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Infecciones PostTrasplante Renal

Dr. Juan Pablo Godoy Alonso RI Medicina Interna

Guatemala, 15 de marzo, 2010

Objetivos
Determinar los factores de riesgo asociados en el mbito pretransplante y postransplante.
Identificar la etiologa microbiolgica segn el periodo de evolucin post-trasplante renal.

Determinar el screening en pacientes previo al trasplante renal.


Conocer la patognesis de las infecciones post-trasplante renal. Conocer la etiologa microbiolgica de las infecciones posttrasplante renal (bacterias, hongos, virus). Establecer el diagnostico y tratamiento adecuado de las infecciones post-trasplante renal.

Historia
1902 Ullman y Carrel. Primer trasplante renal experimental
1906 Jaboulay. Primeros intentos de trasplante renal en humanos 1933 Voronoy. Primer donador cadavrico

En 1951, dos grupos inician programas de trasplante renal de forma simultnea. En Pars y en Boston
Pars, incluye el primer trasplante renal de donante vivo emparentado que fue efectuado por el Prof. Hamburger

J. M. Puig. Hospital de la Esperanza. Barcelona

1962 Uso de Azatioprina y Corticosteroides


1976 Era de la Ciclosporina 1990 Joseph E. Murray recibe el Premio Nobel de la Paz

J. M. Puig. Hospital de la Esperanza. Barcelona

Epidemiologia
Esta asociado con las menores tasas de infecciones, debido a que es considerado un procedimiento electivo
Lugar mas comn de infeccin es el tracto urinario Despus de 3 aos post-trasplante renal, mas del 50% sern dx con ITU Giral, et al. Estudiaron a 1387 pacientes post-trasplante durante 13 aos. Encontrando Pielonefritis en 13% de los pacientes

Neumona en 25-30% de pacientes post-trasplante renal y es considerada como la causa mas comn de muerte
Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of INFECTIOUS DISEASES. Seventh Edition. El Sevier. 312;3840

En Minnesota (1984-1998) se estudiaron 2013 pacientes. Se encontr una tasa 4.8% de infecciones de la herida operatoria (superficial o profunda) En un anlisis de 604 pacientes, en Minnesota, de los cuales presentaban infeccin, hubo una sobrevivencia a los 3 aos del 88%, mientras sin presencia de infeccin era del 92%

Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of INFECTIOUS DISEASES. Seventh Edition. El Sevier. 312;3840

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Factores de Riesgo
Pre-transplante
Condiciones mdicas asociadas (IRC, DM, Desnutricin) Inmunosupresin iatrognica (corticoesteroides, ciclofosfamida) Infecciones no tratadas o no diagnosticadas en el receptor Colonizacin con organismos resistentes (VRE, MRSA, Pseudomonas) Exposicin preoperatoria a Antibiticos Hospitalizaciones previas

DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Perioperatorio
Necesidad de re-exploracin Tiempo operatorio prolongado Lesin del injerto o isquemia prolongada Sangrado o transfusiones mltiples Infeccin del injerto (donador) y/o infeccin no reconocida Bacteriemia o sepsis perioperatoria Retencin de cuerpos extraos
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Post-trasplante
Re-exploracin temprana o re-trasplante Complicaciones post-operatorias Infecciones con virus inmunomoduladores (CMV,VH, Virus respiratorios) Uso de catteres, sondas o ventilacin mecnica Rotura de la anastomosis, colecciones, hematomas Leucopenia, trombocitopenia, hipogamaglobulinemia adquirida

Uso prolongado de Antibiticos, patgenos nosocomiales resistentes


Uso de corticoesteroides Uso de marihuana
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Factores a Considerar
Primer Periodo (1er mes)
Infecciones del sitio quirrgico

Neumona
Infecciones de Tracto Urinario (mas frecuente) Relaciones a uso de catteres o sondas

Estas incluyen:
Candidiasis orofaringea ITU (bacteriana o fngica) Reactivacin de Herpes Simple (Oral , faringe, genital) en pacientes seropositivos Aparicin fulminante de Hepatitis B o C
Aparna Padiyar, et al Management of the Kidney Transplant Recipient. Division of Nephrology, Cleveland, OH, USA Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 433450

Segundo Perodo (2do-6to mes)


Infecciones oportunistas asociados al trasplante y a la inmunosupresin

CMV (desde la forma leve hasta formas severas invasivas), Varicela Zoster, Herpes Virus 6 y 7, Epstein-Barr (Enfermedad Linfoproliferativa Post-trasplante)
Infecciones respiratoras virales (adquiridas en la comunidad)

