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DEFINICION.
Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes
HISTORIA
1955. Sterbach (Clordiazepoxido) Librium. 1957. Hipnoticos y Sedantes en ratas. 1959. Sterbach. (Diazepam). 1960. Aprobada la via oral (clordiazepoxido). 1961. Bell.sintetizo un metabolito del diazepam (oxazepam) 1966. Se publica la utilizacion del diazepam en anestesiologia. 1971. Lorazepam (Ativan). Milan. Receptores de las benzodiazepinas. Bernett y Fiore. Tolerancia del diazepam. 1976. Fryer y Walser. (Midazolam) 1977. Se descubre los receptores especificos. En 1979 se sintetiz un antagonista especfico de las benzodiacepinas: el flumazenilo.
BENZODIAZEPINAS
CLASIFICACIN
Accin intermedia 6 20 h.
Lorazepam. Bromazepam.
BENZODIAZEPINAS
Actan a nivel del SNC Agonistas del receptor GABAA y de la glicina. Favorecen la apertura de los canales inicos del Cl- NO ABREN EL CANAL POR SI MISMAS.
La concentracin de GABA en el cerebro humano es entre 200 y 1000 veces superior a la de cualquier otro neurotransmisor (Acetilcolina, Dopamina,Noradrenalina). La Glicina es el principal neurotransmisor inhibidor en la mdula espinal y el tronco enceflico, mientras que el GABA predomina en el resto del encfalo
El precursor predominante para la sntesis de GABA es la Glucosa que es metabolizada a Glutamato por enzimas del ciclo de cido ctrico (o ciclo de lo scidos tricarboxilicos). Otros precursores serian la Glutamina y el cido Pirvico. La enzima cido Glutmico, que convierte Glutamato en GABA, se encuentra solo en neuronas gabargicas y requiere como cofactor el fosfato de piridoxina.
Los receptores GABArgicos de tipoGABAA constituyen un complejo quemodula un canal permeable a Cl-.
Los receptores de tipoGABAB, acoplados a una protena Gi, producen inhibicin de adenil ciclasa, y esto lleva a un aumento de permeabilidad al K+ e inhibicin del transporte del Ca++.
El GABAA, situado a nivel postsinptico, es un receptor ionotrpico dado que contiene un canal de cloro conformado por 4 subunidades. Existen mltiples combinaciones posibles de estas subunidades, la ms frecuente es 2 alfa- 2 beta
Las benzodiazepinas actan solamente sobre los receptores GABA con subunidad alfa Ejercen su accin aumentando la afinidad del GABA por su receptor y la frecuencia de apertura del canal de cloro, sin modificar la conductancia del mismo ni el tiempo de apertura del canal.
GLICINA
La Glicina es un aminocido neutro sintetizado a partir de la Serina que a su vez deriva del metabolismo de la Glucosa.
La enzima encargada de transformar Serina en Glicina es una isoforma mitocondrial de la Serina Hidroximetil Transferaza
Cerca de la mitad de las sinpsis inhibitoriasde la mdula espinal y el tronco enceflico usan Glicina, el resto es mediadapor GABA. Algunos sitios donde las sinapsis particularmente abundantes son: glicinrgicas son
1. El asta posterior de la mdula espinal y la Va Somatosensorial 2. El Ncleo Coclear y el Colculo Inferior (Va Auditiva) 3. La Retina (Va Visual)
GLICINA RECEPTOR
Una vez que es liberada desde el botn presinptico la Glicina acta sobre su receptor postsinptico . GlyR (o receptor de Glicina) La unin de Glicina a este receptor produce la apertura de un canal de cloro Cl- y la consecuente hiperpolarizacin de la neurona postsinptica.
