudios de biologa molecular. Es posible extraer el ADN de los glbulos blancos a partir de una muestra de sangre y buscar en el cromosoma 4 la anomala gentica relacionada con esta enfermedad. Aunque con frecuencia se ha observado que cuanto mayor era la anomala gentica ms grave era la enfermedad, no es posible predecir con precisin el grado en que cada persona se ver afectada.
Qu se puede hacer?
Es preciso realizar un control anual en el que se efecte una valoracin muscular y ortopdica. Ocasionalmente, en las formas infantiles, es necesario hacer una valoracin auditiva y oftlmica. Es esencial la fisioterapia regular y adaptada al paciente. Pueden aconsejarse, para compensar las dificultades de la marcha, un aparato elevador del pie, un bastn o una silla de ruedas. En algunos casos se aconseja una intervencin quirrgica para fijar los omplatos a la caja torcica, lo que permite levantar los brazos.

La causa de la distrofia facioescapulohumeral es una anomala gentica localizada en el cromosoma 4 (en 4q35) en la regin D4Z4. Normalmente, el nmero de repeticiones de una secuencia de ADN en esta regin est comprendido entre 12 y 100. Cuando este nmero es inferior a 10 aparece la enfermedad. La
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medicin de la longitud de esta regin permite, desde 1992, realizar un diagnstico molecular indirecto pero fiable de esta enfermedad. No obstante, todava no se saba por qu esta anomala comportaba la distrofia muscular. Un equipo francs (Montpellier) ha estudiado a partir de biopsias, en electroforesis bidimensional, los perfiles de expresin en enfermos y en personas sanas. En los pacientes con FSH se produca una sobreexpresin de 50 protenas y una infraexpresin de 20. En agosto de 2002, un equipo italoestadounidense ha mostrado que el acortamiento de la secuencia D4Z4 (regin que no codifica protenas) comporta la expresin de genes que no se expresan habitualmente y que estn localizados ms arriba en el ADN. En los msculos de los enfermos se sobreexpresan al menos tres genes situados cerca de la secuencia D4Z4 (FRG1-FRG2-ANT1). Las protenas correspondientes, demasiado abundantes en el msculo, deben tener un carcter txico. No obstante, la complejidad del mecanismo de esta anomala gentica todava no permite vislumbrar tratamientos teraputicos en un futuro cercano. Es posible que se pueda investigar algn modo de bloquear los genes que se expresan de forma anormal o incluso de neutralizar las protenas sobreexpresadas.
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DISTROFIA MUSCULAR OCULOFARNGEA

Otras denominaciones: OPDM, DMOP.
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia muscular oculofarngea?

Algunos trabajos recientes (marzo de 2002) de inmunohistoqumica (PCR, reaccin en cadena de la polimerasa) han logrado poner de manifiesto una mutacin del gen que codifica la PAPB2 (protena ubicada en el interior de los ncleos celulares) en la distrofia muscular oculofarngea. La mutacin asociada no es slo una repeticin del triplete GCG (pequeo fragmento de ADN). Se trata de una insercin o una duplicacin de otro triplete (GCA) en la forma GCG(3)GCA y GCG(2)GCA(3).
Qu es la distrofia muscular oculofarngea?

La distrofia muscular oculofarngea (DMOP) es una enfermedad de los msculos, descrita en 1915 en enfermos canadienses de origen francs. La causa de la DMOP es una anomala gentica localizada en el cromosoma 14. Se transmite de modo autosmico dominante. Una persona afectada tiene una probabilidad del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos. Esta enfermedad es poco frecuente en Francia, mientras que en Quebec (Canad) se trata de la distrofia muscular ms frecuente (un individuo de cada 1.000 es portador de esta mutacin).
Cmo se manifiesta?
La distrofia muscular oculofarngea se manifiesta por una prdida progresiva de la fuerza de los msculos de los ojos (culo) y de la garganta (farngea). Los primeros signos son la cada de los prpados (ptosis) y las dificultades para tragar. Estos problemas de deglucin (disfagia) pueden ocasionar falsas vas, es decir, que la saliva, las bebidas o los alimentos pasen a las vas respiratorias.
Cmo evoluciona?
La evolucin de la distrofia muscular oculofarngea es lenta. Los msculos de los miembros se ven afectados en mayor o menor medida. La marcha y algunos movimientos de los brazos pueden hacerse difciles. Los trastornos de la deglucin pueden ocasionar complicaciones respiratorias graves (infecciones, etc.) y dificultar, cada vez ms, la alimentacin (adelgazamiento, desnutricin, etc). El pronstico depende de la gravedad de estas complicaciones.

La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite observar con el microscopio electrnico los filamentos caractersticos en el interior de los ncleos de las fibras musculares. Slo la presencia de estos filamentos y/o el estudio de la mutacin gentica asociada (en el ADN de los glbulos blancos obtenidos a partir de una muestra de sangre) permiten confirmar el diagnstico de distrofia muscular oculofarngea.
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Qu se puede hacer?
Unas gafas provistas de un dispositivo mecnico (gafas antiptosis) permiten elevar los prpados cados. Tambin puede aconsejarse una intervencin quirrgica (ciruga antiptosis). Para limitar las falsas vas es necesario prestar especial atencin a lo que se come. La textura del pur es menos peligrosa que la de las patatas fritas. Para permitir la alimentacin, en los casos de problemas de deglucin ms graves, tambin puede ser aconsejable la rehabilitacin, la ciruga (miotoma cricofarngea) o las sondas. En casos muy poco frecuentes puede ser necesaria una ayuda para el desplazamiento.

La distrofia muscular oculofarngea se debe a una anomala gentica conocida desde 1998, localizada en el cromosoma 14. Un pequeo fragmento del ADN (un triplete GCG) se repite de 8 a 13 veces (en lugar de 6) en el interior del gen que codifica la PAPB2, protena que se sita en el interior de los ncleos celulares. Recientemente se ha identificado otra mutacin: la insercin y repeticin simultnea de los tripletes CGC y GCA.
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ENFERMEDADES DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
Otras denominaciones: neuropatas sensitivo motoras, enfermedad de Djerine Sottas, amiotrofias peroneas, CMT1, CMT2, CMT3, CMT4, CMTX, HSMN.
Cules son las ltimas novedades sobre las enfermedades de Charcot-MarieTooth?

Se han descrito nuevas formas de CMT, relacionadas con nuevos loci y nuevos genes: - una forma autosmica dominante en una familia rusa con localizacin gentica en el cromosoma 7q11-q21; - una forma autosmica dominante en una familia italiana con localizacin gentica en el cromosoma 10q24-q25; - una forma autosmica recesiva de CMT axonal con afectacin piramidal en una extensa familia con casos de consanguinidad. La anomala gentica implicada ha sido localizada en el cromosoma 8q21.3; - una forma con afectacin grave del diafragma y anomalas del sistema autonmico en dos gemelos de 6 meses de edad. Estn en curso (convencin del Tlthon italiano de 2001) estudios sobre el anlisis funcional del gen MTMR2 (fosfatasa especfica, emparentada con la miotubularina) de la forma autosmica recesiva de tipo 4B. Se ha descrito una forma axonal con debilidad del diafragma y de las cuerdas vocales. No est relacionada con ninguna de las localizaciones genticas conocidas en las otras formas de las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth. En enero de 2002 se ha descrito una nueva forma desmielinizante autosmica dominante de tipo 1C en dos familias, con una localizacin gentica en el cromosoma 16 (en 16p13.1-p12.3). Se ha identificado un nuevo gen en la forma axonal de tipo 2A (KIF1B), que codifica un transportador de vesculas sinpticas en la mitocondria. Se ha descrito un nuevo gen (PRX) para una forma autosmica recesiva de CMT desmielinizante, que codifica una protena de estructura expresada muy precozmente durante la mielinizacin. Recientemente se ha identificado en la forma axonal de tipo 2B1 otro gen (LMNA) que codifica la lamina A/C. Se trata de una protena asociada a la membrana nuclear. Se han observado mutaciones de este gen en otras patologas: distrofia de cinturas (tipo 1B), distrofia muscular de Emery Dreifuss, cardiomiopata dilatada y lipodistrofia parcial.
Qu son las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth?

El trmino enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) denomina a un grupo de ms de 15 enfermedades crnicas de nervio perifrico (neuropatas). Los nervios son elementos que sirven de enlace de la mdula espinal con los msculos y la piel. Transmiten hacia los msculos las rdenes que provienen del cerebro y de la mdula relacionadas con los movimientos, regulando as la motricidad y la sensibilidad. Estas enfermedades pertenecen a un grupo de neuropatas sensitivo-motoras hereditarias (HSMN, de las que forma parte tambin la enfermedad de Dejerine-Sottas o HSMN3, que consiste en una forma grave de CMT). Algunos autores han propuesto una nueva clasificacin con la sigla HMSN (Hereditary Motor and Sensory
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Neuropathy ). As, las formas axonales se denominan HSMN II: la forma de CMT 2A se convierte en HMSN II A, la CMT 2B en HMSN II B, etc. Las enfermedades de Charcot-Marie-Tooth afectan a una de cada 2.500 personas (es decir, sobre 30.000 personas en Francia). Son enfermedades genticas que se transmiten de varios modos: autosmico dominante (CMT1), autosmico recesivo (CMT2) o dominante ligado al cromosoma X (CMTX).
Cmo se manifiestan?
Estas enfermedades empiezan en la mayora de las ocasiones durante la infancia o la juventud. Los pies se vuelven cavos, los dedos se contraen en forma de garra y se hace imposible el apoyo sobre la parte delantera del pie para andar. Los msculos que permiten elevar el pie son dbiles, lo que obliga a levantarlo a suficiente altura para que la punta no tropiece con el suelo (steppage). Estos primeros signos se deben a una amiotrofia y una debilidad muscular distal, que son, probablemente, responsables de deformaciones ortopdicas (retracciones tendinosas que provocan la contraccin en forma de garra de los dedos de los pies). Los pacientes tambin presentan problemas sensitivos, que pueden comportar dolor.
Cmo evolucionan?
La evolucin es extremadamente variable, incluso dentro de una misma familia. Algunas personas no presentan sntomas (20% de los casos), mientras que otras presentan importantes trastornos neurolgicos y/u ortopdicos. La evolucin es en general lentamente progresiva, pero puede tambin avanzar por brotes (sobre todo en la adolescencia). Son sntomas frecuentes la fatigabilidad, la inestabilidad del equilibrio y la dificultad para mantener la posicin erguida o para subir escaleras. La afectacin de las manos es generalmente tarda y aparece slo tras varios aos de evolucin de la enfermedad. Las funciones vitales (entre ellas el sistema cardiovascular) e intelectuales no se ven afectadas. La esperanza de vida no se modifica y es posible mantener una actividad socioprofesional normal o casi normal en la mayor parte de los casos.

Es indispensable el examen electrofisiolgico de los msculos (electromiograma). Permite precisar si la afectacin es slo motora o simultneamente sensitiva y motora. Gracias a la determinacin de la velocidad de conduccin nerviosa (VCM) se distinguen dos tipos de esta enfermedad: - la CMT desmielinizante: a causa de la afectacin de la mielina, la velocidad de conduccin motora y sensitiva disminuyen de forma uniforme. En particular, disminuye la velocidad de conduccin del nervio mediano (VCM < 35 m/s, velocidad normal > 48 m/s). La CMT desmielinizante es la ms frecuente de las CMT. En Europa es mayoritariamente de transmisin autosmica dominante, por lo que se denomina CMT1. - la CMT neuronal: afecta inicialmente a las neuronas, mientras que la mielina permanece normal durante mucho tiempo. La velocidad de conduccin es normal o inferior a la normal. La velocidad de conduccin del nervio mediano es en la mayor parte de los casos superior a 40 m/s. La identificacin electrofisiolgica del tipo de afectacin nerviosa permite guiar el posterior estudio de biologa molecular. En efecto, para las formas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth cuyo gen es conocido, es posible un diagnstico molecular. A partir de una muestra de sangre, se extrae el ADN de los glbulos blancos y se analiza la anomala gentica presente.
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico comprende fisioterapia, que debe ser precoz, regular e individualizada, adems de aparatos. Permite que la progresin de la enfermedad sea ms lenta, sobre todo al mantener la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares).
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Para compensar la dificultad para andar, pueden aconsejarse zapatos ortopdicos, frulas y, en algunos casos, una intervencin quirrgica.
Cules son sus causas y cal es el estado actual de la investigacin?