Influenza, Parainfluenza, VSR, Adenovirus


Infecciones Fngicas Candidiasis, Meningitis Criptoccica, Histoplasmosis, Ciccidiomicosis Aspergilosis, Mucormicosis,

Neumonia por PCP, Tuberculosis


Parsitos: Enfermedad de Chagas, Toxoplasmosis, Leismaniasis, Strongiloides
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Tercer Perodo (>6to mes)


Riesgo de infecciones igual que la poblacin general CMV (crnico o recurrente) Virus BK (tracto urinario) Hepatitis B y C

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Aparna Padiyar, et al Management of the KidneyTransplant Recipient.

Estado Neto de Inmunosupresin


Principal factor contribuyente para la aparicin de infecciones posttrasplante renal

Dosis, duracin, secuencia temporal de terapia inmunosupresora


Inmunodeficiencia cuantitativa (leucopenia, trombocitopenia, niveles bajos de inmunoglobulinas) Procedimientos invasivos, heridas abiertas, colecciones Anormalidades metablicas (hiperglucemia, falla heptica, desnutricin, uremia) Infeccin por virus inmunomoduladores
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Dosis altas de Prednisona e Hiperglucemia son factores significativos en la frecuencia de infecciones y muerte *
Uso de Tacrolimo (1994) no ha demostrado un incremento o disminucin neta del riesgo a infecciones**

Uso de Mofetil Micofenolato (1995) incrementa el riesgo de CMV***

*Anderson RJ, et al. Infectious risk factores in the immunosuppresed host. Am J Med. 1993; 54:453 **Pirsch JD. CMV infection ant PLTD in renal transplant recipients. KTSG Transplantation. 1999;68:1203 ***Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med. 2004;351:2715.

Historia infecciosa del donador, especialmente patgenos que pueden ser transmitidos directamente con el injerto
Exposicin o infecciones preoperatorias, condiciones inmunolgicas, condiciones que requieran tx inmunosupresor, DM, uso de drogas, disfuncin heptica, desnutricin, exposicin endmica Adquisicin de patgenos de la comunidad Factores que confunden o atrasan el diagnostico

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Screening
Condiciones medicas previas Alergias medicamentosas (Antibiticos) y efectos adversos

Rx Trax
Evaluacin Odontolgica Historia de ETS, uso de drogas

PPD, factores de riesgo para Tuberculosis


Urocultivo Reemplazo valvular

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Serologa:
CMV IgG anticuerpos (40-97%) Virus Epstein-Barr (PCR) Herpes Simple, VH-6, Varicela Zoster Hepatitis B (HBsAg, HBcAb IgM e IgG, HBsAb) Hepatitis C (IgG anticuerpo) VIH tipo I y II

HTLV-1 y II
Virus del Nilo oeste SARS (Coronavirus) Coccidiodes IgM e IgG, Histoplasma

Serologa para T.Cruzi

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Inmunizaciones
Vacunas con virus vivos atenuados (SPR) 4-6 semanas antes del procedimiento Otras (BCG, Polio, Influenza) Deben ser evitadas Vacunas inactivadas Hept A, B, Influenza A y B, Neumococo, H.Influenza B, polio (inactivada), DPT, Meningococo

Estn recomendadas
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Patognesis
80% de las infecciones son bacterianas. Durante el 1er mes post-trasplante, las infecciones son similares en los pacientes despus de una ciruga genitourinaria en pacientes inmunocompetentes Infecciones pulmonares bacterianas son >riesgo. Riesgo aumenta en:
Intubacin prolongada Enfermedades pulmonares estructurales Disminucin del reflejo nauseoso Uso prolongado de SNG Disfuncin del diafragma (> riesgo de aspiracin)
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

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Tracto urinario, sitio mas comn de infeccin


Mal pronostico:
Especies gram-negativas Organismos multirresistentes Especies de Cndida

Sepsis bacteriana aumenta el riesgo de infecciones por CMV por aumento de los niveles de FNT y la respuesta inmune irregular hacia CMV en el contexto de una infeccin bacteriana severa

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El riesgo de ITU esta relacionado con:


Complicaciones quirrgicas Hematoma

Linfocele
Uso prolongado de sondas o catteres Anormalidades anatmicas

Estenosis ureterovesicular
Vejiga Neurogenica

Abscesos Perinefriticos
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Cepeda PA, et al. INFECCION URINARIA TEMPRANA EN TRASPLANTE RENAL, FACTORES DE RIESGO Y EFECTO EN LA SOBREVIDA DEL INJERTO. MEDICINA (Buenos Aires) 2005; 65: 409-414 ISSN 0025-7680