PROPIEDADES FISICOQUMICAS
son compuestos de bajo peso molecular y liposolubles a pH fisiolgico. La velocidad del paso intracerebral se correlaciona as con la liposolubilidad relativa; el lorazepam, en comparacin menos liposoluble que el midazolam o el diazepam, acta con menos rapidez. Una gran liposolubilidad va a manifestarse por una distribucin mayor y ms rpida y, en consecuencia, por una duracin de accin ms breve para una dosis nica
PROPIEDADES FISICOQUMICAS
Las benzodiacepinas estn muy unidas a las protenas plasmticas, en particular a la albmina (fracciones libres de las benzodiacepinas: flunitrazepam 20 %; lorazepam 10 %; midazolam 3-4 %; diazepam < 2 %)
FARMACOCINTICA
Absorcin prcticamente completa VO. Liposolubles. Atraviesan BHE Tras llegar al cerebro se distribuyen en grasa y msculo. Volumen de distribucin alto. Metabolismo heptico complejo CYP 3A4. Excrecin renal.
ABSORCION
La mayora de las benzodiazepinas se absorben adecuadamente luego de su administracin oral, especialmente cuando el estmago se encuentra vaco.
ABSORCION
La absorcin por va intramuscular es dispar respecto de cada droga y del sitio de aplicacin.
En general se acepta que deben administrarse en msculos con buena irrigacin, como el deltoides. Lorazepam y midazolam se absorben bien por esta va. El diazepam tiene absorcin intramuscular errtica.
BIODISPONIBILIDAD
La biodisponibilidad de las benzodiacepinas es inversamente proporcional al efecto de primer paso heptico que sufren y, por tanto, a su aclaramiento heptico. La biodisponibilidad por va oral del diazepam es del 100 %, mientras que la del midazolam slo es del 40 %
DISTRIBUCIN INICIAL
Todas las benzodiacepinas destinadas a la anestesia y la reanimacin tienen un volumen inicial de distribucin idntico, de unos 0,3 l/kg. Vida media inicial de distribucin rpida (3 a 10 minutos).
DISTRIBUCIN PERIFRICA
METABOLISMO
Las benzodiazepinas se metabolizan a travs del sistema microsomal heptico donde sufren procesos de desmetilacin e hidroxilacin para formar productos farmacolgicamente activos. Estos a su vez son posteriormente conjugados con cido glucurnico para formar metabolitos ms hidrosolubles, que son inactivos desde el punto de vista farmacodinmico y son excretados rpidamente por la orina.
La intensidad de las benzodiacepinas, es proporcional al grado de ocupacin de los receptores y, por tanto, a la concentracin plasmtica del agente. Por tanto, la administracin de benzodiacepinas debe estar guiada siempre por el efecto farmacolgico y no por un esquema posolgico rgido. Esto es lo que se conoce con el trmino de titulacin clnica.
EFECTOS FARMACOLGICOS
DE LAS BENZODIACEPINAS
ACCIONES FARMACOLGICAS
Ansiolsis Sedacin. Hipnosis. Efectos anticonvulsionantes. Miorrelajacin central. Otras acciones.
EFECTO ANSIOLTICO
Dosis teraputicas. No alteran la realizacin de ejercicios fsicos o mentales. Dosis mayores. Letargia. Sopor. Sueo. Ataxia. Debilidad muscular. Pacientes con ansiedad.
AMNESIA
Referida fundamentalmente a la memoria de los hechos recientes (amnesia antergrada) y que persiste despus de que el efecto hipntico y la sedacin hayan desaparecido. Este efecto de amnesia aparece incluso a bajas dosis.
EFECTOS ELECTROFISIOLGICOS
EFECTOS ELECTROFISIOLGICOS
Las benzodiacepinas son anticonvulsivantes permiten controlar ms del 90 % de las convulsiones generalizadas. En algunos casos muy especiales (sndromes de LennoxGastaut), el diazepam puede desencadenar, paradjicamente, las crisis convulsivas clnicas y electroencefalogrficas
ACCIN ANTICONVULSIONANTE
METABOLISMO
CEREBRAL
Ejercen un efecto protector en caso de isquemia cerebral, disminuyendo el consumo de oxgeno del cerebro. Por tanto, las benzodiacepinas pueden ser utilizadas en pacientes con hipertensin intracraneal si se controla la ventilacin y se previene la hipercapnia.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
Inducen una reduccin poco acentuada (-5 a -25 %) de la presin arterial, principalmente debida a una accin vasodilatadora Todas las benzodiacepinas producen una disminucin del V O2. Tiende a producir una disminucin de la demanda de oxgeno del miocardio. El diazepam y el midazolam deprimen el barorreflejo y disminuyen el tono simptico. Buena tolerancia hemodinmica de las benzodiacepinas si se utilizan solas.