Las neuropatas de tipo Charcot-Marie-Tooth se deben a anomalas de los nervios perifricos. Estas anomalas pueden ubicarse en la vaina que envuelve al nervio, la mielina (formas desmielinizantes), o en el propio nervio (formas axonales). Los genes ya identificados en la CMT desmielinizante, PMP22, PO, Cx32, EGR2, MTMR2 y PRX, codifican protenas que intervienen en la composicin de la mielina y/o en el proceso de mielinizacin de las neuronas por las clulas de Schwann. Un sptimo gen (NEFL), responsable de una forma autosmica dominante de CMT, codifica neurofilamentos. Gracias al estudio de modelos animales y/o celulares de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, los investigadores pueden estudiar las consecuencias funcionales de las mutaciones identificadas en las personas con alteraciones en la mielina y las neuronas. Los ensayos con molculas, realizados sobre estos modelos, permiten disponer de una prueba preliminar de posibles molculas para efectuar ensayos en el hombre.
Resumen de los genes involucrados en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth: Formas dominantes - cromosoma 17 (CMT 1A) en 17p11.2-p12 (PMP-22); - cromosoma 1 (CMT 1B) en 1q21-q23 (PMP0); - cromosoma 10 (CMT 1C) en 10q21; - cromosoma 16 (CMT 1C) en 16p13.1-p12.3; - cromosoma X en Xq13.21 (CMT ligada al cromosoma X de tipo 1 (Cx32); - cromosoma 1 (CMT 2A) en 1p35.p36; - cromosoma 3 (CMT 2B) en 3q13-q22; - cromosoma 1 (CMT 2B1) en 1q21.2-q21.3 (LMNA); - cromosoma 2 (CMT 2B2) en 19q13.3; - cromosoma 7 (CMT 2D) en 7p14; - cromosoma 7 (CMT 2F) en 7q11-q21; - cromosoma 8 (CMT 2E) en 8p21 (NEFL); Formas recesivas - cromosoma 8 (CMT 4A) en 8q13 (GDAP1); - cromosoma 8 (CMT 4D) en 8q24.3 (NDRG1); - cromosoma 11 (CMT 4B1) en 11q22 (MTMR2); - cromosoma 11 (CMT 4B2) en 11p15; - cromosoma 5 (CMT 4C) en 5q31-q33; - cromosoma 19 (CMT 4F) en 19q13.1-13.3 (PRX); - cromosoma 10 (CMT 4E) en 10q21-q22 (ERG2); - cromosoma 10: forma con prdida sensitiva importante.
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DFICIT DE RECEPTORES DE ACETILCOLINA

Otras denominaciones: dficit de receptores de acetilcolina, sndrome miastnico congnito de tipo Ic, dficit de receptores de acetilcolina en la placa motora.
Cules son las ltimas novedades sobre el dficit de receptores de acetilcolina?

En el ao 2002 se detectaron mutaciones en el gen de la rapsina, localizado en el cromosoma 11 (11p11.2-p.11.1), en 4 pacientes que no presentaban mutaciones en las subunidades del receptor de la acetilcolina. La rapsina es una protena postsinptica de 43 kDalton encargada de agregar los receptores de acetilcolina en la unin neuromuscular.
Qu es el dficit de receptores de acetilcolina?

El dficit de receptores de acetilcolina es una enfermedad gentica de la unin neuromuscular, una zona de comunicacin entre el nervio, que da rdenes, y el msculo, que acta. Forma parte del grupo de sndromes miastnicos congnitos, caracterizados por anomalas localizadas antes de (SMC presinpticos), despus de (SMC postsinpticos) o en la sinapsis (SMC sinpticos), que es el espacio entre el nervio y el msculo por el que se trasmite el mensaje emitido por el nervio hacia el msculo (ver: Sndromes miastnicos congnitos). El dficit de receptores de acetilcolina es un SMC postsinptico. Se trata del sndrome miastnico congnito ms frecuente.
Cmo se manifiesta?
Los primeros signos del dficit de receptores de acetilcolina se manifiestan de diferente forma en funcin de la gravedad del dficit. En su forma grave, que se inicia desde el nacimiento, se manifiesta por la afectacin de los msculos oculomotores, de los msculos de la cara, de los msculos flexores de la nuca, de los msculos de las cinturas, de los msculos del tronco y de los msculos respiratorios. La forma intermedia, que se inicia durante la infancia, se traduce en una ptosis y una parlisis de los msculos oculomotores.
Cmo evoluciona?
La enfermedad evoluciona hacia una cierta mejora. Los trastornos respiratorios presentes en el nacimiento son sustituidos por un retraso en la adquisicin de las capacidades motoras durante la infancia. En los adultos slo se observa ptosis e intolerancia al ejercicio.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) tras su estimulacin pone de manifiesto un defecto de transmisin caracterstico entre el nervio y el msculo. El anlisis de sangre permite confirmar la ausencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores de acetilcolina (presentes generalmente en la miastenia clsica autoinmune). La extraccin de un fragmento de nervio y de msculo (biopsia neuromuscular) permite observar la marcada disminucin de los receptores de acetilcolina, que se aprecia con una prueba especfica con 125l-alfa-bungarotoxina.
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Qu se puede hacer?
La fisioterapia pasiva permite luchar contra la aparicin de retracciones causadas por la debilidad muscular. Los tratamientos farmacolgicos disponibles (anticolinestersicos, diaminopiridina, etc.) permiten mejorar, habitualmente de forma incompleta, los sntomas de la enfermedad.
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DFICIT DE ACETILCOLINESTERASA
Otras denominaciones: dficit de acetilcolinesterasa, dficit de acetilcolinesterasa en la placa motora, miastenia congnita sinptica, EAD (Endplate Acetylcholinesterase deficiency), sndrome miastnico congnito de Engel, sndrome miastnico congnito de tipo Ic.
Qu es el dficit de acetilcolinesterasa?
El dficit de acetilcolinesterasa es una enfermedad gentica de la unin neuromuscular, zona de comunicacin entre el nervio, que da rdenes, y el msculo, que acta. Forma parte del grupo de sndromes miastnicos congnitos, caracterizados por anomalas localizadas antes de (SMC presinpticos), despus de (SMC postsinpticos) o en la sinapsis (SMC sinpticos), el espacio entre el nervio y el msculo por el que se transmite el mensaje emitido por el nervio hacia el msculo (ver: Sndromes miastnicos congnitos). El dficit de acetilcolinesterasa es un SMC sinptico.
Cmo se manifiesta?
Los primeros signos del dficit de acetilcolinesterasa se manifiestan desde el nacimiento hasta los dos aos. Consisten en una debilidad muscular generalizada asociada a una gran fatigabilidad. Tambin aparecen trastornos de succin, debilidad del llanto y angustia respiratoria. Existe una variante de esta enfermedad consistente en un dficit parcial de AchE, que aparece de forma ms tarda, hacia los 6 aos.
Cmo evoluciona?
Durante la infancia el dficit de acetilcolinesterasa evoluciona hacia una anormal fatigabilidad generalizada, a la que se aade un retraso del desarrollo motor. Despus, aparecen otros sntomas adicionales: ausencia de expresin (amimia facial), como consecuencia de la afectacin de los msculos de la cara, prpados cados (ptosis), a causa de la afectacin de los msculos elevadores de los prpados, y deformaciones de la columna vertebral (cifosis, escoliosis), originadas por el dficit de los msculos de la espalda. De forma ms tarda puede aparecer un dficit grave y una atrofia muscular en los msculos del antebrazo y de la mano.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) tras su estimulacin pone de manifiesto un defecto de transmisin caracterstico entre el nervio y el msculo. El anlisis de sangre permite confirmar la ausencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores de acetilcolina (presentes generalmente en la miastenia clsica autoinmune). La extraccin de un fragmento de nervio y de msculo (biopsia neuromuscular) permite observar la completa ausencia de acetilcolinesterasa en la unin neuromuscular, as como la reduccin del tamao de las terminaciones nerviosas presinpticas.
Qu se puede hacer?
En las formas neonatales ms graves la afeccin respiratoria puede exigir una traqueotoma. La desnutricin causada por los trastornos de la deglucin puede hacer necesaria la gastrostoma. Estos dispositivos se mantendrn durante un tiempo ms o menos prolongado, dado que la enfermedad evoluciona, la mayor parte de las veces, hacia una mejora progresiva. Hasta el momento no se ha conseguido nin-
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gn tratamiento farmacolgico. Se han probado tratamientos con corticoides con una eficacia variable y sin que en ningn caso hayan permitido aportar una solucin definitiva. Teniendo en cuenta el dficit existente de acetilcolinesterasas, los anticolinestersicos estn, por consiguiente, expresamente contraindicados.

El dficit de acetilcolinesterasa se debe a una anomala gentica (en 3p24.2) en el gen del colgeno Q, que permite el anclaje de la acetilcolinesterasa a la unin neuromuscular. En ausencia de esta protena, la acetilcolinesterasa carece de terminacin colagnica y, por tanto, no puede actuar para degradar la acetilcolina. Por consiguiente, la acetilcolina interacta durante demasiado tiempo con sus receptores.
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SNDROMES MIASTNICOS CONGNITOS

Otras denominaciones: miastenia infantil familiar.
Cules son las ltimas novedades sobre los sndromes miastnicos congnitos?
En el ao 2001, se ha identificado en el cromosoma 10 (regin 10q11.2) la anomala gentica implicada en el sndrome miastnico congnito con apnea episdica. Se trata de mutaciones en el gen CHAT que codifica la colina acetiltransferasa, protena expresada en las terminaciones nerviosas presinpticas. La colina acetiltransferasa permite la sntesis de la acetilcolina, componente qumico indispensable en la transmisin de la orden motora del nervio al msculo. En 2002, se han encontrado, mutaciones en el gen de la rapsina, situado en el cromosoma 11 (regin 11p11.2-p11.1), en cuatro pacientes con sndrome miastnico congnito con dficit en los receptores de la acetilcolina sin mutacin de las subunidades del receptor de acetilcolina. La rapsina es una protena postsinptica de 43 kDalton, que agrupa los receptores a la acetilcolina en la unin muscular.
Qu son los sndromes miastnicos congnitos?

Los sndromes miastnicos congnitos (SMC) son enfermedades de la unin neuromuscular, una zona de comunicacin entre el nervio, que da rdenes, y el msculo, que acta. A pesar del calificativo miastnicos, los sndromes miastnicos congnitos se diferencian de la miastenia clsica por la ausencia de caractersticas autoinmunes. Los sndromes miastnicos congnitos son enfermedades raras, que afectan a menos de 1 persona de cada 500.000. Son hereditarios por definicin, su modo de transmisin puede ser autosmico recesivo o dominante, segn el sndrome concreto. Los sndromes miastnicos congnitos se caracterizan por diferentes anomalas de la unin neuromuscular: - sndromes miastnicos congnitos presinpticos: sndrome miastnico congnito con apnea episdica o miastenia infantil familiar (ver: Sndrome miastnico congnito con apnea episdica), - sndromes miastnicos congnitos postsinpticos: sndrome del canal lento (ver: Sndrome del canal lento), dficit de receptor de acetilcolina (ver: Dficit de receptores de acetilcolina) y sndrome del canal rpido (ver: Sndrome del canal rpido). - sndromes miastnicos congnitos sinpticos: dficit de acetilcolinesterasa (ver: Dficit de acetilcolinesterasa). Las anomalas implicadas en otros sndromes como la miastenia familiar de cinturas (transmisin autosmica dominante) siguen siendo desconocidas.
Cmo se manifiestan?
Lo ms frecuente es que la enfermedad est presente desde el nacimiento (congnita) pero, a veces, puede no manifestarse hasta la edad adulta. Los sndromes miastnicos congnitos se caracterizan por una debilidad muscular localizada o generalizada, acentuada por el esfuerzo, cada del prpado superior (ptosis), parlisis de los msculos del ojo (oftalmoplejia) y trastornos de la deglucin. La gravedad de los signos es variable, desde la insuficiencia respiratoria aguda, que aparece en el nacimiento, a manifestaciones ms moderadas que slo se expresan en la edad adulta.
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Cmo evolucionan?
La evolucin es diferente segn el sndrome. Tambin puede variar en una misma familia. La enfermedad puede evolucionar por brotes (episodios en los que se agrava tras un episodio de fiebre o estrs), ser progresiva, con escasa evolucin o mejorar con el tiempo. La afectacin muscular se limita, generalmente, a una fatigabilidad de intensidad variable de los msculos de los ojos, de la cara o de los miembros.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma), despus de la estimulacin, pone de manifiesto un defecto de transmisin entre el nervio y el msculo. El anlisis de sangre permite asegurar la ausencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores de acetilcolina (generalmente presentes en la miastenia clsica autoinmune). Para conocer ms exactamente el tipo de sndrome, hay que extraer, con anestesia local, un fragmento de nervio y de msculo para estudiar la unin neuromuscular desde un punto de vista morfolgico, electrofisiolgico y bioqumico. Cuando se trata de un sndrome miastnico congnito del que se conoce la anomala gentica implicada, el anlisis del ADN de los glbulos blancos (tomados a partir de una simple muestra de sangre) permite, gracias a la biologa molecular confirmar el diagnstico.
Qu se puede hacer?
Algunos de estos sndromes tienen un tratamiento eficaz con medicamentos ( 3.4-diaminopiridina, quinina, inhibidores de la colinesterasa, etc). El tratamiento de un sndrome miastnico congnito depende del tipo de mecanismo que causa la lesin. Es importante conocer el tipo de anomala implicada (y, por lo tanto, de qu tipo de sndrome miastnico congnito se trata) para poder beneficiarse del tratamiento ms eficaz posible.
Cules son las causas y cul es el estado actual de la investigacin?