Infecciones de la herida operatoria (2-25%)


Ocurre 3 semanas despus del trasplante Complicaciones tcnicas Factores de riesgo: Obesidad y Diabetes Aneurisma mictico en el sitio de la anastomosis vascular

Sinusitis Celulitis Meningitis Prostatitis


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Infecciones en pacientes post-trasplante renal son difcil de diagnosticar debido a la inmunosupresin concomitante y las alteraciones en el sistema inmune las cuales atenan los sntomas y signos de una infeccin

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Paciente post-trasplante renal con fiebre


Rechazo injerto Efectos adversos de medicamentos

Respuesta inflamatoria sistmica no infecciosa


Combinacin de infeccin y rechazo

Pacientes con rechazo de injerto usualmente sin fiebre

Hipertermia con uso de anticuerpos policlonales por liberacin de citocinas

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Infecciones Bacterianas
Enterobacterias, Staphylococcus, Pseudomonas y E.Coli Bacilos Gram-negativos, mortalidad 11% a las 2 semanas

S.Pneumoniae, Legionella, K.Pneumoniae


Bacteriemia Secundaria
Pulmones Abdomen Herida Quirrgica Tracto Urinario Asociado a patgenos multirresistentes (VRE y MRSA)
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Borroto G, et al. Infecciones en el Trasplante Renal. Rev Cubana Med 2002;41(3):162-6

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Enterococcus Vancomicina Resistente (VCE)


Colonizacin en 11-63% Infeccin 1-16% 1er mes Bacteriemia, intraabdominal, va biliar, herida operatoria, tracto urinario, endocarditis, mediastinitis, infecciones pulmonares. No virulento, elevada mortalidad Factores de Riesgo Estancia hospitalaria prolongada, exposicin con otros pacientes con VCE, uso de antibiticos de amplio espectro, inmunosupresin, IRC o hemodilisis, recibir trasplante CMV seropositivo, tiempo operatorio prolongado, re-trasplante. Marcador de inmunocompromiso vrs factor de riesgo independiente de mortalidad.
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Clostridium Difficile
Diarrea en 13% de pacientes, 41% infecciosa Agente causal mas comn

En nios, infeccin bacteriana mas comn en las primeras 2 semanas


Sndromes asociados Portador asintomtico, diarrea, Colitis Pseudomembranosa, Obstruccin Intestinal, Abscesos Intraabdominales (raros)

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Listeriosis
Meningoencefalitis, septicemia o gastroenteritis 6 meses o mas despus de trasplante

Nocardiosis
0.7-3% 1-6 meses post-trasplante

N.Asteroids, N.Brasiliensis, N.Otitidiscaviarium y N.Transvalensis


Neumona, bacteriemia hacia SNC, piel, tejido subcutneo, ojos y hueso

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Legionellosis
Factores de riesgo uso de corticoesteroides, VM prolongada

L.Micdadej y L.Pneumophila
Neumona, endocarditis, SNC, hgado Manifestaciones clnicas

Tos no productiva, hipo-hipertermia, elevacin de pruebas hepticas, diarrea, hiponatremia, mialgias, alteracin del estado de conciencia
Hallazgos radiolgicos: infiltrados intersticiales y alveolares, cavernas, derrame pleural, consolidacin lobar
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Rhodococcus
Infeccin pulmonar meses aos post-trasplante
Neumona necrotizante y Empiema pulmonar Sepsis, osteomielitis, pericarditis, linfadenitis

Micobacterias
M.Tuberculosis y M. Atpicas 1er mes post-trasplante Incidencia 1-4%

Enfermedad multilobar, ndulos e infiltrados focales, empiema, pleuritis, o combinaciones


40% de pacientes con reactivacin de TB, se presentaran con TB diseminada
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Isoniacida aumenta los niveles de Ciclosporina y Tacrolimo Rifampicina disminuye estos niveles Interacciones ocurren entre1-3 das despus de iniciar terapia antifmica

Infecciones Mixtas
Infecciones bacterianas, virales y fngicas simultaneas Episodios repetitivos de rechazo

Inmunosupresin con corticoesteroides y Anticuerpos Anti Linfocitos T


Infecciones nosocomiales postoperatorias Inmunomodulacion por CMV, Hepatitis C
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