EFECTOS RESPIRATORIOS
Apneas centrales y obstructivas durante la administracin en inyeccin intravenosa rpida, hipoventilacin alveolar, depresin de la respuesta ventilatoria al CO2 y a la hipoxia. Estos efectos, que pueden persistir ms de dos horas despuscde una administracin de midazolam
EFECTOS NEUROMUSCULARES
Tienen un efecto miorrelajante claro aprovechado desde hace tiempo. Este efecto miorrelajante de las benzodiacepinas es una accin central (inhibicin de los reflejos polisinpticos a nivel supraespinal e inhibicin medular). No tiene efecto directo sobre la placa motora.
PRESIN OCULAR
EFECTOS INDESEABLES
Dolor producido por la inyeccin Sndrome de abstinencia Alteraciones psquicas Sedacin residual Alergia Porfiria
FARMACOS
DIACEPAM
DIACEPAM
FARMACOCINETICA
Rapidamente absorbido en el tracto intestinal. Con pico en el adulto a los 60 minutos y en nios entre los 15 y 30 mintos. Cuenta con una distribucion rapida en SNC y posteriormente una redistribucion en otros tejidos. Las mujeres tiene un mayor volumen de distribucion secundario mayor porcentaje de tejido adiposo.
UNION A PROTEINAS.
Su union a proteinas es paralela a su liposolubilidad. Enfermedades que disminuyan proteinas plasmaticas en especial albumina, aumentan la fraccion libre y por ende efectos secundarios.
METABOLISMO.
Es principalmente metabolizado en el higado. Por una via de oxidacion y N desmetilacion. Sus dos metabolitos son desmetildiazepam y oxazepam, los cuales posteriormente se conjugan en acido glucuronico. Es por esto que 6 8 horas despues de la administracion aun persiste la somnolencia. La vida media de eliminacion se aumenta con los aos.
EFECTOS VENTILATORIOS.
Produce minima depresion en la ventilacion, con un aumento ligero de PaCO2. Disminucion a la respuesta al CO2 a los 3 minutos de la administracion, con una recuperacion a los 25 minutos.
Diazepam en dosis de 0,5 a 1 mg / kg IV para la induccin de la anestesia general, produce reducciones mnimas de la presin arterial sistmica, el gasto cardaco y la resistencia vascular sistmica Similares en magnitud a los observados durante el sueo natural (10% a 20% disminuye). Diazepam no parece tener accin directa sobre el sistema nervioso simptico, y no causar hipotensin ortosttica
Alcohol.
Aumenta los efectos depresivos, posiblemente por sitio comn de accin de ambos frmacos sobre los receptores GABA. Este tambien puede retardar la absorcion gastrointestinal e inhibir subsecuentemente su metabolismo.
Cimetidina. Retrasa la depuracin heptica y por lo tanto prolonga la vida media de eliminacion del diazepam y su metabolito desmetildiazepam. Secundario inhibicin de enzimas microsomales necesarias para oxidacion del diazepam.
USOS CLINICOS.
Delirium tremens.
Coadyuvante en la relajacion muscular.
MEDICACION PREOPERATORIA.
Los efectos ansioliticos , amnesicos e hipnoticos son la base para el uso de estos medicamentos. Una dosis de 0.1 -0.2 mg/kg rpidamente absorbido, con plasmtica a los 55 minutos. administrado vida oral, es una concentracin pico
Absorcin estimada va oral del 94%. En cuanto a la amnesia anterograda cuenta con efectos moderados.