Los sndromes miastnicos congnitos (SMC) se deben a anomalas genticas de las protenas de la unin neuromuscular o sinapsis. Los SMC presinpticos (antes de la sinapsis, en el extremo del nervio) estn causados por un problema en la produccin del componente qumico que traduce y transmite la orden motora del nervio al msculo, la acetilcolina, o por una falta de reservorios (vesculas presinpticas) que permiten almacenarla. El sndrome miastnico congnito con apnea episdica se debe a mutaciones en el gen CHAT (Colina acetiltransferasa) (loalizado en10q11.2). Codifica la acetiltransferasa, necesaria para la sntesis de acetilcolina. Los SMC postsinpticos (despus de la sinapsis, a nivel de la membrana muscular) est producidos por un mal funcionamiento o un nmero demasiado bajo de receptores de acetilcolina. El receptor de acetilcolina (RAch) es un canal inico. La acetilcolina se fija en l brevemente e induce la apertura del canal. ste se vuelve a cerrar hasta la prxima orden. Las mutaciones en los genes que codifican las diferentes subunidades de RAchs originan una modificacin ya sea del nmero de RAchs (dficit de receptores de acetilcolina), ya sea del tiempo de apertura del canal del RAch. Se habla entonces de canal lento (apertura prolongada del canal) o de canal rpido (cierre demasiado rpido del canal). Las anomalas genticas implicadas afectan a las diferentes subunidades de RAchs (genes CHRNA1 en 2q24-q32, CHRNB1 en 17p11-p12, CHRND en 2q33-q34 y CHRNE en 17p13) o a la rapsina que agrupa los RAchs en la unin neuromuscular (gen RAPSN en 11p11.2-p11.1) Los SMC sinpticos (en la sinapsis, en el espacio entre el nervio y el msculo) se deben a un dficit de
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acetilolinesterasa, el componente qumico que permite eliminar la acetilcolina restante cuando el mensaje se ha transmitido. Las mutaciones del gen ColQ (en 3p24.2), que codifica la parte colagnica de la acetilcolinesterasa, hacen que esta enzima no sea eficaz.
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SNDROME MIASTNICO CONGNITO CON APNEA EPISDICA

Otras denominaciones: miastenia infantil familiar, FIMG, sndrome miastnico congnito de tipo Ia, miastenia infantil familiar de tipo 2, FIMG2, miastenia autosmica recesiva.
Cules son las ltimas novedades sobre el sndrome miastnico congnito con apnea episdica?
En el ao 2001 se ha identificado en el cromosoma 10 (regin 10q11.2) el gen del sndrome miastnico congnito con apnea episdica, antes denominado miastenia infantil familiar. Se trata del gen que codifica la colina acetiltransferasa (CHAT), una protena que se libera en las terminaciones nerviosas presinpticas y que permite la sntesis de la acetilcolina, componente qumico indispensable en la transmisin de la orden motora del nervio al msculo.
Qu es el sndrome miastnico congnito con apnea episdica?

El sndrome miastnico congnito con apnea episdica, antes denominado miastenia infantil familiar, es una enfermedad gentica de la unin neuromuscular, la zona de comunicacin entre el nervio, que da rdenes, y el msculo, que acta. Forma parte del grupo de sndromes miastnicos congnitos, caracterizados por las anomalas localizadas antes de (SMC presinpticos), despus de (SMC postsinpticos) o en la sinapsis (SMC sinpticos), que es el espacio existente entre el nervio y el msculo por el que se transmite el mensaje emitido desde el nervio al msculo (ver: Sndromes miastnicos congnitos). Este sndrome es un SMC presinptico de transmisin autosmica recesiva.
Cmo se manifiesta?
El sndrome miastnico congnito con apnea episdica se manifiesta desde el nacimiento o en la infancia. Los primeros signos consisten en la cada del prpado superior (ptosis), problemas de succin, deglucin, vmitos con fiebre, episodios de apneas y lloros sin causa.
Cmo evoluciona?
El sndrome miastnico congnito con apnea episdica mejora, de modo general, en la infancia. Los sntomas respiratorios y digestivos se reducen poco a poco. Subsiste una fatigabilidad de intensidad variable de los msculos de los ojos, de la cara y, con menos frecuencia, de los msculos de la espalda, de los hombros y de la pelvis.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) despus de la estimulacin pone de manifiesto un defecto de transmisin entre el nervio y el msculo. El anlisis de sangre permite asegurar la ausencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores de acetilcolina (generalmente presentes en la miastenia clsica autoinmune). La extraccin de un fragmento de nervio y de msculo (biopsia neuromuscular) permite observar la disminucin de las vesculas sinpticas con el microscopio electrnico.
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Qu se puede hacer?
El tratamiento con acetilcolinestersicos es eficaz y permite la regresin de la mayora de los sntomas.

El sndrome miastnico congnito con apnea episdica se debe a un problema en la produccin del componente qumico que traduce y transmite la orden motora del nervio al msculo, la acetilcolina, o a una falta de reservorios (vesculas presinpticas) que permiten almacenarla. Este problema se debe a una anomala del gen de la colina acetiltransferasa (gen CHAT en 10q11.2) protena que habitualmente se libera en la terminacin nerviosa presinptica para facilitar el paso del acetato a la colina, necesaria para la sntesis de la acetilcolina.
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MIOPATA CON BASTONCITOS (MIOPATA NEMALNICA)

Otras denominaciones: miopata congnita con bastoncitos, nemaline myopathie, miopata nemalnica.
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata nemalnica?

La miopata nemalnica presenta una amplia heterogeneidad gentica. De hecho est asociada a seis genes diferentes y todos ellos codifican protenas ligadas al sarcmero. En la miopata nemalnica autosmica dominante se ha descubierto un gen en el cromosoma 15 (15q21-24), donde est localizado el gen TPM1 de la cardiomiopata hipertrfica. Un estudio del perfil de expresin de 12.000 genes (con chips de ADN) realizado en 12 pacientes ha puesto de manifiesto una fisiopatologa propia de las miopatas nemalnicas. Los 41 genes ribosomales y los genes que codifican las protenas sarcomricas (troponinas T1y C, alfa-actina, filamina, nebulina y miomesina) estn sobreexpresados, mientras que presentan una expresin normal en las dems enfermedades estudiadas. Un grupo de investigadores australianos ha creado un modelo de ratn con una mutacin en el gen alfatropomiosina. El animal presenta una debilidad muscular con presencia de bastones en las fibras musculares y una hipertrofia de estas fibras.
Qu es la miopata nemalnica?
La miopata nemalnica o nemaline myopathie es una enfermedad del msculo. Se trata de una enfermedad congnita (presente desde el nacimiento), que, sin embargo, puede, manifestarse ms tardamente, incluso en la edad adulta. La miopata de los bastones es una enfermedad gentica hereditaria que presenta diversas formas, segn el modo de transmisin y la edad de aparicin: - formas de transmisin autosmica recesiva (entre las que hay una forma neonatal grave); - formas de transmisin autosmica dominante (entre las que estn las formas tardas).
Cmo se manifiesta?
La miopata nemalnica se manifiesta de forma diferente segn la edad de inicio de la enfermedad. En las formas ms graves se pone de manifiesto por una hipotona generalizada (nio flcido), retracciones (acortamiento del tendn estructura que une el msculo al esqueleto lo que origina una limitacin del movimiento), importantes deformaciones articulares, afectacin de la deglucin y de la funcin respiratoria. En las formas tardas, la miopata nemalnica puede ponerse de manifiesto por una reduccin de la capacidad para el deporte y deformaciones de los pies y de la columna vertebral (cifoescoliosis).
Cmo evoluciona?
En general, cuanto ms pronto aparece la enfermedad, ms grave es su evolucin. En los ms pequeos existen formas muy graves con afectacin de los msculos respiratorios. En los nios mayores y los adultos, en general, es poco invalidante.
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La extraccin de algunas clulas del msculo (biopsia muscular) permite observar en las fibras musculares los acmulos de bastones caractersticos de la enfermedad.
Qu se puede hacer?
La formas neonatales graves obligan a un tratamiento con reanimacin inmediata y ventilacin asistida en los casos ms graves. En las formas de aparicin ms tarda, la fisioterapia permite prevenir la presencia constante de retracciones, al mantener los msculos en el mejor estado posible y luchar contra las deformaciones. Se aconseja a los pacientes a continuar siendo lo ms activos posible y a vigilar su peso, para limitar la carga que se impone a los msculos.

En la actualidad existen al menos 6 genes responsables de la miopata nemalnica, lo que hace muy delicado cualquier consejo gentico: - algunas formas se deben a una anomala gentica situada en el cromosoma 2 (regin 2q21.2-q22). El gen implicado es el de la nebulina; - otras formas se deben a una anomala gentica situada en el cromosoma 1 (regin 1q21-q23). El gen implicado es el de la tropomiosina 3 (TPM-3); - otras formas se deben a una anomala gentica situada en el cromosoma 1 (regin 1q42.1), en el gen de la alfa-actina (ACTA1). Se ha encontrado una mutacin en el gen de la alfa-actina, que corresponde a una forma ligera, con hipoventilacin durante el sueo. - otra forma se debe a una anomala gentica localizada en el cromosoma 9 (regin gen implicado es el de la tropomiosina 2 (TPM-2); 9p13.2-p13.1). El
-otra forma ms se debe a una anomala gentica localizada en el cromosoma 19 (regin 19q13.4) en el gen de la troponina T (TNNT1). Parece que es muy frecuente entre los Amish (1 caso de cada 500 nacimientos). Tanto la troponina como la tropomiosina 2 son protenas asociadas a los filamentos finos de la fibra muscular estriada. - una forma autosmica dominante se debe a una anomala situada en el cromosoma 15 (15q21-24), donde est localizado en gen TPM1 de la cardiomiopata hipertrfica. La nebulina, las tropomiosinas 2 y 3, alfa-actina y troponina son protenas de las clulas musculares que intervienen en la contraccin muscular. Un estudio llevado a cabo en 35 pacientes ha permitido descubrir 5 nuevas mutaciones missense. De este modo los investigadores han podido estimar en un 15% el nmero de pacientes que presentan mutaciones del gen ACTA1. La gran variabilidad de la afectacin en una misma familia hace pensar que el gen ACTA1 no es el nico que determina el fenotipo.
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MIOPATA CONGNITA DE CORES CENTRALES

Otras denominaciones: miopata de cores centrales, miopata central core, central core disease.
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata congnita de cores centrales?
La observacin al microscopio de un msculo con miopata congnita de cores centrales muestra en el centro de las fibras musculares unas zonas claras redondeadas que no fijan el colorante habitualmente utilizado para teir los diferentes tipos de fibras musculares. Estas zonas, frecuentemente centrales y con bordes redondeados, son los cores centrales o central cores, en ingls. En enero de 2001 tuvo lugar el Primer Taller del Centro Europeo de las Enfermedades Neuromusculares (ENMC) sobre la miopata de core central, que reuni a 17 mdicos y cientficos de diferentes reas. Con la finalidad de realizar futuros estudios genticos en colaboracin, se han reconsiderado y revisado los criterios diagnsticos establecidos durante un taller precedente del ENMC sobre miopatas congnitas. Los participantes se han puesto de acuerdo sobre la creacin de una base de datos europea que rena las observaciones mdico-cientficas de los casos de miopata de core central. El receptor de rianodina (RYR1) acta, a la vez, como canal de liberacin del calcio (Ca++) y como puente entre ciertas estructuras membranosas de la fibra muscular. Los estudios recientes sobre el gen RYR1 han mostrado que la mayora de las mutaciones responsables de la miopata congnita de core central y/o hipertermia maligna (HM) estn ligadas a la regulacin del canal del calcio. Sin embargo, existe una particularidad, las mutaciones asociadas a HM se localizan preferentemente en la regin N-terminal (inicial) y central del gen, mientras que las de CCD (central core disease) se localizan preferentemente en la regin C-terminal (final) del gen. Hoy en da se han identificado ms de 30 mutaciones nonsense y pequeas deleciones. En un pster en el IV Congreso de la World Muscle Society (septiembre de 2001), un grupo de investigadores ha mostrado una acumulacin de gamma-filamina/filamina2 en los cores de las diferentes patologas multi-minicores y core central.
Qu es la miopata congnita de core central?

