UNIDAD IV AGENTES ANTIMICROBIANOS

Margarita Mara Vlez V.

 Antibiticos:

Compuestos antibacterianos sintetizados por M.O Sustancia o agente capaz de actuar sobre los M.O, ya sea inhibiendo su crecimiento o causando su muerte. Los antibiticos: pueden ser naturales o semi sintticos
Antimicrobiano:

Son sintetizados en el laboratorio. Ambos trminos se usan hoy indistintamente.

ANTIBITICOS
Los antibiticos tienen un grado de eficacia

variable frente a

los diferentes M.O.

La actividad de un antibitico esta determinada por su: Espectro antibacteriano: antibacteriano Es el conjunto de agentes patgenos que son afectados por las concentraciones que el antibitico puede alcanzar en los sitios de infeccin sin causar toxicidad.

ANTIBITICOS
Antibiticos de amplio espectro

Cuando el agente acta sobre bacterias morfolgicamente diferentes se denomina de amplio espectro. Ej: la Tetraciclina y el Cloramfenicol Estos conllevan un mayor riesgo de inducir resistencia - Seleccionan las poblaciones menos sensibles del agente que est causando la infeccin. Fenmeno conocido como presin selectiva - Alterando la flora normal del paciente hacindolo ms susceptible a las infecciones y

ANTIBITICOS
Espectro reducido: Cuando el agente solo cobija un conjunto exclusivo de patgenos como cocos Gram positivos aerobios. Ej. Penicilina La aparicin de la resistencia nos ha obligado a valorar primero la sensibilidad antes de prescribir un producto, con el fin de asegurar su uso racional

CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS SEGN SU ACTIVIDAD

Mecanismo de accin de los antibiticos

La clasificacin se ha hecho en 5 grandes grupos de acuerdo a su estructura qumica y el mecanismo por el cual alteran la biologa de los microorganismos:
Inhibicin de la sntesis de la pared celular. Inhibicin de las funciones de la membrana

celular

Inhibicin de la sntesis de protenas. Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Los medicamentos que atacan la pared

bacteriana, ejercen su efecto: -Inhibiendo las enzimas o sustratos necesarios para la sntesis. -Modificando la funcin y estructura de la pared, siendo ms importante para la integridad de las bacterias Gram positivas. Estos medicamentos son bactericidas, frente a bacterias

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Fase de sntesis: Cuando la bacteria se va a sntesis dividir debe aumentar el volumen y el grosor de la pared. La sntesis depende de la actividad enzimtica de las PBP y de sustratos como la glucosa, D-Ala-DAla, etc. En condiciones normales existe un equilibrio entre sntesis y lisis de la pared celular sin llegar a producir la destruccin de la clula.

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Fase Ltica: Adelgazamiento en ciertas regiones para liberar la clula hija. En la lisis participan enzimas auto lticas de la pared como la Acetil-muramidasa. Cuando se agrega un antibitico activo en la pared, se detiene la fase de sntesis del peptidoglicano, pero las auto lisinas (enzimas

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Las enzimas lticas ocasionan en la pared

bacteriana la perdida de proteccin, ya que las bacterias son hiperosmolares.

Al contener las bacterias una pared celular

defectuosa y poco rgida, la bacteria adquiere la forma de esferoplasto, estalla por la entrada de agua que se produce como consecuencia de la alta presin osmtica interna.

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Los antibioticos inhibidores de la sntesis de la pared: Beta lactmicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenemes, Monobactmicos), glucopeptidos (ej vancomicina, teicoplanina, oritavancina).
Los Beta-lactmicos son parecidos a la fraccin

D-alanil-D-alanina de los a.a terminales de las subunidades peptidicas precursoras del peptidoglicano.

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Esta similitud favorece la unin irreversible al

sitio activo de las PBP impidiendo la reaccin de la transpectidacin, bloqueando las carboxipeptidasas y las transpeptidasas, provocando finalmente, la inhibicin de la sntesis de peptidoglicanos, por lo que la pared celular desaparece y se activan las enzimas autolticas producindose la lisis bacteriana.

