REEPLAZO ENZIMATICO PARA MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I

PRINCIPIOS DE GENETICA UNIVERSIDAD DEL VALLE DE MEXICO

Q.C. ANASTASIA MORALES HERNANDEZ

Mucopolisacridos (GAG)
Antiguo nombre de los glicosaminoglicanos (GAG) Cadenas de azcares que absorben agua, con consistencia mucoide Forman parte de la estructura del tejido conectivo Presentes en matriz sea, cartlago, vlvulas cardacas, piel, tendones, crnea Hay tejido conectivo prcticamente en todos los tejidos del cuerpo

Catabolismo de los mucopolisacridos

Cada nmero representa una enfermedad especifica 1: MPS II (Hurler) 2: MPS I (Hurler, HS, Scheie) Acumulacin de dermatn sulfato y heparn sulfato 3: MPS VI (MaroteauxLamy) 4: Sandhoff 5: MPS VII (Sly)

MPS I

Las enzymas lisosomales ejecutan el procesamiento de productos naturales ya utilizados o en exceso

Compuesto a degradar
Enzima lisosomal

Compuesto degradado
Compuesto B Compuesto C

Compuesto A

Los lisosomas son nuestras plantas de desecho y reciclaje

Enfermedades de Depsito Lisosomal

A
B C

B C

Clula EDL

Clula normal

En EDL el proceso degradativo es defectuoso y ocurren depsitos Con el tiempo los depsitos aumentan Las funciones de clulas y rganos se deterioran

MUCOPOLISACARIDOSIS
I II III IV VI VII IX Hurler, Hurler-Scheie, Scheie Hunter Sanfilippo (Types A-D) Morquio A, B Morateaux-Lamy Sindrome de Sly Deficiencia de Hialuronidasa

Mucopolisacaridosis I (MPS I)
Deficiencia de la enzima lisosomal -L-iduronidasa Acumulacin progresiva de glicosaminoglicanos (GAG) Multisistmica, heterognea Morbilidad severa y mortalidad precoz Rara (incidencia 1:100,000) Necesidades mdicas an no satisfechas
Age 5

Afectacin multisistmica
La MPS I afecta rganos y tejidos:
Deficiencia de -L-iduronidasa

Acumulacin lisosomal de GAG

Respiratorio Tejido conectivo Cardiovascular Gastrointestinal Ocular Neurolgico Esqueltico

Espectro de la enfermedad
Grave
Hurler MPS I H
Retraso mental grave Ms progresiva Enf. respiratoria grave Enf. obstructiva de las vas areas superiores Muerte antes de los10 aos de edad

Intermedia o moderada
Hurler-Scheie MPS I H/S
Efecto reducido o nulo en el intelecto Enf. respiratoria Enf. obstructiva de las vas areas superiores Enf. cardiovascular Contracturas y rigidez de las articulaciones Anormalidades esquelticas Agudeza visual reducida Muerte en jvenes

Leve

Scheie MPS I S
Inteligencia casi normal Problemas fsicos menos progresivos Opacidad de la crnea Rigidez de las articulaciones Cardiopata valvular Muerte en dcadas posteriores

Expresividad variable de MPS I

Enf. grave de las articulaciones. Enf. grave de las articulaciones. Enfermedad de vas respiratorias. Sin apnea del sueo. Pequeo crecimiento heptico. Crecimiento heptico moderado. Enf. moderada de las articulaciones. Apnea del sueo grave, en Importante crecimiento heptico.

17 aos

12 anos

22 aos

MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO I
Padre Madre

MPS

N MPS

NN

N MPS

MPS N

MPS MPS

75% no manifiesta sntomas 50% Portador N= gen normal MPS = gen enfermedad MPS I

25% afectado

Diagnstico
Sospecha clnica por los sntomas y signos Investigacin de los GAG en la orina Mtodo ms antiguo til como prueba preliminar de diagnstico Patrn de oro: nivel de la actividad enzimtica Varios tejidos/sangre Posible en gotas de sangre secas Portadores: Genotipo conveniente

TRATAMIENTO EN MPS I
Tratamiento sintomtico Paliativo, no impide el avance de la enfermedad Utilidad limitada Alto riesgo de complicaciones con anestesia/ciruga Ejemplos: Oxgeno para dificultad respiratoria CPAP/BIPAP Traqueotoma para obstruccin aguda de las vas respiratorias Terapia fsica para rigidez articular Ciruga de reemplazo de la vlvula cardiaca

MPS I - Transplante de mdula sea

Primer relato en 1981 por Hobbs et al. Puede mejorar algunas caractersticas fsicas y estabilizar el SNC en algunos pacientes. Morbilidad y mortalidad significativas.* Debido a los riesgos, se utiliza principalmente para tratar pacientes con MPS I grave, de menos de 2 aos de edad.
* Peters et al., 1996, 1998; Vellodi et al., 1997.