La miopata congnita del core central es una enfermedad del msculo. Se trata de una enfermedad congnita. Con frecuencia se detecta durante la infancia y, a veces, en el nacimiento. Tambin puede aparecer ms tardamente e incluso en la edad adulta. Es una enfermedad gentica hereditaria que se transmite de modo autosmico dominante.
Cmo se manifiesta?
La miopata congnita de central core se manifiesta de forma diferente segn la edad en la que aparece. En el nio se pone de manifiesto por una hipotona generalizada (nio flcido), retraso en el desarrollo motor y deformaciones ortopdicas (luxacin de cadera, trax o pies deformados). En el adulto se pone de manifiesto por una debilidad muscular difusa que, a veces, presenta tambin deformaciones ortopdicas. Puede descubrirse ante una crisis de hipertermia maligna despus de una anestesia.
Cmo evoluciona?
En principio, la miopata congnita de central core, es estable. Esta enfermedad es compatible con una escolaridad y una vida social normales.
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El mayor riesgo est en relacin con la anestesia, si no se toman precauciones especiales. Con frecuencia, las personas con miopata congnita de central core son susceptibles de sufrir una hipertermia maligna. Es decir, una contractura muscular generalizada que est asociada a una subida de la temperatura del cuerpo que aparece como consecuencia de una anestesia general con ciertos productos. Hay que sealar que existen formas graves poco frecuentes, que necesitan ventilacin asistida.

El diagnstico certero de la miopata congnita de central core se realiza gracias al anlisis de una pequea muestra extrada del msculo (biopsia muscular), lo que permite observar las anomalas de las fibras musculares caractersticas de esta enfermedad. En caso de miopata congnita de central core, es til hacer una prueba en las clulas musculares (test de cafena) para detectar la susceptibilidad a la hipertermia maligna.
Qu se puede hacer?
La fisioterapia regular permite prevenir las deformaciones ortopdicas al mantener la flexibilidad de los msculos y las articulaciones. Ante la posibilidad de una anestesia general, es importante informar al anestesista para que tome las medidas especficas adecuadas con el fin de evitar la aparicin de un episodio de hipertermia maligna.

La miopata congnita de central core est originada por una anomala gentica situada en el cromosoma 19 (regin 19q13.1). El gen implicado es el RYR1 que codifica el receptor de rianodina, un canal de calcio que permite que el calcio indispensable para el msculo esqueltico pase a travs de la membrana de la clula muscular. La contraccin del msculo est condicionada por la apertura o cierre del canal de calcio. Las mutaciones de este mismo gen RYR1 estn tambin implicadas en la susceptibilidad a la hipertermia maligna. Existen, sin embargo, otras formas de miopata congnita de central core que no se deben a una anomala de ese gen, lo que dificulta cualquier diagnstico gentico. As, una biopsia del msculo ha puesto de manifiesto, en algunas personas con miocardiopata hipertrfica ligada a una mutacin del gen MYH7 (localizada en el cromosoma 14), la existencia de una miopata de central core. En dos personas de una misma familia se ha encontrado una forma de miopata de central core asociada a la presencia de inclusiones en huella digital.
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MIOPATA CONGNITA MIOTUBULAR
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata congnita miotubular?

En estos momentos se est trabajando para poder descifrar y conocer la accin molecular de la miotubularina en la clula. Ya se sabe que las mutaciones del gen MTM1 (que codifica una enzima, la miotubularina) implican una prdida del 95% de la actividad de la miotubularina. Segn una reciente publicacin, la miotubularina es una enzima (fosfotasa lipdica) que parece estar implicada en el transporte a travs de la membrana celular. El diagnstico de la enfermedad por la miotubularina puede hacerse por inmunoprecipitacin a partir de cultivos celulares. Recientemente, unos investigadores han identificado el gen de una protena anloga a la miotubularina (MTMMR8), localizado en el cromosoma 8 (en 8p22-p23). Se considera que esta protena interviene en la proliferacin tubular.
Qu es la miopata congnita miotubular?

La miopata congnita miotubular es una enfermedad del msculo. Est presente desde el nacimiento (congnita) y es diferente de la miopata centronuclear, con la que se confundi durante mucho tiempo. La miopata congnita miotubular es una enfermedad gentica hereditaria atribuida tradicionalmente a una anomala del cromosoma X. Se transmite de modo recesivo ligado a X. Sin embargo, existen formas que no estn ligadas al cromosoma X.
Cmo se manifiesta?
Con frecuencia, antes del nacimiento, tiene lugar una reduccin de los movimientos fetales, asociada a la presencia de una cantidad muy importante de lquido amnitico (hidramnios). Al nacer el nio presenta una flacidez anormal (hipotona neonatal) y dificultad respiratoria. Frecuentemente aparecen problemas de deglucin, parlisis de los msculos de la cara (diplegia facial), prpados cados (ptosis), parlisis de los msculos de los ojos (oftalmoplejia) y deformaciones del trax y de los pies. Tambin puede estar presente una cierta debilidad muscular.
Cmo evoluciona?
Habitualmente la enfermedad evoluciona rpidamente. El nio que, gracias a la reanimacin respiratoria, pasa la etapa neonatal, suele adquirir con mucho retraso la posicin sentada, de pie e incluso la marcha. Presenta una debilidad muscular muy marcada y parlisis de los msculos de los ojos (oftalmoplejia). Sin embargo, su desarrollo intelectual es normal.

La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite analizar la estructura particular de los msculos. El msculo, en vez de estar constituido slo por fibras musculares, presenta, en este
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caso, esbozos de fibras, los miotubos, como si la formacin del msculo no hubiese terminado (los miotubos no se encuentran generalmente ms que en el feto). Un grupo de investigadores de Estrasburgo (Francia) han puesto a punto un mtodo de diagnstico por inmunoprecipitacin de la miotubularina a partir de cultivos de clulas. Una vez conocido el gen de la enfermedad, es posible el diagnstico gentico. A partir de una muestra de sangre se extrae el ADN de los glbulos blancos y se busca la anomala gentica implicada.
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico y respiratorio debe ser precoz, permanente e individualizado. Las movilizaciones pasivas, los aparatos ortopdicos de mantenimiento y apoyo o la ciruga correctora de la deformaciones limitan las consecuencias ortopdicas de la enfermedad. El modelado del trax, el estiramiento de los costados y el Bird permiten un crecimiento torcico-pulmonar armonioso. Puede ser necesaria la ventilacin asistida. Este tratamiento no debe interrumpirse, ya que la escoliosis y/o la afeccin respiratoria pueden hacerse ms graves. La identificacin del gen MTM1 no slo permite precisar el diagnstico, sino tambin ofrecer un consejo gentico a los padres implicados.

La miopata congnita miotubular se ha asociado tradicionalmente con una anomala del gen MTM1, situado en el cromosoma X (regin Xq28), que codifica una enzima, la miotubularina. Esta enzima permite la transformacin de protenas implicadas en los fenmenos de crecimiento y de diferenciacin celulares. Las mutaciones encontradas conducen a una prdida de un 95% de la actividad de la miotubularina. Parece que esto puede originar una parada precoz de la maduracin de la fibra muscular y explicar la persistencia de los miotubos (forma joven de las fibras musculares). Existen otras formas que no estn ligadas al cromosoma X. Las anomalas genticas implicadas todava no han sido localizadas.
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MIOPATA CONGNITA CENTRONUCLEAR
Qu es la miopata congnita centronuclear?

La miopata congnita centronuclear es una enfermedad del msculo. Se trata de una enfermedad presente desde el nacimiento (congnita) que, sin embargo, puede aparecer ms tardamente e incluso en la edad adulta. La miopata congnita centronuclear es una enfermedad gentica hereditaria, diferente de la miopata miotubular con la que durante mucho tiempo se ha confundido. La forma clsica se transmite de modo autosmico dominante. Muchos casos son espordicos (no forzosamente familiares).
Cmo se manifiesta?
La miopata congnita centronuclear comienza generalmente en la primera infancia y se caracteriza por el retraso en la adquisicin de la marcha y la afectacin de los msculos de la cara. Tambin existe una afectacin de la musculatura ocular con limitacin del movimiento de los globos oculares (oftalmoplejia) y cada del prpado superior (ptosis).
Cmo evoluciona?
La evolucin es variable, ya que la enfermedad puede ser ms o menos invalidante. Depende de la intensidad de la debilidad muscular y de la aparicin o no de deformaciones ortopdicas. Con frecuencia, esta enfermedad es de evolucin lenta y puede originar la prdida de la autonoma de la marcha.

La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite constatar una posicin particular de los ncleos en las fibras musculares. Los ncleos se desplazan al centro de las fibras (de ah el calificativo de centronuclear), en lugar de estar situados, como corresponde, en su periferia.
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico debe ser precoz, permanente e individualizado e incluye fisioterapia y aparatos. Permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener la flexibilidad de los msculos y de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede originar deformaciones articulares).

Todava no se ha localizado ningn gen responsable de la miopata congnita centronuclear. Al haberse registrado tan slo un pequeo nmero de familias, las campaas de toma de muestras (muestra de sangre de los miembros de las familias con esta enfermedad) deben ampliarse para facilitar la investigacin del gen o de los genes implicados.
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MIOPATA DISTAL DE TIPO MIYOSHI

Otras denominaciones: miopata distal de inicio tardo, disferlinopata, MM.
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata distal de tipo Miyoshi?
La heteregoneidad gentica de la enfermedad de Miyoshi sigue estando de actualidad, ya que algunas familias no estn ligadas al cromosoma 2 (2p13). Existe otro locus en el cromosoma 10, donde se sita la mioferlina. Es posible la existencia de un tercer locus.
Qu es la miopata distal de tipo Miyoshi?

Es una enfermedad de los msculos, de origen gentico y que ha sido descrita en varios grupos tnicos, en especial en Japn. En Francia, es la ms frecuente del grupo de las miopatas distales, as denominadas porque afectan principalmente a las extremidades de los miembros (piernas, pies, antebrazos y manos), de ah el calificativo de distales (por oposicin a proximal). Se transmite de modo autosmico recesivo y comporta numerosos casos espordicos. Se manifiesta en el adulto joven y se acompaa de un aumento importante de la CPK, al contrario que en otras miopatas distales.
Cmo se manifiesta?
La miopata de Miyoshi comienza a manifestarse por una afectacin de los msculos de la pantorrilla (parte posterior de la pierna). En un 80% de los pacientes se inicia entre los 16 y 20 aos y, en cualquier caso, siempre antes de los 30 aos. Los primeros signos son la incapacidad para mantenerse sobre la punta de los pies, subir escaleras y correr.
Cmo evoluciona?
La enfermedad evoluciona de manera relativamente lenta pero la afectacin progresa hacia los msculos de la cintura pelviana, lo que origina la incapacidad para la marcha (en la tercera parte de los casos, al cabo de 10 aos). Ms tardamente, se ven afectados los msculos de los miembros superiores y de los hombros. Existen formas graves de esta enfermedad.

El diagnstico clnico de las miopatas distales se basa en la localizacin del dficit muscular, su evolucin y el estudio del modo de transmisin gentico. El diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM musculares, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin sangunea de ciertas enzimas musculares como la CPK, que aumenta particularmente en la enfermedad (hasta 100 veces la tasa normal). La biopsia muscular muestra el aspecto caracterstico, pero no especfico de una distrofia muscular. El descubrimiento de una mutacin en el gen de la disferlina permite confirmar el diagnstico.
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Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico incluye fisioterapia y aparatos, que deben ser individualizados. Esto permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener, por ejemplo, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de la fuerza muscular puede originar deformaciones articulares). Algunas ayudas tcnicas, como la silla de ruedas, permiten compensar la prdida de la marcha.

La miopata de Miyoshi se debe a una anomala del gen de la disferlina, una protena del sarcolema, el envoltorio de las clulas musculares. Se le atribuye un papel en la fusin de membranas, pero parece que tambin interviene en la transduccin de una seal. Este gen est implicado, asimismo, en una forma de distrofia muscular de cinturas autosmica recesiva (LGMD2B). Parece que tambin otros genes pueden estar implicados en la enfermedad.
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MIOPATA DISTAL DE TIPO NONAKA

Otras denominaciones: miopata distal con vacuolas ribeteadas, NM (Nonaka Myopathy), DMRV (Distal Myopathy with Rimmed Vacuoles).
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata distal de Nonaka?

En el ao 2001, se ha precisado la localizacin del gen de la miopata de Nonaka en 9p13. En 2002, se han encontrado mutaciones del gen GNE (UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerasa/N-acetilmanosamina quinasa) en pacientes con miopata hereditaria con inclusiones (denominada tambin h-IBM (hereditary Inclusion Body Myopathy)) y tambin en pacientes con miopata de Nonaka. Esta es la prueba de que se trata de dos miopatas asociadas a anomalas del mismo gen.
Qu es la miopata distal de Nonaka?