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

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INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Beta-lactmicos Glucopptidos Nitroimidazoles Bacitracina A Fosfomicina Cicloserina

BETA-LACTMICOS PENICILINAS Aminopenicilinas de amplio Penicilinas naturales

Benzilpenicilina (G) Fenoximetilpen (V)

Penicilinas R a

penicilinasas Meticilina Oxacilina Cloxacilina dicloxacilina

espectro Ampicilina Amoxicilina Carboxipenicilinas de amplio espectro (antipseudomonas) Carbenicilina Ticarcilina Ureidopenicilinas Azlocilina Mezlocilina Piperacilina

BETA-LACTMICOS: CEFALOSPORINAS
1a generacin
Cefalotina,

3a Generacin
Cefotaxima Ceftriaxona Cefoperazona Ceftazidima

cefalexina Cefazolina, Cefadroxil Cefradina 2a generacin Cefamandol Cefaclor Cefuroxima Cefoxitin Cefotetan

4a Generacin
Cefpirome Cefepima

OTROS: BETALACTAMICOS

Beta lactmico

ms Inhibidor de beta-lactamasas Amoxacilina + cido clavulanico Ampicilina+ Sulbactam Piperacilina + Tazobactam Ticarcilina + cido clavulanico

Carbapenems
Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem

Monobactams
Aztreonam

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Ej. Los betalactamicos:

(Penicilinas, Cefalosporinas, carbapenemes,monobactamicos) En las bacterias Gram negativas los betalactmicos entran a las clulas por las porinas de la membrana externa. En las clulas susceptibles, los beta lactmicos se unen a las protenas de unin de las penicilinas (PBPs) en la membrana, bloqueando su funcin lo que da lugar a la lisis celular y muerte.

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

El grupo de los Glucopptidos: Formado por Vancomicina y Teicoplanina

bloquean los lugares de unin entre si de las subunidades de peptidoglicanos.

El tamao de las molculas de los glucopptidos

les impide pasar por la pared de los bacilos gramnegativos, por lo que su accin se limita a las bacterias grampositivas.

INHIBICIN DE LAS FUNCIONES DE LA PARED CELULAR

Los nitroimidazoles, son antibacterianos

sintticos con actividad inicialmente antiparasitaria (protozoarios).

Luego de su uso clnico en 1959, se

descubrieron propiedades bactericidas ligadas a microorganismos anaerobios. 1. Protozoarios 2. Bacterias anaerobias. 3. Otras bacterias. Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori.

Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared celular. Beta lacta micos Mecanismos de accin.. PBP (Penicillin Binding Proteins) protena de unin de la penicilina. La funcin es mantener la sntesis de pptido glicano y transporte hasta la pared. Transpeptidasas: (enzimasencargadas de unir las cadenas transversales del peptidoglicano) yson capaces de unirse a molculasque poseen anillo -lactmico por lo que reciben el nombre de PBP
www2.udec.cl/panorama/p457/p17.htm

2. Alteracin de la membrana citoplasmtica

La alteracin de la membrana bacteriana

lesiona procesos vitales, de manera irreversible para el microorganismo membrana citoplasmtica:

Agentes detergentes actan directamente en la

Desorganizndola Incrementando la permeabilidad Ocasionando ruptura de componentes

intracelulares como la capa lipdica y las protenas.

 Algunas molculas de

antibitico poseen un extremo liposoluble y otro hidrosoluble.

Cuando esta molcula llega a

la membrana se inserta entre la capa lipdica y la de protenas produciendo una abertura entre estas capas ocasionando la ruptura de la membrana. Otras sustancias desacoplan la fosforilacin oxidativa con un estimulo transitorio del consumo de oxigeno.

Alteracin de la membrana citoplasmtica

La polimixina B y la colistina

Actan activamente en la porcin fosfolipdica de las membranas bacterianas. Daptomicina: Se desconoce el mecanismo de accin. Es un lipo pptido derivado del Streptomyces roseosporus Se utiliza para tratar pacientes infectados por bacterias Gram positivas resistentes a la vancomicina

3. Antibiticos que inhiben la sntesis proteica

Que actan sobre la subunidad 30S del

ribosoma: Aminoglucsidos: ej. Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina Tetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina

Que actan sobre la unidad 50S del

ribosoma: Cloranfenicol Macrlidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina Lincosamidas: ej. Clindamicina

INHIBICIN DE LA SNTESIS PROTEICA

La sntesis proteica es el

mecanismo mediante el cual se expresa la informacin gentica contenida en el ADN.