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Terapia Antimicrobiana
Profilaxis
Profilaxis perioperatoria reduce las infecciones del sitio quirrgico Terapia contra patgenos de piel (Staphylococo, Streptococo) y patgenos del tracto urinario (E.Coli, Klebsiella y Proteus) Cefazolina 1-2 gr, 1 hr antes del procedimiento

Emprica
Penicilinas de amplio espectro (Piperacilinas) Cefalosporinas de 3era generacin (Ceftriaxona) Betalactamicos (Piperacilina/Tazobactam) Carbapenem

Vancomicina

DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Terapia Especifica

DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

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Infecciones Fngicas
Incidencia menor en trasplante renal, que en otros trasplante de rgano solido Mortalidad elevada

Relacionada con la patogenia del organismo, sitio de la infeccin, respuesta inflamatoria precaria, mtodos diagnsticos limitados, progresin clnica rpida, fallo al reconocer pacientes en alto riesgo, enfermedades concomitantes (DM) Colonizacin por Cndida Tropicalis, progresa a infeccin invasiva
Diferenciar entre colonizacin fngica e infeccin fngica

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Colonizacin Fngica
Aislamiento de esporas de un sitio no estril sin evidencia local o sistmica de infeccin Orofaringe, tracto respiratorio superior y tracto gastrointestinal

Cndida spp., Aspergillus spp., y C.Neoformans (mas frecuentes)

P.Jirovecci, Zygomycetes (Mucor, Rhizopus), Hyalohyphomycoses, Phaeohyphomycosis, Histoplasma, Coccidiodes, Blastomyces en situaciones clnicas especiales
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Candidiasis
1er mes post-trasplante C.Albicans

Candidiasis Mucocutanea, Esofagitis, infeccin del sitio quirrgico, Cistitis, Pielonefritis, Obstruccin Ureteral, infeccin intraabdominal (colecciones o peritonitis), fungemia.
Menos frecuente: Neumona, Endocarditis, diseminacin hematgena (endoftalmitis)

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Aspergillosis
A.Fumigatus, A.Terreus: infeccin invasiva Factores de riesgo Terapia inmunosupresora a dosis repetitivas Diabetes Mellitus Infeccin por CMV Hallazgos radiolgicos Ndulos, opacidades difusas, empiema, cavernas, traqueobronquitis, lesiones parenquimatosas

DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

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Pneumocystosis
1-6 meses post-trasplante Fiebre, tos no productiva, infiltrados intersticiales difusos

Meningitis por Criptococo

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Infecciones Virales
Citomegalovirus
>1er mes, incidencia de 30-78% De todos los trasplantes de rgano solido, pacientes post-trasplante renal tienen el menor riesgo de enfermedad por CMV.

Mayor Riesgo
Depende de la dosis, duracin, agente e intensidad de la inmunosupresin Enfermedades concomitantes, neutropenia, confeccin con HV-6 y 7 Donador recipiente serologa CMV discrepante
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Infeccin Activa por CMV


Caracterizado por replicacin viral. Puede ser sintomtica o asintomtica

Infeccin Primaria por CMV


Infeccin en el hospedador previamente seronegativo

Infeccin Secundaria por CMV


Infeccin en el hospedador previamente seropositivo, causado por reactivacin del virus latente, reinyeccin o suprainfeccion con una nueva cepa viral

Enfermedad por CMV


Enfermedad aguda sintomtica por CMV
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Sndrome por CMV Fiebre, fatiga, leucopenia, trombocitopenia, elevacin de anticuerpos para CMV Enfermedad Invasiva por CMV Neumonitis, hepatitis, colitis, enteritis, afectacin del injerto

Infeccin Latente por CMV


Persistencia permanente del virus sin replicacin en un hospedador seropositivo sano

Enfermedad Recurrente por CMV


Manifestaciones clnicas por CMV despus de terminar el tx antiviral

Enfermedad Refractaria por CMV


Refleja resistencia viral por mutaciones de cepas de CMV
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Se presenta como un sndrome virmico


Fiebre, malestar general, leucopenia, elevacin de transaminasas

Neumonitis (infeccin mas grave)


Disnea, hipoxemia, infiltrados intersticiales

Esofagitis, colecistitis, duodenitis, hepatitis y colitis Retinitis por CMV no es comn Infeccin en SNC (meningitis, encefalitis, mielitis)

DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Diagnostico
Serologa para IgM e IgG por ELISA (screening) No til para diagnostico de enfermedad por CMV Cultivo de tejidos, para evaluar resistencia antiviral Deteccin de Antgeno pp65 CMV CMV DNA, determinado por PCR