Es una enfermedad de los msculos de origen gentico descrita principalmente en Japn. Se trata de una enfermedad rara (1 caso en un milln de individuos). Forma parte del grupo de las miopatas distales porque afectan sobre todo a las extremidades de los miembros (piernas, pies, antebrazos y manos), de ah el calificativo de distales (por oposicin a proximal). Se transmite de modo autosmico recesivo y empieza a manifestarse en el adulto joven por una afectacin de los msculos de la parte anterior de la pierna. En la biopsia muscular aparecen vacuolas ribetadas. Ahora se sabe que el gen implicado es el mismo que el responsable de otra miopata, la Inclusion Body Myopathy o IBM.
Cmo se manifiesta?
La afectacin muscular origina una debilidad muscular de los msculos de la parte anterior de la pierna (msculo tibial anterior), los pies caen y es difcil flexionarlos en escuadra.
Cmo evoluciona?
La afectacin evoluciona rpidamente. Si bien no afecta a los cuadriceps (msculos de los muslos), s puede afectar a los msculos de la cintura plviana y originar incapacidad para andar. La prdida de fuerza muscular tambin puede originar deformaciones articulares. Posteriormente se ven afectados los msculos de los muslos y de los miembros superiores.

El diagnstico clnico de las miopatas distales se basa en la localizacin del dficit muscular, su evolucin y el estudio del modo de transmisin gentico. El diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM musculares, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin sangunea de ciertas enzimas musculares como la CPK, que aumentan particularmente en la enfermedad (hasta 100 veces la tasa normal). La biopsia muscular muestra el aspecto caracterstico de la afectacin de los msculos, en especial la presencia caracterstica de vacuolas ribeteadas y de inclusiones filamentosas en las fibras musculares. El descubrimiento de una mutacin en el gen GNE permite confirmar el diagnstico.
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Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico incluye fisioterapia y aparatos, que deben ser individualizados. Esto permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener, por ejemplo, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de la fuerza muscular puede originar deformaciones articulares). Algunas ayudas tcnicas, como la silla de ruedas, permiten compensar la prdida de la marcha.

La miopata de Nonaka est asociada a la alteracin del gen GNE (UDP-N-acetilglucosamina-2-epimerasa/N-acetilmanosamina quinasa), tambin implicado en la miopata hereditaria con inclusiones (denominada tambin h-IBM). GNE es una enzima que limita la tasa de cido silico. Este cido, que permite transformar las glicoprotenas y glicolpidos de la superficie de la clula, interviene, en especial, en los mecanismos que permiten la adhesin celular y la transduccin de seales.
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MIOPATA DISTAL DE WELANDER

Otras denominaciones: WDM, miopata distal de tipo sueco.
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata distal de Welander?

Se ha precisado el intervalo gentico en el cromosoma 2 (regin 2p13) en el que se localiza la anomala gentica implicada en la miopata de Welander. Cada vez es menos probable que se trate del gen de la disferlina.
Qu es la miopata distal de Welander?

Es una enfermedad de los msculos de origen gentico descrita principalmente en Suecia. Forma parte del grupo de las miopatas distales, as denominadas porque afectan sobre todo a las extremidades de los miembros (y en especial a las manos), de ah el calificativo de distales (por oposicin a proximal). Se transmite de modo autosmico dominante y se manifiesta en el adulto despus de los 40 aos, con una evolucin lenta.
Cmo se manifiesta?
La afectacin muscular inicial origina la debilidad del pulgar y del ndice, que se extiende a otros dedos y da lugar a la falta de habilidad en los movimientos finos de los dedos (abrocharse, hacer nudos, etc.) y a la dificultad para extender la mano.
Cmo evoluciona?
Si la afectacin muscular se limita, en casi un 50% de los casos, a situarse por debajo de los codos, la enfermedad puede evolucionar progresivamente hacia una afectacin de las piernas (msculos dorsiflexores del pie), que se traduce en una tendencia a tropezar y a torcerse el tobillo. Los reflejos tendinosos (aquleos) disminuyen y los problemas vasomotores pueden originar un enfriamiento de las manos y los pies.

El diagnstico clnico de las miopatas distales se basa en la localizacin del dficit muscular, su evolucin y el estudio del modo de transmisin gentico. El diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM musculares, electromiograma y biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. La biopsia muscular muestra el aspecto caracterstico de la afectacin de los msculos, en especial la caracterstica presencia de vacuolas ribeteadas y de inclusiones filamentosas en las fibras musculares.
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico incluye fisioterapia y aparatos, que deben ser individualizados. Esto permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener, por ejemplo, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de la fuerza muscular puede originar deformaciones articulares).
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Dispositivos y ayudas tcnicas especficas pueden permitir compensar la debilidad de los msculos de los dedos. Cuando existen problemas para andar, el uso de ortesis permite restablecer una posicin de los pies que facilite la marcha.

La miopata de Welander est asociada a una anomala gentica situada en el cromosoma 2 (2p13) y todava no identificada con precisin.
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DISTROFIA MUSCULAR TIBIAL AUTOSMICA DOMINANTE

Otras denominaciones: distrofia muscular tibial, miopata distal de Markesbery-Griggs, miopata distal de Udd, TMD (Tibial Muscular Dystrpphy).
Cules son las ltimas novedades sobre la distrofia muscular tibial?

La distrofia muscular tibial autosmica dominante (miopata de Markesbery-Griggs y miopata de Udd) se ha asociado a un dficit de titina. Tambin se le ha asociado un dficit secundario de calpana. Las forma shomozigticas de esta enfermedad dominante pueden presentar un fenotipo de miopata de cinturas.
Qu es la distrofia muscular tibial?

Es una enfermedad muscular de origen gentico descrita en Estados Unidos (miopata distal de Markesbery-Griggs), en Finlandia (miopata distal de Udd), donde es relativamente frecuente (al menos 6 casos por cada 100.000 individuos), y en Francia, donde se ha descrito en una familia. Forma parte del grupo de miopatas distales, as denominadas por que afectan principalmente a los miembros (piernas, pies, antebrazos y manos), de ah el calificativo de distales (por oposicin a proximal). Se transmite de modo autosmico dominante y se manifiesta en adultos con posterioridad a los 40 aos, habitualmente entre los 45 y los 55. Existen algunos casos homozigticos poco frecuentes con un fenotipo ms grave y ms proximal.
Cmo se manifiesta?
La distrofia muscular tibial se caracteriza por debilidad muscular de los pies, ms exactamente en los msculos dorsiflexores del pie (msculo tibial anterior, situado en la cara anterior de la pierna). Los pies caen y se hace difcil flexionarlos hasta un ngulo de 45 grados. Los msculos de los muslos se ven afectados ligeramente en uno de cada diez pacientes. Aunque es poco frecuente, puede asociarse una afectacin cardiaca.
Cmo evoluciona?
La evolucin de la enfermedad es, por regla general, lenta y poco invalidante. La afectacin muscular se reduce habitualmente a las piernas. La prdida de la capacidad de marcha es excepcional.

El diagnstico clnico se basa en la localizacin del dficit muscular, su progresin y el estudio del modo de transmisin gentica. El diagnstico clnico debe complementarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM muscular, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El descubrimiento de una mutacin en el gen de la titina permite confirmar el diagnstico (aunque resulte arduo y, por tanto, esta confirmacin pertenezca al mbito de la investigacin).
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico comprende fisioterapia y aparatos, que deben ser personalizados. Permite que la progresin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener, por ejemplo, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de fuerza muscular puede causar deformaciones articulares).
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Las ortesis adaptadas o una intervencin quirrgica en el tendn del msculo tibial (tenotoma) posterior pueden restablecer la posicin de los pies y mejorar la marcha.

El gen de la distrofia muscular tibial se ha identificado en el cromosoma 2 (regin 2q31-33). Se trata del gen que codifica la titina, que es la mayor protena orgnica descrita en el hombre. Esta protena, asociada a la estructura contrctil elemental (actina-miosina) de las fibras musculares, permite el mantenimiento de los filamentos de miosina y contribuye a la elasticidad del msculo.
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MIOPATA DISTAL DE LAING

Otras denominaciones: miopata distal de tipo 1, MPD1, miopata de Gowers.
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata distal de Laing?

La anomala gentica implicada en la miopata de Laing se ha localizado en el cromosoma 14, en 14q11.2-q13. Algunas mutaciones en el gen de una de las numerosas formas de miosina acaban de ser descritas en pacientes con esta miopata.
Qu es la miopata distal de Laing?

Se trata de una enfermedad del msculo de origen gentico. Es extremadamente infrecuente. No ha sido descrita por el momento ms que en cuatro familias en el mundo: en Autralia, Alemania y Austria. Forma parte del grupo de las miopatas distales, as denominadas porque afectan principalmente a las extremidades de los miembros de ah el calificativo de distal (por oposicin a proximal). Se transmite de modo autosmico dominante y se manifiesta en los 25 primeros aos de la vida.
Cmo se manifiesta?
La enfermedad empieza con una debilidad de los msculos dorsiflexores del pie, lo que origina problemas en la marcha (tendencia a tropezar, pies cados). Despus de los 30 aos puede afectar a los msculos de las manos (extensores de los dedos, en especial, el meique y de la mueca), ms tarde a los msculos flexores de la nuca, caderas y hombros, as como a los msculos abdominales.
Cmo evoluciona?
La enfermedad evoluciona muy lentamente desde los pies hacia la cabeza, del extremo de los miembros (afectacin distal) hacia su raz (afectacin proximal). Es muy poco invalidante, incluso a una edad avanzada. En algunos pacientes puede haber un temblor de manos.

El diagnstico clnico de las miopatas distales se basa en la localizacin del dficit muscular, su evolucin y el estudio del modo de transmisin gentico. El diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM musculares, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin sangunea de ciertas enzimas musculares como la CPK. La extraccin de algunas clulas musculares (biopsia muscular) permite estudiar la estructura particular del msculo.
Qu se puede hacer?
El tratamiento ortopdico incluye fisioterapia y aparatos, que deben ser individualizados. Esto permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener, por ejemplo, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de la fuerza muscular puede originar deformaciones articulares).
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La miopata distal autosmica dominante de Laing (MPD1) se debe a una anomala gentica situada en el cromosoma 14, en 14q11.2-q13. Recientemente, se han descubierto dos mutaciones en un gen de miosina en individuos con esta miopata.
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MIOPATA DISTAL CON DEBILIDAD DE LAS CUERDAS VOCALES Y DE LA FARINGE

Otras denominaciones: miopata distal de tipo 2, MPD2, VCPMD (vocal cord and pharyngeal dysfunction with distal myopathy).
Cules son las ltimas novedades sobre la miopata distal con debilidad de las cuerdas vocales y de la faringe?
La anomala gentica implicada en la VCPMD (miopata distal con parlisis de las cuerdas vocales) se ha localizado en el cromosoma 5, en 5q31. El gen todava no se ha clonado y se ha excluido el gen de la miotilina (situado en la misma regin).
Qu es la miopata distal autosmica dominante con debilidad de las cuerdas vocales y de la faringe?
Se trata de una enfermedad de los msculos, de origen gentico, descrita por el momento en una familia caucsica del sudoeste de Tennessee. Es, por lo tanto, extremadamente infrecuente y forma parte del grupo de las miopatas distales. Esta denominacin se debe a que afecta principalmente a las extremidades de los miembros (piernas, pies, antebrazos y manos), de ah el calificativo de distal (por oposicin a proximal). Se transmite de modo autosmico dominante y empieza a manifestarse en el adulto entre los 35 y los 57 aos.
Cmo se manifiesta?
La afectacin muscular inicial origina una debilidad de las piernas (msculos peroneos) y de las manos. Con frecuencia est asociada a una debilidad de las cuerdas vocales y de la faringe.
Cmo evoluciona?
Esta miopata presenta una evolucin moderada, que afecta a los msculos de la cara (sin afectacin ocular). La afectacin de la faringe origina problemas de la deglucin, que pueden obligar a realizar ciertas adaptaciones (textura de los alimentos).

El diagnstico clnico de las miopatas distales se basa en la localizacin del dficit muscular, su evolucin y el estudio del modo de transmisin gentico. El diagnstico clnico debe completarse con pruebas (anlisis de sangre, escner o IRM musculares, electromiograma, biopsia muscular) destinadas a precisar la afectacin de los msculos y su topografa. El anlisis de sangre permite medir la concentracin sangunea de ciertas enzimas musculares como la CPK. La biopsia muscular muestra la presencia de vacuolas ribeteadas, sin que stas sean especficas.
Qu se puede hacer?
El tratamiento que incluye fisioterapia y aparatos, que deben ser individualizados. Esto permite que la evolucin de la enfermedad sea ms lenta, al mantener, por ejemplo, la flexibilidad de las articulaciones (la prdida de la fuerza muscular puede originar deformaciones articulares). Los problemas de deglucin pueden obligar a algunas adaptaciones (textura de los alimentos).
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La miopata distal autosmica dominante con debilidad de las cuerdas vocales y de la faringe se ha asociado a una anomala gentica situada en 5q31.
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MIOPATAS INFLAMATORIAS (MIOSITIS)

Otras denominaciones: polimiositis, dermatomiositis, dermatomiositis juvenil.
Cules son las ltimas novedades sobre las miopatas inflamatorias?