La informacin que tiene el

RNA m va al ribosoma donde se da la sntesis, gracias al RNAr donde se hace la lectura del mensaje y el RNAt que selecciona y conduce el a.a especifico de acuerdo al codn ledo.

Antibiticos que inhiben la sntesis proteica Aminoglucosidos actan sobre la subunidad 30S
Los aminoglucosidos tambin

disminuyen la sntesis de protenas que ya se ha iniciado e induce una lectura errnea del mRNA.
Modo de accin Los aminoglucosidos

se unen reversiblemente ala regin 16S de la subunidad 30S del ribosoma, dando una sntesis de protenas anormales con funciones

 Espectro de Actividad Es til en el tratamiento

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas amino glucsidosactan sobre la subunidad 30S
de muchos Gram-negativos y algunos Grampositivos.

No es til en anaerobios (ya que se requiere del oxgeno para la incorporacin del antibitico) o bacterias intracelulares. Resistencia Es comn. Sinergia - Los aminoglucsidos sinergizan con los antibiticos -lactmicos. El -lactamico inhibe la sntesis de la pared celular y por tanto incrementa la permeabilidad de los aminoglucsidos.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas actan sobre la subunidad 30S

Tetraciclinas (bacteriostticos) tetraciclina, minociclina y doxiciclina. Modo de accin Las tetraciclinas se unen reversibemente al ribosoma 30S e inhiben la unin del aminoacil-t-RNA al sitio aceptor del ribosoma e impide la adicin de nuevos a.a a la cadena en crecimiento b. Espectro de actividad Amplio espectro; til contra las bacterias intracelulares.
pathmicro.med.sc.edu/mayer/anti-3.jpg

 B. Antimicrobianos que se unen a la unidad ribosomal 50S.. Cloramfenicol

Cloramfenicol (bacteriosttico contra la mayora de los M.O sensibles) Bactericida: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Modo de accin - Estos antimicrobianos se unen al ribosoma 50S e inhiben la actividad de la peptidil transferasa inhibiendo la formacin de la cadena peptdica.

B. Antimicrobianos que se unen a la unidad ribosomal 50S. Cloramfenicol.. Espectro de actividad. Cloramfenicol - Amplio rango Resistencia Comn Efectos Adversos El Cloramfenicol es txico (suprime a la mdula sea) pero se usa en el tratamiento de la meningitis bacteriana.

Antibiticos que actan al nivel de la fase de alargamiento de la sntesis de protenas ..

Macrlidos, Lincosamidas y estreptograminas. Mecanismo de accin: Inhiben la fase de elongacin de la cadena proteica en los M.O susceptibles mediante fijacin al dominio V de la regin 23S del RNAr que hace parte de la subunidad 50S.

Antimicrobianos que se unen a la unidad ribosomal 50S Oxazolidinonas: (Linezolid)

Mecanismo de Accin: Ejerce su accin por

inhibicin de la sntesis de protenas en forma temprana, por unin al sitio 23S del RNAr bacteriano de la subunidad 50S, previniendo la formacin del complejo 70S funcional, que es un componente esencial en le proceso de sntesis.
Debido a este nico mecanismo no tiene

resistencia cruzada con otros antibiticos.

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROTEINAS..

50S: Macrlidos 30S y 50S:

Aminoglucsidos 30S (iniciacin): Tetraciclinas

AMINOGLUCOSIDOS

Estreptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina

Amikacina Netilmicina Espectinomicin

a Sisomicina Dibekacina

OTROS INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROTENAS

Macrlidos
Eritromicina Claritromicina Azlidos:

Estreptograminas
Quinupristin-

dalfopristin
Tetraciciclinas
Tetra, doxi,

Azitromicina Lincosamidas Clindamicina Lincomicina

Fenicol

minocic.
Glicilciclinas:

Tigeciclina
Oxazolidinonas
Linezolid

Cloranfenicol

 Macrlidos

(bacteriostticos) Eritromicina: Mecanismo de accin: Su efecto se da en las etapas iniciales de la sntesis de protenas, bloquean el crecimiento de la cadena peptidca naciente por inhibicin de la translocacin del aminoacil RNAt en el ribosoma y la sntesis de poli pptidos bacterianos.