Tratamiento
Infeccin activa por CMV: Ganciclovir IV por 14-21 das Enfermedad leve y moderada: Valganciclovir PO Enfermedad Refractaria por CMV: globulina hiperinmune CMV Resistencia a Ganciclovir: Cidofovir y Foscarnet
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Prevencin
Evitar trasplantar riones con CMV + a riones con CMV Profilaxis universal Terapia antiviral a todos los pacientes con factores de riesgo inmediatamente despus del trasplante Terapia Preventiva Terapia profilctica guiada con monitorizacin continua para determinar replicacin de CMV (pp65)

DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Virus Herpes Simple


Primeras 6 semanas post-trasplante Involucra las mucosas

Diseminacin: esofagitis, hepatitis y neumonitis.


Reactivacin del virus latente (60%) * Infeccin primaria del aloinjerto

Tratamiento
Aciclovir y Gancicovir
DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins * Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of INFECTIOUS DISEASES. Seventh Edition. El Sevier. 312;3840

Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Herpes Zoster
10% de pacientes post-trasplante 2-3 dermatomas Reactivacin del virus latente Enfermedad diseminada: neumona, encefalitis, CID, disfuncin del injerto Vacunacin, uso de Inmunoglobulina VZ Tx: Aciclovir IV 10-15mg/kg c/8 hrs

DANOVITCH, GABRIEL M. Handbook of kidney transplantation, 4th Edition Copyright 2005 Lippincott Williams & Wilkins

Otros Virus Herpes


HV tipo 6 Reactivacin del 31-55%, primeras 4 semanas post-trasplante

Asociado con enfermedad por CMV e infeccin fngica invasiva


Puede causar neumonitis, encefalitis y hepatitis HV tipo 7

HV tipo 8
Seroconversin en 12%, luego de 3 meses post-trasplante Asociado con Sarcoma de Kaposi (30 meses post-trasplante)*

Sudfrica, Europa
* Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of INFECTIOUS DISEASES. Seventh Edition. El Sevier. 312;3840

Adenovirus
Parvovirus Virus del Nilo

Papilomavirus
Coronavirus (SARS) Influenza A y B, Parainfluenza, VSR

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Poliomavirus (Virus BK)


Descrito hace mas de 40 aos
60% de pacientes post-trasplante renal* Asociado con nefritis intersticial y estenosis ureteral 2-8% de pacientes post-trasplantado conlleva a rechazo de injerto Factores de riesgo: Donadores seropositivos, uso de Tacrolimo y Mofetil Micofenolato, rechazo previo de injerto Infecta las clulas tubulares renales, produciendo inclusiones intranucleares (basfilos), acompaado de una nefritis intersticial Asintomtico, sin fiebre, elevacin de Creatinina Diagnostico: Biopsia Renal
Randhawa P. BK Virus infection in trasplant recipients: An overview and update. Am J Trasplant. 2006;6:2000

* Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of INFECTIOUS DISEASES. Seventh Edition. El Sevier. 312;3840

Virus Epstein Barr y Enfermedad Linfoproliferativa Post-Trasplante (PTLD)


Ocurre en 3-10% de pacientes post-trasplante de rgano solido

Mortalidad de 40-60%
Varia desde una forma benigna de un sndrome infeccioso como mononucleosis, hasta un Linfoma monoclonal maligno Factores de riesgo Infeccin por VEB, rechazo al injerto, coinfeccin con CMV Generalmente es extranodal, con masas en la proximidad del rgano trasplantado
Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Conclusiones
El estado neto de inmunosupresin es el principal factor contribuyente para la aparicin de infecciones post-trasplante renal. Segn el periodo post-trasplante renal, las infecciones pueden parecer en un primer periodo (1 mes), un segundo periodo (2-6 mes), y un tercer periodo (>6 mes), variando estas en etiologa. El Screening de pacientes previo al trasplante renal debe incluir una serie extensa de pruebas serolgicas para identificar infecciones previas o latentes. Segn la patognesis, el 80% de las infecciones post-trasplante renal son bacterianas.

El sitio mas comn de las infecciones post-trasplante renal es el tracto urinario.


Segn la etiologa microbiolgica, las infecciones virales producen sndromes crnicos, los cuales se pueden manifestar > 6 meses posttrasplante renal, como el CMV, el virus BK y el VEB/PTLD. El diagnostico y tratamiento deber ser individualizado segn los mtodos diagnsticos accesibles y el mbito hospitalario en el cual se maneja el trasplante renal.

Muchas Gracias!

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