Cada vez se conoce mejor la tipificacin gentica en relacin con cada tipo de miositis. Se sabe que el 70% de los casos de dermatomiositis juvenil, pero tambin las dermatositis del adulto y las polimiositis, estn en relacin con una forma particular del gen del TNF que originan una mayor produccin de TNF alfa. Sin embargo, este TNF alfa favorece la inflamacin, la destruccin de clulas y parece que estimula la fabricacin de una protena que induce las trombosis. El conocer mejor las complicaciones (especialmente pulmonares) de las miositis inflamatorias ha dado lugar a tratamientos ms eficaces y menos txicos de estas complicaciones. Existen numerosas lneas de investigacin para mejorar los tratamientos de las enfermedades inflamatorias del msculo: - se estn probando 2 3 nuevos medicamentos inmunodepresores - se est llevando a cabo un estudio sobre el empleo de inmunoglobulinas intravenosas en las polimiositis y las dermatomiositis para obtener la autorizacin de su uso en la prescripcin mdica habitual (autorizacin de comercializacin o AMM (autorizacin de puesta en el mercado) en estas enfermedades (Prof. Patrick Chrin, Mdecine Interne, Salptrire (Pars)) - existe un medicamento anti-TNF (utilizado en una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, la poliartritis reumatoide) que va a ser estudiado en breve en las miopatas inflamatorias (Prof. Patrick Chrin)
Qu son las miopatas inflamatorias?

Las miopatas inflamatorias (miositis) son un grupo de enfermedades inflamatorias del msculo. Fundamentalmente son: - polimiositis - dermatomiositis (DM) que asocia adems un afectacin de la piel - miositis con inclusiones (IBM) (no se debe confundir con la miopata hereditaria con inclusiones) Estas enfermedades no son hereditarias. Los casos familiares son excepcionales. Son bastante poco frecuentes, afectan a 6 7 personas de cada 100.000.
Cmo se manifiestan?
Las miopatas inflamatorias se manifiestan por una debilidad de los msculos y, muy frecuentemente, con dolores musculares (mialgias). Esta debilidad puede aparecer de forma aguda (DM) o progresivamente (PB, IBM). Desde la infancia (DM) o, con ms frecuencia, en la edad adulta (PM, IBM). Los sntomas van desde molestias simples, a la parlisis completa. Estas enfermedades asocian tambin frecuentemente dolores articulares, problemas cardiacos y pulmonares que las agravan.
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La DM se asocia a una afectacin de la piel: la erupcin de manchas rojas en la cara y la parte superior del cuerpo favorecida por el sol (eritema) con o sin infiltracin de la piel (edema).
Cmo evolucionan?
La polimiositis es una enfermedad crnica. Con tratamiento, suele mejorar y puede curarse. La recuperacin es parcial en la mitad de los casos. En la dermatomiositis, la evolucin es, generalmente, aguda. Los tratamientos permiten mejorar. Es ms favorable en el nio que en el adulto. La miositis con inclusiones evoluciona hacia un agravamiento lento y progresivo.

El anlisis de sangre puede poner de manifiesto disfunciones del sistema inmunitario, la destruccin de clulas musculares (nivel de CPK) e inflamacin general. Determinaciones en sangre de diversos anticuerpos ayudan a clasificar las diferentes enfermedades. La extraccin de tejido del msculo (biposia muscular) es el nico examen que puede confirmar el diagnstico. El msculo presenta caractersticas muy particulares en las miopatas inflamatorias, fundamentalmente: destruccin de las fibras musculares (necrosis) y signos de inflamacin. En las dermatomiositis puede ser a veces necesaria la extraccin de algunas clulas de piel (biopsia cutnea).
Qu se puede hacer?
Son indispensables los tratamientos sintomticos (fisioterapia no coincidente con los perodos de brotes) y la prevencin de las infecciones pulmonares. Algunos medicamentos pueden impedir que el sistema inmunitario destruya las clulas musculares. Actualmente un tratamiento bien indicado permite obtener una mejora total del dficit muscular en un 80% de los casos o, incluso, la curacin de un caso de cada dos.

Las enfermedades inflamatorias del msculo son enfermedades multifactoriales que se deben fundamentalmente a un desarreglo del sistema inmunitario (origen autoinmune). Por error, algunos constituyentes del organismo, como los msculos, sufren la misma suerte (destruccin) que los virus o las bacterias. Estas enfermedades no son enfermedades genticas propiamente dichas. Sin embargo, la existencia de casos familiares lleva a buscar la implicacin de posibles factores genticos de predisposicin.
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FIBRODISPLASIA OSIFICANTE PROGRESIVA

Otras denominaciones: miositis osificante progresiva, enfermedad de Mnchmeyer, enfermedad del hombre de piedra, FOP.
Cules son las ltimas novedades sobre la fibrodisplasia osificante progresiva?

Una encuesta a la que han respondido 123 personas con FOP presenta serios indicios de que la gripe puede dar lugar a un brote de esta enfermedad. Los autores de este estudio aconsejan protegerse de la gripe evitando el contacto con personas con dicha enfermedad y vacunndose (por va subcutnea) tanto ellos como las personas de su entorno. Se ha descubierto una nueva protena que intereacta con Smad1 (seal intracelular) y el receptor de las BMP de tipo 1. La modulacin de la actividad de esta protena de naturaleza transmembranosa denominada SANE (Smad1 antagonistic effector 1) podra bloquear la formacin de huesos dependiente de las BMP. En Estados Unidos se ha iniciado un ensayo de fase 1 (tolerancia) con escualamina (molcula conocida por sus efectos antiangiogenticos, es decir, que impide el desarrollo de los vasos sanguneos) cuyo objetivo es: 1- asegurar que una inyeccin IV de este producto no tiene riesgo. 2- saber si es realmente capaz de inhibir el crecimiento de nuevos vasos sanguneos en las lesiones recientes de FOP. El Simposio internacional sobre la osificacin ectpica en especial en la FOP ha reunido en Oxford, del 20 al 22 de junio de 2002, a todos los especialistas mundiales sobre esta poco conocida enfermedad.
Qu es la fibrodisplasia osificante progresiva?

La fibrodisplasia osificante progresiva o miositis osificante es una enfermedad en la que los msculos se hacen duros como piedras, de ah el nombre de enfermedad del hombre de piedra. Es muy poco frecuente, afecta a 6 personas de cada 10 millones. En Francia se han registrado 43 casos, 2 de los cuales son familiares. Se trata de una enfermedad para la cual se ha establecido una localizacin gentica a principios del ao 2000.
Cmo se manifiesta?
La fibrodisplasia osificante progresiva se inicia habitualmente en la infancia. Se manifiesta mediante accesos (brotes) de dolor e inflamacin muscular que acaba en una transformacin del msculo en hueso (osificacin). Las masas musculares osificadas originan limitaciones articulares y deformaciones. Se presentan malformaciones congnitas del dedo gordo del pie o del pulgar (microdactilia, hallux valgo).
Cmo evoluciona?
La evolucin de la fibrodisplasia osificante progresiva es imprevisible. Los brotes se suceden con intervalos variables. Pueden aparecer de modo espontneo y, con mucha frecuencia, aparecen tras un traumatismo, incluso mnimo.
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La fibrodisplasia osificante progresiva es una enfermedad progresiva. Las osificaciones acaban por afectar a la mayora de los msculos. En las formas ms graves es muy invalidante porque conlleva una rigidez articular mltiple que limita la actividad de la vida diaria.

La radiografa de los pies muestra las deformaciones caractersticas de la miositis osificante. La osificacin muscular derivada de un brote puede detectarse tambin mediante un examen radiogrfico.
Qu se puede hacer?
En primer lugar, evitar cualquier traumatismo, incluso mnimo, del msculo. Las intervenciones quirrgicas (incluida una biopsia muscular) y las inyecciones intramusculares (las vacunas deben administrarse por va subcutnea) son algunas de los acciones que se deben evitarse. La fisioterapia debe ser suave y debe ser dirigida por el paciente. Los medicamentos (corticoides en dosis altas), recurrir al fro (crioterapia) o, a veces, el calor suave pueden suavizar los dolores de los brotes.
Cul es su causa y cul es el estado actual de la investigacin? (1/2)

Las causas de la enfermedad se desconocen. A principios del ao 2000 se localiz un gen en el cromosoma 4. En estos momentos los investigadores siguen con los trabajos para la identificacin de la anomala gentica. Van a estudiar de modo especial varios genes posibles candidatos que se sitan en el intervalo localizado, y que son conocidos por estar implicados en el proceso de formacin del hueso. La principal dificultad es la escasez de familias con varias generaciones afectadas por la enfermedad. Gracias a las nuevas tcnicas, se han comparado los perfiles de expresin de miles de genes de clulas FOP con los de clulas no afectadas. En las clulas FOP existe una sobreexpresin de un factor morfogentico del hueso, el BMP4, cuya causa se desconoce. Los investigadores estudian si no falta en las clulas un factor inhibidor de la produccin BMP4. Se ha demostrado en ratones, que el receptor de la BMP4 tiene una funcin importante en la formacin del esqueleto, particularmente en los dedos de las manos y los pies. Se siguen estudiando las relaciones entre BMP4, sus receptores y las molculas SMADs que transmiten la seal BMP al interior de la clula. Se han iniciado estudios para conocer mejor el papel desempeado por los mastocitos, clulas implicadas en las reacciones inflamatorias, en los brotes de FOP.
Cul es su causa y cul es el estado actual de la investigacin? (2/2)

La investigacin de tratamientos actuales tiene como finalidad esencial retrasar los fenmenos de osificacin. Se est llevando a cabo un ensayo clnico con Didronel, un medicamento que impide la calcificacin de los tejidos. Parece que ,utilizado en perfusin, al inicio de los brotes podra prevenir la osificacin. Los resultados de ensayos de fases 1 y 2 con talidomida, un inhibidor de la formacin de los vasos sanguneos, necesitan ser clarificados antes de iniciar un posible ensayo contra placebo. Se han iniciado una serie de estudios en animales para estudiar la posibilidad de una terapia para modificar la expresin del gen noggina, protena inhibidora de BMP4.
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MIOTONA CONGNITA DE BECKER

Otras denominaciones: miotona de Becker, miotona congnita autosmica recesiva.
Cules son las ltimas novedades sobre la miotona congnita de Becker?

En 2001, se ha creado en Francia una red nacional denominada RSOCANAUX, que est coordinada por B. Fontaine (Pars). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es someter a un gran nmero de pacientes con enfermedades de los canales musculares, a estudios homogneos desde el punto de vista clnico y biolgico, con la finalidad de realizar ensayos teraputicos (difciles de organizar a causa del reducido nmero de enfermos). En noviembre de 2001 tuvo lugar en vry (Francia) un seminario de seguimiento de los proyectos financiados. Dicho seminario permiti intercambiar informacin y analizar las dificultades que surgieron en la puesta en marcha y el funcionamiento de estas redes de investigacin sobre enfermedades raras. Las mutaciones en el gen del canal de cloro muscular CLC-1, que originan la miotona congnita de Becker, se transmiten de modo recesivo. Sin embargo, las mutaciones del mismo gen CLC-1, responsables de la miotona congnita de Thomson, son de transmisin dominante. Hasta la actualidad se consideraban mutaciones diferentes. Sin embargo, los investigadores acaban de descubrir que una mutacin en el gen CLC-1 causaba, en una familia, una forma dominante de miotona congnita (Thomsen) y, en otra familia, una forma recesiva (miotona de Becker). Este descubrimiento hace ms difcil el consejo gentico, puesto que ya no es posible predecir el modo de transmisin de una mutacin. Las mutaciones del gen CLC-1 conducen a una inactivacin del canal de cloro, que est constituido por dos subunidades asociadas. Los investigadores han constatado que las mutaciones recesivas (miotona de Becker) inactivan una sola de las subunidades, mientras que las mutaciones dominantes (miotona de Thomsen) provocan la inactivacin de las dos subunidades, incluida aquella que no conlleva mutacin.
Qu es la miotona congnita de Becker?

La miotona congnita de Becker es una enfermedad muscular que pertenece al grupo de las enfermedades de los canales inicos musculares. Fue descrita por Becker en 1973. No debe confundirse con la miopata (o distrofia muscular) de Becker, que es otra enfermedad. La miotona de Becker es una enfermedad gentica que se transmite de modo autosmico recesivo. Para que una persona tenga la enfermedad es necesario que tanto su padre como su madre le hayan transmitido un gen anormal (un caso de cada cuatro). Esta enfermedad afecta a menos de una de cada 100.000 personas.
Cmo se manifiesta?
La miotona congnita de Becker es una enfermedad que est presente desde el nacimiento (congnita) y con frecuencia se manifiesta desde la infancia. Se caracteriza por una miotona, es decir, una sensacin de rigidez muscular (dificultad para relajar los
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msculos tras un movimiento voluntario), que mejora con el esfuerzo (repeticin de un movimiento). Esta miotona suele causar problemas pero no es dolorosa. Es frecuente la hipertrofia muscular que da lugar a un aspecto hercleo o pseudoatltico.
Cmo evoluciona?
La miotona congnita de Becker es una enfermedad de reducida evolucin en el tiempo. No modifica la duracin de la vida de las personas y permite una vida normal.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) muestra, en reposo, el aspecto caracterstico de la miotona, mientras que durante el esfuerzo puede ser normal. Tambin es posible, a partir de una muestra de sangre, extraer el ADN de los glbulos blancos y buscar la anomala gentica implicada.
Qu se puede hacer?
El tratamiento farmacolgico no es sistemtico (no se justifica ms que si la miotona provoca muchos problemas). Puede recurrirse a masajes de relajacin. La miotona congnita de Becker exige especiales precauciones con la anestesia, ya que algunos productos anestsicos pueden agravar los sntomas de la enfermedad.