Espectro de actividad Bacterias Gram positivas, Mycoplasma, Legionella Resistencia Comn

4.INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y/O EL METABOLISMO DE LOS CIDOS NUCLEICOS

Las Fluoroquinolonas:

Mecanismo de accin: Son inhibidoras de la topoisomerasa II y IV. La topoisomerasa II o DNA girasa ,tiene la capacidad de romper y (sellar) las dos cadenas del DNA es dependiente de ATP se encarga de introducir el superenrrollamiento negativo al ADN. Topoisomerasa IV: Se encarga de separar las moleculas hijas entrecruzadas de ADN al final de la replicacin.

4.INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y/O EL METABOLISMO DE LOS CIDOS NUCLEICOS

Las rifamicinas

Rifampicina: Forma un complejo inhibidor con la RNA polimerasa dependiente de DNA lo que bloquea la sntesis de ARN. Las rifamicinas afectan la iniciacin pero no la elongacin.

4.INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y/O EL METABOLISMO DE LOS CIDOS NUCLEICOS

Los Nitroimidazoles: Son profarmacos,

cuyo grupo nitro debe ser reducido a la forma activa por M.O anaerobios o microaerfilos (ej.Trichomonas vaginalisl luego de haber penetrado la membrana celular por difusin pasiva

QUINOLONAS
No fluoradas de 1 generacin cido Nalidxico cido oxolnico Fluoradas de 2 generacin Ciprofloxacina Norfloxacina Ofloxacina Pefloxacina Enoxacina De 3 generacin Levofloxacina Esparfloxacina Grepafloxacina Moxifloxacina Gatifloxacina De 4 generacin Sitafloxacina Clinafloxacina Trovafloxacina Gemifloxacina

Inhibidores de la Funcin y Sntesis del DNA (bactericidas) Quinolonas cido nalidxico, ciprofloxacina, cido oxolnico a.Modo de accin Estos antimicrobianos se unen a la subunidad A de la DNA gyrase (topoisomerase), la cual previene el superenrollamiento del DNA, por lo tanto resulta una inhibicin de la sntesis del DNA. a. Espectro de actividad Cocos Gram-positivos e infecciones del tracto urinario c.Resistencia Es comn para el cido nalidxico y para la ciprofloxacina

www.dfarmacia.com/.../ 4v20n11-13023352fig02.jpg

5. Antimetabolitos
Terapia Combinada

1. Aditiva: el resultado es igual a la suma de los resultados obtenidos separadamente. Ej 0.5 (a) + 0.5 (b) = 1. 2. Indiferencia: No hay ningn efecto. Ej: A+B = A o B. 3. Sinergismo: se potencia la accin de los antibiticos. A+B = > 0.5 4. Antagonismo: disminuye o anula la accin del antibitico = < 0.5

Infect. vol.12 no.3 Bogot July/Sept. 2008

Beta-lactmicos
Las diferencias existentes en el anillo y en las

cadenas laterales de la estructura bsica influyen en las propiedades farmacolgicas, la actividad y el espectro.
Estructura similar a la porcin D-ala-D-ala terminal

del glucopptido: se unen a la enzima transpeptidasa y a la PBPs. *Estimulan autolisinas: Bactericidas.

Se

describen tres mecanismos de resistencias bacteriana a los betalactmicos: Incapacidad para penetrar en el lugar de accin Modificacin de la estructura de la PBP

Beta-lactmicos
Espectro antibacteriano: *Penicilinas: Gram positivos *Cefalosporinas: Gram positivos y Gram negativos *Monobactams: Gram negativos *Carbapenems: Gram positivos, Gram negativos y anaerobios.

GLUCOPEPTIDOS
Se unen a la fraccin terminal D-ala-D-ala del

peptidoglicano: inhibe los dos ltimos pasos de su sntesis: Bactericida. *Unicamente para Gram positivos, especialmente en alrgicos o resistentes a -Lactmicos.