Tres pioneros clnicos en el campo de las Enfermedades lisosomales

Phillip Charles Ernest Gaucher

Johannes Fabry & William Anderson

Joannes Cassianus Pompe 1932

Describi un nio de 7 meses que muri con hipertrofia idioptica cardaca y debilidad muscular y almacenamiento masivo

1882
Estudiante de medicina describi mujer de 32 aos con esplenomegalia que consider lesin maligna epitelioma- basndose en la presencia de grandes clulas poco usuales.

1898
J. Fabry, cirujano y dermatlogo, describieron simutneamente lesiones cutneas en publicaciones mdicas

Qu es Terapia de Reemplazo Enzimtica (TRE)

TRE es un tipo de TR en la cual las sustancias que se administran son enzimas purificadas Genzyme utiliza Bioreactores y tecnologa de punta de ADN recombinante para producir enzimas lisosomales en gran escala La TRE para la enfermedad de Gaucher fue el 1er tratamiento exitosos de este tipo y se convirti en el prototipo para otras TRE

Enfermedades con TRE o en va

Gaucher Fabry MPS-1 Pompe (Glycogen Storage Disease Type II) Niemann Pick A/B MPS-II-Hunter MPS-IV-Morquio MPS-VI-Maroteaux-Lamy

Caractersticas comnes de: Gaucher, MPS1 y Fabry

Son Enfermedades Genticas por DEPOSITO LISOSOMAL. Los pacientes no pueden producir de manera normal un tipo de enzima. Hereditarias Tienen afectaciones en diversos rganos del cuerpo Son crnicas, degenerativas y mortales Con frecuencia se presentan desde temprana edad y afectan el ncleo familiar.

La TRE en general:
Es efectiva e incua Permite recuperar funciones deficientes a dosis adecuadas Necesita administracin continuada Requiere supervisin mdico-hospitalaria Sus efectos beneficiosos no son permanentes y se pierden al suspender su administracin

Produccin comercial de una protena teraputica en cultivos celulares

Cultivo inicial

Bioreactor de produccin

Producto final

Procesamiento y purificacin

Caractersticas del Aldurazyme

El Aldurazyme se aplica semanalmente. Va de administracin: Endovenosa La temperatura debe ser de 2 a 8 Celsius Son protenas y las protenas al perder su temperatura correcta se desnaturalizan y pierden sus propiedades. El manejo debe ser delicado y gentil de cada frasco Los pacientes tienen que mantener el medicamento en las condiciones de temperatura adecuada durante su traslado. La Terapia NO DEBE INTERRUMPIRSE SON TERAPIAS NICAS EN EL MUNDO

Primera Infusin

Comparativo a seis meses de terapia

RESULTADO EN TERAPIAS CON REEMPLAZO ENZIMTICO

PACIENTE MPS1 TRATADO CON ALDURAZYME

Desde hace 20 aos en Tabasco

ERT Clinical Development

Disease Preclinical Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4

Gaucher Fabry MPS I Pompe NiemannPick B

X X X X X

Vida y Evolucin de Productos Teraputicos

Inhibicin Sustrato

?
Terapia gnica

Brady: Deficiencia de Glucocerebrosidasa

Beutler; Ginns: Gen de Glucocerebrosidasa

Barton; Brady: TRE Derivada de Placenta (Ceredase) Grabowski, Barton, Pastores, Brady: TRE Recombinante (Cerezyme)

?
1882 1965 1985 1991 1994 2004 FUTURO

Genzyme

Cerezyme, Aldurazyme y Fabrazyme

! T eres muy importante en el tratamiento de muchos pacientes !
Lic. Mariela Avila

Laboratorio de Gentica Hospital del Nio