La causa de la miotona congnita de Becker es una anomala gentica de transmisin autosmica recesiva situada en el cromosoma 7 (regin 7q35). El gen asociado se conoce desde 1992. Se trata del gen CLC-1, que codifica el canal inico, el canal de cloro muscular. Los canales inicos atraviesan la membrana de las clulas musculares y permiten el trnsito de las partculas cargadas elctricamente, los iones (sodio, potasio, calcio y cloro). Estos intercambios de iones intervienen en la contraccin y la relajacin muscular. En el gen CLC-1 existen numerosas mutaciones diferentes. Adems del ratn homozygoto adr/adr, existen otros modelos animales para el estudio de la miotona congnita de Becker. La Escuela Veterinaria de Filadelfia ha creado una colonia de perros Schnauzer miniatura que poseen una mutacin del gen del canal de cloro CLC-1. Las cabras de una colonia desarrollada en la Universidad de Cincinati presentan un fenmeno miotnico. Se las ha utilizado para estudiar los efectos de la tocainida sobre la actividad elctrica anormal de las fibras musculares aisladas. La tocainida elimina entre un 70 y un 80% esta actividad elctrica.
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MIOTONA CONGNITA DE THOMSEN

Otras denominaciones: miotona de Thomsen, miotona congnita autosmica dominante.
Cules son las ltimas novedades sobre la miotona congnita de Thomsen?

En 2001, se ha creado en Francia una red nacional RSOCANAUX que est coordinada por B. Fontaine (Pars). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es someter a un gran nmero de pacientes afectados por enfermedades de los canales musculares, a estudios homogneos de carcter clnico y biolgico, con la finalidad de realizar ensayos teraputicos (difciles de organizar a causa del reducido nmero de enfermos). En noviembre de 2001 tuvo lugar en vry (Francia) un seminario de seguimiento de los proyectos financiados. Dicho seminario permiti intercambiar informacin y analizar las dificultades que surgieron en la puesta en marcha y en el funcionamiento de estas redes de investigacin sobre enfermedades raras. Las mutaciones en el gen del canal de cloro muscular CLC-1, que originan una miotona congnita de Thomsen, se transmiten de modo dominante. Sin embargo, las mutaciones en el mismo gen CLC-1, reponsables de la miotona congnita de Becker, son recesivas. Hasta la actualidad se consideraban mutaciones diferentes. Sin embargo, los investigadores acaban de descubrir que una misma mutacin en el gen CLC-1 causaba, en una familia, una forma dominante de miotona congnita (Thomsen) y, en otra familia, una forma recesiva (miotona de Becker). Este descubrimiento hace ms difcil el consejo gentico, puesto que ya no es posible predecir el modo de transmisin de la mutacin. Las mutaciones del gen CLC-1 conducen a una inactivacin del canal de cloro, que est constituido por dos subunidades asociadas. Los investigadores han constatado que las mutaciones recesivas (miotona de Becker) inactivan una sola de las subunidades, mientras que las mutaciones dominantes (miotona de Thomsen) provocan la inactivacin de las dos subunidades, incluida aquella que no conlleva mutacin.
Qu es la miotona congnita de Thomsen?

La miotona congnita de Thomsen es una enfermedad muscular que forma parte del grupo de enfermedades de los canales inicos musculares. Fue descrita en 1876 por Thomsen, un mdico dans que padeca, l mismo, esta enfermedad. Se trata de una enfermedad gentica que se transmite de modo autosmico dominante. Cualquier persona afectada tiene un riesgo del 50% de transmitir esta enfermedad a cada uno de sus hijos. Afecta a menos de una de cada 100.000 personas.
Cmo se manifiesta?
La miotona congnita de Thomsen es una enfermedad que est presente desde el nacimiento (congnita) y con frecuencia se manifiesta desde la infancia. Se caracteriza por una miotona, es decir, una sensacin de rigidez muscular (dificultad para relajar los msculos tras un movimiento voluntario), que mejora con el esfuerzo (repeticin del movimiento).
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Esta miotona, frecuentemente grave y discapacitante, puede estar asociada a una hipertrofia muscular caracterstica, que proporciona un aspecto hercleo o pseudoatltico.
Cmo evoluciona?
La miotona congnita de Thomsen es una enfermedad que evoluciona hasta los 20 aos y luego se estabiliza. No afecta a la esperanza de vida de los enfermos.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) muestra, en reposo, el aspecto caracterstico de la miotona. Durante el esfuerzo es normal. Es posible, a partir de una muestra de sangre, extraer el ADN de los glbulos blancos para detectar la anomala gentica asociada.
Qu se puede hacer?
Su tratamiento farmacolgico no es sistemtico (depende de los daos causados por la miotona). Puede recurrirse a masajes de relajacin. La miotona de Thomsen exige especiales precauciones con la anestesia, ya que algunos productos pueden agravar los sntomas de la enfermedad.

La causa de la miotona congnita de Thomsen es una anomala gentica de transmisin autosmica dominante localizada en el cromosoma 7 (regin 7q35). El gen asociado se conoce desde 1992. Se trata del gen CLC-1, que codifica un canal inico, el canal de cloro muscular. Los canales inicos atraviesan la membrana de las clulas musculares y permiten el trnsito de partculas cargadas elctricamente, los iones (sodio, potasio, calcio y cloro). Estos intercambios de iones intervienen en la contraccin y en la relajacin muscular. En el gen CLC-1 existen numerosas mutaciones diferentes. Un tercio de las nuevas mutaciones descritas son mutaciones stop. Los modelos animales utilizados en la miotona congnita de Thomsen son los ratones KO y los modelos espontneos adr y mto.
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SNDROME DE SCHWARTZ-JAMPEL
Otras denominaciones: miotona condrodistrfica, distrofia osteocondromuscular.
Cules son las ltimas novedades sobre el sndrome de Schwartz-Jampel?

En diciembre de 2000 se han descrito, en tres familias afectadas por el sndrome de Schwartz-Jampel, algunas mutaciones del gen (HSPG2) que codifica el perlecano, una protena de la envoltura de los fascculos musculares (endomisio). La prdida de funcionalidad del perlecano que causan estas mutaciones, probablemente origina una disminucin de la integridad de las membranas basales de las clulas y de la matriz del cartlago. La identificacin de estas mutaciones muestra la importancia del perlecano no slo para el mantenimiento de la integridad cartilaginosa sino tambin para la regulacin de la excitabilidad muscular. Algunos investigadores han identificado recientemente (abril de 2002) cinco mutaciones diferentes del gen HSPG2 en tres personas con esta enfermedad, que no pertenecan a la misma familia.
Qu es el sndrome de Schwartz-Jampel?
El sndrome de Schwartz-Jampel es una enfermedad de los msculos (miotona congnita), de los huesos y de las articulaciones. Este sndrome, descrito por Schwartz y Jampel en 1962, recibe tambin la denominacin de miotona condrodistrfica o distrofia osteocondromuscular. Es una enfermedad gentica que se transmite de modo autosmico recesivo. Es muy poco frecuente. Afecta a menos de una persona de cada 10 millones.
Cmo se manifiesta?
A menudo, los primeros sntomas aparecen poco despus del nacimiento. El sndrome de Schwartz-Jampel se caracteriza por una miotona, es decir, una sensacin de rigidez muscular (dificultad para la relajacin tras un movimiento voluntario), en ocasiones dolorosa. La apariencia del rostro es caracterstica: pliegues oculares a causa de un estrechamiento de la depresin de los prpados (blefarofimosis), ojos casi cerrados por una cada del prpado superior (ptosis) y prpados fuertemente contrados porque la miotona impide la relajacin de los msculos de los prpados (blefarospasmo). La hipertrofia muscular proporciona al nio una apariencia herclea o pseudoatltica. Tambin existen anomalas de los huesos y de las articulaciones que originan problemas de crecimiento y dificultan la marcha.
Cmo evoluciona?
En algunos casos (25%) puede existir retraso mental. En la mayora de los casos la enfermedad evoluciona poco o nada.
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El movimiento no mejora la miotona. El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) muestra un aspecto caracterstico cuando los msculos estn en reposo. Las radiografas del esqueleto muestran deformaciones de las caderas, de las rodillas, de los codos y del trax.
Qu se puede hacer?
La miotona, cuando es molesta, puede tratarse con medicamentos. Puede ser beneficiosa una fisioterapia suave (masajes relajantes, balneoterapia). El tratamiento quirrgico de los prpados puede considerarse en caso de blefarospasmo grave y de alteraciones importantes de los prpados. Pueden practicarse actividades deportivas de mantenimiento (natacin, bicicleta). El sndrome de Schwartz-Jampel requiere precauciones especiales en caso de anestesia, ya que no slo se puede exacerbar la miotona sino que existe tambin un riesgo de hipertermia maligna. Este accidente anestsico se manifiesta por la elevacin de la temperatura del cuerpo y la rigidez muscular generalizada. Puede prevenirse evitando el empleo de ciertos frmacos en las anestesias generales.

La causa del sndrome de Schwartz-Jampel es una anomala gentica del gen HSPG2 localizada en el cromosoma 1 (en 1p34-p36.1). Este gen codifica el perlecano, que es una protena de la lmina basal presente, sobre todo, en la envoltura de los fascculos musculares (endomisio). La coexistencia de mutaciones del gen del perlecano y de la miotona va a favor de un mecanismo que podra explicar de la hiperexcitabilidad muscular, distinto de la alteracin de los canales inicos musculares (que es aplicable a las restantes miotonas congnitas).
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PARLISIS PERIDICA PRIMITIVA HIPOCALMICA (ENFERMEDAD DE WESTPHAL)

Otras denominaciones: enfermedad de Westphal, parlisis peridica familiar hipocalmica.
Cules son las ltimas novedades sobre la parlisis peridica primitiva hipocalmica?
En 2001, se ha creado en Francia una red nacional denominada RSOCANAUX, que est coordinada por B. Fontaine (Pars). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es reunir a un gran nmero de pacientes con enfermedades de los canales musculares, explorados de forma homognea desde el punto de vista clnico y biolgico, con la finalidad de realizar ensayos teraputicos (difciles de organizar con un reducido nmero de pacientes). En noviembre de 2001 tuvo lugar en vry (Francia) un seminario de seguimiento de los proyectos financiados. Dicho seminario permiti intercambiar informacin y analizar las dificultades que surgieron para la puesta en marcha y el funcionamiento de esas redes de investigacin sobre enfermedades raras.
Qu es la parlisis peridica primitiva hipocalmica?

La parlisis peridica primitiva hipocalmica (o enfermedad de Westphal) es una enfermedad muscular que pertenece al grupo de las enfermedades de los canales inicos musculares. Se trata de una enfermedad gentica que se transmite de modo autosmico dominante. Cualquier persona afectada tiene un riesgo del 50% de transmitirla a cada uno de sus hijos. Afecta a menos de una de cada 100.000 personas.
Cmo se manifiesta?
La primera crisis aparece, generalmente, entre los 10 y los 20 aos. La parlisis peridica primitiva hipocalmica se caracteriza por accesos de parlisis de los cuatro miembros durante algunas horas (de 2 a 24 horas de media), que aparecen con una frecuencia variable. Lo ms habitual es que la parlisis se inicie en la raz de los miembros y progrese hacia las extremidades y los msculos del tronco y de la espalda. La gravedad potencial de estas crisis est asociada a los problemas del ritmo cardiaco originados por la hipocalemia. El final de la crisis aparece cuando hay una regresin de la parlisis en el sentido inverso al que se ha producido.
Cmo evoluciona?
La frecuencia de los ataques aumenta hasta los 40 aos y despus, generalmente, disminuye. Es posible que aparezca una autntica miopata con dficit muscular proximal, predominante en la cintura plviana (pelvis) o, ms raramente, un dficit generalizado invalidante. La esperanza de vida es normal.
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Durante la crisis paraltica, una muestra de sangre permite realizar un anlisis de la concentracin de los diferentes iones que entran en su constitucin (ionograma sanguneo, que muestra los niveles de sodio, potasio y cloro). Pone de manifiesto, especialmente, un dficit de potasio (hipocalemia). El electrocardiograma es indispensable para estudiar posibles problemas cardiacos. Cuando no hay crisis, los test de provocacin pueden poner de manifiesto la hipocalemia. Tambin es posible, a partir de una muestra de sangre, extraer el ADN de los glbulos blancos y buscar la anomala gentica causante
Qu se puede hacer?
La crisis paraltica puede detenerse, en general, con un tratamiento (a base de potasio, por va oral o intravenosa), cuando se trata suficientemente pronto. Un cierto nmero de medidas permite evitar las crisis. Se aconseja un rgimen bajo en sal (de 2 a 3 g/da) y en glcidos (50 a 60 g/da). Hay que evitar, asimismo, el ejercicio fsico intenso y la exposicin al fro. Si las crisis se hacen demasiado frecuentes y molestas, debe proponerse un tratamiento farmacolgico preventivo.