Espectro antibacteriano:

Toxicidad: Nefrotxicos y sndrome del hombre

rojo.

RESISTENCIA:

Sntesis de protenas de membrana sin capacidad de unin a estos antibiticos. Modificacin en el sitio d-ala d-ala por d-ala d-lactato.

Polimixinas
Son antibiticos polipptidos (Polimixina B y la

Colistina que es Polimixina E) se comportan como detergentes que desorganizan la parte externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmticas, debido a la alteracin de los sistemas de transporte activo y la barrera de permeabilidad selectiva, que determinan la prdida de los componentes citoplasmticos y la posterior destruccin de la bacteria. ESPECTRO: bacterias gramnegativas RESISTENCIA: Falta de penetracin.

MACROLIDOS
Se unen al rRNA en la subunidad 50S de los

ribosomas: Inhibiendo la elongacin de la protena o la translocacin del ribosoma: Bacteriosttico y Bactericida (Gram (+) Espectro antibacteriano: *Fundamentalmente contra Gram (+) y atpicos. Toxicidad: Intolerancia gastrointestinal. RESISTENCIA 1. Disminucin de la permeabilidad 2. Modificacin del ribosoma bacteriano 3. Mutacin cromosmica del lugar de fijacin a la unidad 50S 4. Expulsin activa del macrlido al exterior, mediante una bomba de la membrana bacteriana

LINCOSAMIDAS
Se unen a la subunidad 50S del ribosoma

bacteriano e inhiben la formacin de cadena peptdica.

RESISTENCIA: similares a los macrlidos ESPECTRO: Anaerobios gram positivos y

Gram negativos.

TETRACICLINAS
Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas:

Distorsionando el sitio A para impedir el acople del amino acil-tRNA al sitio aceptor en el complejo ribosmico y, de esta manera impiden la adicin de nuevos aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento: Bacteriosttico. *Especialmente contra bacterias intracelulares.

Espectro antibacteriano: Toxicidad: Decoloracin de los dientes en

formacin, fototoxicidad y nauseas. MECANISMOS DE RESISTENCIA: Inactivacin enzimtica Acumulacin intracelular disminuida. Interferencia de unin.

AMINOGLUCOSIDOS
Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas:

Impidiendo acoplamiento con la unidad 50S: Bactericidas

Espectro antibacterianos:

*Fundamentalmente contra Gram (-). *Accin sinrgica con -Lactmicos en Gram (+ y -).
Toxicidad: Nefrotxico y ototxico.

RESISTENCIA Inactivacin enzimtica. Fallo en la penetracin. Alteracin de unin al ribosoma

CLORANFENICOL
Es bacteriosttico, que inhibe la sintesis

proteica. Se fija a la unidad 50S impidiendo la transpeptidacin entre los aa de la cadena peptdica.

RESISTENCIA

Esta mediada por la produccin de una enzima cloranfenicol-acetiltransferasa, que cataliza la adhesion de grupos a la molcula del antibitico.
ESPECTRO: bacterias aerobias y anaerobias ESPECTRO

grampositivas y gramnegativas.

RIFAMPICINA
MECANISMO DE ACCION: Se une a la ARN polimerasa dependiente de

ADN inhibe el inicio de la sntesis del ARN.

RESISTENCIA: Mutacin en el gen cromosmico que

codifica la subunidad beta del ARN polimerasa

ESPECTRO: Gram negativos y aerobios ESPECTRO

Trimetoprim sulfa
Al ser anlogos del PABA, esencial para la

sntesis del ac. Flico en las bacterias, actan por inhibicin competitiva con el PABA por la enzima dihidropteroato-sintetasa, Inhibiendo la produccin tetradihidroflico, cofactor en la sntesis de purinas y pirimidinas.

Espectro antibacteriano:

Amplio: Gram (+ y -), especialmente urinarios.

Toxicidad: Neutropenia y brotes cutneos.

RESISTENCIA

Aumento de la selectividad enzimtica Vas metablicas alternativas Sntesis de enzimas inactivadoras