La causa de la parlisis peridica primitiva hipocalmica es una anomala gentica situada en el cromosoma 1 (regin 1q32). El gen asociado se conoce desde 1995. Se trata del gen CACNL1A3, que codifica el canal de calcio, denominado receptor de las dihidropiridinas. Los canales inicos atraviesan la membrana de las clulas musculares y permiten el trnsito de las partculas cargadas elctricamente, los iones (sodio, potasio, calcio y cloro). Estos intercambios de iones intervienen en la contraccin y la relajacin muscular. En algunos casos todava poco estudiados, el mal funcionamiento del canal de calcio conduce a una entrada masiva de potasio en las clulas musculares, lo que da lugar a crisis paralticas. Se ha identificado una segunda anomala gentica responsable de la parlisis peridica primitiva hipocalmica. Se trata de una mutacin del gen SCN4A, que codifica una parte del canal de sodio muscular. Esta mutacin afecta a una regin del canal de sodio muscular similar a la del canal de calcio receptor de las dihidropiridinas afectada por las mutaciones del gen CACNL1A3. Hay que sealar que otras mutaciones del gen SCN4A son responsables de la parlisis peridica primitiva hipercalmica y de la paramiotona de Eulenburg. En un estudio de investigacin sobre mutaciones realizado en 58 personas con parlisis peridica hipocalmica, se encontraron mutaciones en 45 personas. La mutacin estaba asociada al canal de calcio, en 40 de ellas y, en 5, al canal de sodio. La caracterizacin de las mutaciones parece necesaria para poder adaptar un tratamiento apropiado. Recientemente, se ha descubierto que una mutacin en el gen que codifica el canal de potasio KCNE3 es tambin responsable de una parlisis peridica hipocalmica. Est localizada en el cromosoma 11 (regin 11q13-q14).
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PARLISIS PERIDICA PRIMITIVA HIPERCALMICA (ENFERMEDAD DE GAMSTORP)

Otras denominaciones: enfermedad de Gamstorp, adinamia peridica hereditaria de Gamstorp, parlisis peridica familiar hipercalmica.
Cules son las ltimas novedades sobre la parlisis peridica primitiva hipercalmica?
En 2001, se ha creado en Francia una red nacional denominada RSOCANAUX, que est coordinada por B. Fontaine (Pars). Su financiacin se inscribe en la convocatoria de proyectos Rseaux de recherche sur les maladies rares (Red de Investigacin sobre Enfermedades Raras) realizada por la AFM y el Inserm (Instituto nacional francs de investigacin mdica) con el apoyo del Ministerio de Investigacin de Francia. Su objetivo es someter a un gran nmero de pacientes con enfermedades de los canales musculares, a estudios homogneos desde el punto de vista clnico y biolgico, con la finalidad de realizar ensayos teraputicos (difciles de organizar con un reducido nmero de pacientes). En noviembre de 2001 tuvo lugar en vry (Francia) un seminario de seguimiento de los proyectos financiados. Dicho seminario permiti intercambiar informacin y analizar las dificultades que surgieron para la puesta en marcha y el funcionamiento de esas redes de investigacin sobre enfermedades raras. La parlisis peridica primitiva hipercalmica y la paramiotona de Eulenburg son dos enfermedades causadas por mutaciones del canal de sodio muscular. Sin embargo, no responden del mismo modo a los diferentes tipos de medicamentos antimiotnicos. Un reciente estudio ha permitido comprender por qu algunas clases de medicamentos utilizados contra la miotona funcionaban mejor en la paramiotona de Eulenburg que en la parlisis peridica primitiva hipercalmica
Qu es la parlisis peridica primitiva hipercalmica?

La parlisis peridica primitiva hipercalmica es una enfermedad muscular que pertenece al grupo de las enfermedades de los canales inicos musculares. Tambin se denomina adinamia episdica hereditaria de Gamstorp. Se trata de una enfermedad gentica que se transmite de modo autosmico dominante. Cualquier persona afectada tiene un riesgo del 50% de transmitir esta enfermedad a cada uno de sus hijos. Afecta a menos de una de cada 100.000 personas.
Cmo se manifiesta?
La parlisis peridica primitiva hipercalmica se caracteriza por episodios de debilidad muscular de los miembros, con una duracin de algunos minutos a algunas horas, que aparecen con una frecuencia variable. Estos accesos se deben a una elevacin de la tasa de potasio en la sangre (hipercalemia). Si bien, a veces, esta tasa es normal (forma normocalmica). Con frecuencia aparece un fenmeno miotnico, es decir, una sensacin de rigidez muscular, en la cara y en las extremidades de los miembros. La primera crisis aparece, generalmente, antes de los 10 aos. Lo ms habitual es que haya una regresin espontnea y rpida de los accesos paralticos. La miotona puede persistir entre los accesos.
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Cmo evoluciona?
La frecuencia de los ataques disminuye habitualmente despus de los 30 aos. Es posible que aparezca una autntica miopata con dficit muscular predominante en la cintura pelviana (pelvis) o, ms raramente, un dficit generalizado invalidante. La esperanza de vida es normal.

Durante el examen clnico, la miotona puede ponerse de manifiesto en los ojos, cuando se pide al paciente que los cierre varias veces. La debilidad muscular puede provocarse por inmersin del antebrazo en agua a 15 C. Cuando no hay crisis, el diagnstico frecuentemente se confirma mediante la administracin de potasio (bajo control mdico en hospital) o con el electromiograma, que pone de manifiesto la miotona. Tambin es posible buscar la anomala gentica a partir de una muestra de sangre
Qu se puede hacer?
Un cierto nmero de medidas permite evitar las crisis. Se aconseja un rgimen rico en azcares (de 50 a 60 g de glcidos por da), con comidas frecuentes. Hay que evitar, asimismo, el ejercicio fsico intenso y la exposicin al fro. Si las crisis se hacen demasiado frecuentes y molestas, debe proponerse un tratamiento farmacolgico preventivo.

La causa de la parlisis peridica primitiva hipercalmica es una anomala gentica situada en el cromosoma 17 (regin 17q13.1-q13.3). El gen asociado se conoce desde 1995. Se trata del gen SCN4A, que codifica una parte del canal inico, el canal de sodio. Los canales inicos atraviesan la membrana de las clulas musculares y permiten el trnsito de las partculas cargadas elctricamente, los iones (sodio, potasio, calcio y cloro). Estos intercambios de iones intervienen en la contraccin y la relajacin muscular. Segn los modelos celulares establecidos en 1998, la anomala gentica conduce a una mal cierre del canal de sodio. Los modelos de animales utilizados en el estudio de la parlisis peridica primitiva hipercalmica son los ratones transgnicos Scn4a y los caballos American Quater Horse.
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SNDROME DEL CANAL LENTO

Otras denominaciones: SCCMS (Slow-Channel Congenital Myasthenic Syndrome).
Qu es el sndrome del canal lento?

El sndrome del canal lento es una enfermedad gentica de la unin neuromuscular, la zona de comunicacin entre el nervio, que da rdenes, y el msculo que acta. Forma parte del grupo de sndromes miastnicos congnitos, que se caracterizan por anomalas localizadas antes de (SMC presinpticos), despus de (SMC postsinpticos) o en la sinapsis (SMS sinptico), el espacio existente entre el nervio y el msculo por el que se transmite el mensaje enviado desde el nervio al msculo (ver: Sndromes miastnicos congnitos). El sndrome del canal lento es un SMC postsinptico de transmisin autosmica dominante.
Cmo se manifiesta?
El sndrome del canal lento se expresa desde la infancia hasta la edad adulta. Los primeros signos son los de una deficiencia grave de los msculos de la cabeza, de los hombros y de los extensores de los dedos. Pueden estar asociados a problemas respiratorios y de la deglucin.
Cmo evoluciona?
La enfermedad evoluciona de forma progresiva hacia un dficit motor y una gran fatigabilidad. Pero la evolucin puede estar interrumpida por largos perodos de mejora, cuya duracin vara entre unos meses y varios aos. Puede producirse la afectacin de los msculos de los miembros inferiores, de los msculos de las cinturas y una escoliosis.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) tras su estimulacin pone de manifiesto un defecto caracterstico en la transmisin entre el nervio y el msculo. Una muestra de sangre permite confirmar la ausencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores de acetilcolina (presentes de modo general en la miastenia clsica autoinmune). La extraccin de un fragmento de nervio y de msculo (biopsia neuromuscular) permite observar la presencia de fibras musculares atrofiadas y vacuolas cerca de la unin muscular.
Qu se puede hacer?
Las posibilidades teraputicas son todava limitadas. Las anticolinesterasas son ineficaces e incluso pueden agravar la enfermedad. Algunas molculas derivadas de la quinina permiten reducir el tiempo de apertura del receptor de acetilcolina y, por tanto, mejorar los sntomas.

Probablemente son mltiples mecanismos moleculares que causan el sndrome del canal lento. Se han identificado varias mutaciones en los genes que codifican las subunidades alfa, beta y epsilon y constituyen los receptores de acetilcolina (corresponden respectivamente a los genes CHRNA1 en 2q24-q32, CHRNB1 en 17p11-p12 y CHRNE en 17p13).
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El receptor de acetilcolina es un canal inico. La acetilcolina se fija en l durante un tiempo breve e induce la apertura del canal. ste vuelve a cerrarse hasta la siguiente orden. Las mutaciones en los genes que codifican las diferentes subunidades de los receptores de acetilcolina causan una modificacin del tiempo de apertura del receptor de acetilcolina. Se habla, por tanto, de canal lento (apertura prolongada del canal) o de canal rpido (cierre demasiado rpido del canal).
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SNDROME DEL CANAL RPIDO
Qu es el sndrome del canal rpido?

El sndrome del canal rpido es una enfermedad gentica de la unin neuromuscular, la zona de comunicacin entre el nervio, que da rdenes, y el msculo, que acta. Forma parte del grupo de sndromes miastnicos congnitos, que se caracterizan por anomalas localizadas antes (SMC presinpticos), despus (SMC postsinpticos) o en la sinapsis (SMS sinptico), el espacio existente entre el nervio y el msculo por el que se transmite el mensaje enviado desde el nervio al msculo (ver: Sndromes miastnicos congnitos). El sndrome del canal rpido es un SMC postsinptico de transmisin autosmica recesiva.
Cmo se manifiesta?
El sndrome del canal lento comienza desde el nacimiento. Los primeros signos son una parlisis de los msculos extraoculares y una anormal fatigabilidad muscular. Con frecuencia se observa una debilidad de los msculos flexores del cuello, del tronco y de las cinturas.
Cmo evoluciona?
La enfermedad evoluciona durante la infancia y luego se estabiliza. Esta evolucin da lugar a una afectacin de los nervios craneales, problemas de deglucin (causantes de desnutricin) y una afectacin de los msculos de los miembros.

El registro de la actividad elctrica del msculo (electromiograma) tras su estimulacin pone de manifiesto un defecto caracterstico en la transmisin entre el nervio y el msculo. Una muestra de sangre permite confirmar la ausencia de anticuerpos dirigidos contra los receptores de acetilcolina (presentes de modo general en la miastenia clsica autoinmune).
Qu se puede hacer?
La afectacin respiratoria puede exigir la utilizacin precoz de ventilacin asistida. Algunos tratamientos farmacolgicos (diaminopiridina, anticolinesterasicos, etc.) permiten una recuperacin sintomtica. Teniendo en cuenta la variabilidad de la expresin de esta enfermedad, los tratamientos que son eficaces en algunos enfermos pueden no serlo en otros.

Probablemente son mltiples mecanismos moleculares los que causan el sndrome del canal rpido. Se han identificado varias mutaciones en los genes que codifican las subunidades epsilon y delta, que constituyen los receptores de acetilcolina (respectivamente en los genes CHRNE en 17p13 y CHRND en 2q3334).
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El receptor de acetilcolina es un canal inico. La acetilcolina se fija en l durante un tiempo breve e induce la apertura del canal. ste se vuelve a cerrar hasta la siguiente orden. Las mutaciones en los genes que codifican las diferentes subunidades de los receptores de acetilcolina causan una modificacin del tiempo de apertura del receptor de acetilcolina. Se habla, por tanto, de canal lento (apertura prolongada del canal) o de canal rpido (cierre demasiado rpido del canal).
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Enfermedades Neuromusculares. 49 Fichas

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ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES 49 FICHAS

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hipocalmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 hipercalmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

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