ANTICONVULSIVANTE.
MIDAZOLAM
MIDAZOLAM
El midazolam es una benzodiazepina soluble en agua con un anillo de imidazol en su estructura que da cuenta de su estabilidad en soluciones acuosas y su rpido metabolismo.
En comparacin con el diazepam, midazolam es de dos a tres veces ms potente. Al igual que con otras benzodiazepinas, los efectos amnsicos de midazolam son ms potentes que sus efectos sedantes
FARNACOCINETICA
El midazolam se absorbe rpida desde el tracto gastrointestinal y alcanza el paso rpido a travs de la barrera sangre-cerebro. A pesar de este paso rpido en el cerebro, el midazolam se considera que tienen un lento efecto in situ tiempo de equilibrio (0,9 a 5,6 minutos) en comparacin con otros frmacos como el propofol y el tiopental. En este sentido, las dosis intravenosa de midazolam debe ser lo suficientemente espaciadas para permitir el mximo efecto clnico se aprecia antes de repetir la dosis se considera.
METABOLISMO
Midazolam se metaboliza rpidamente por el intestino delgado y el hgado las enzimas del citocromo P-450 (CYP3A4) al activo (1-hydroxymidazolam pueden acumularse en pacientes en estado crtico) y los metabolitos inactivos
El metabolismo del midazolam es ms lento en presencia de frmacos que inhiben el citocromo P-450 enzimas (cimetidina, eritromicina, antagonistas del calcio, frmacos antifngicos) y puede resultar en depresin del SNC inesperado.
EL ACLARAMIENTO RENAL
El tiempo medio de eliminacin, volumen de distribucin (Vd), y el aclaramiento de midazolam no se alteran por la insuficiencia renal.
Midazolam, al igual que otras benzodiacepinas, produce disminucin de la demanda de oxgeno cerebral metablica (CMRO2) y el flujo sanguneo cerebral similar a los barbitricos y el propofol.
Es incapaz de producir un EEG isoelctrico, haciendo hincapi en que existe un efecto de techo con respecto a la disminucin de la CMRO2 producidas por dosis crecientes de midazolam.
Los pacientes con disminucin de la distensibilidad intracraneal muestran poco o ningn cambio en la presin intracraneal (PIC) cuando se administra midazolam No impide el aumento de la PIC asociado con la laringoscopia directa de la trquea. Las benzodiacepinas no han demostrado poseer actividad neuroprotectora en los seres humanos. El midazolam es un potente anticonvulsivante eficaz en el tratamiento del estado epilptico.
VENTILACIN
Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica experimentan una mayor depresin ventilatoria inducida por el midazolam .
Puede ocurrir casos de apneas transitorias despus de la inyeccin rpida de grandes dosis de midazolam
SISTEMA CARDIOVASCULAR
El midazolam no impide el aumento de la presin sangunea y de la frecuencia cardiaca provocada por la intubacin de la trquea.
USO CLINICO
MEDICACIN PREOPERATORIA
utilizado
medicacin
oral
Es eficaz para producir sedacin y ansiolisis en una dosis de 0,25 mg / kg, con efectos mnimos sobre la ventilacin y la saturacin de oxgeno.
SEDACIN INTRAVENOSA
Midazolam en dosis de 1,0 a 2,5 mg IV (inicio dentro de los 30 a 60 segundos, el tiempo de efecto mximo 3 a 5 minutos, la duracin de la sedacin 15 a 80 minutos)
Es efectivo para la sedacin durante la anestesia regional, as como para el mandato de los procedimientos teraputicos. Es importante tener en cuenta que la edad aumenta la sensibilidad farmacodinmica a los efectos hipnticos del midazolam.
INDUCCIN DE LA ANESTESIA
La anestesia puede ser inducida por la administracin de midazolam, 0,1 a 0,2 mg / kg IV. El inicio de la prdida del conocimiento (interaccin sinrgica) se facilita cuando una pequea dosis de opioides (fentanil, de 50 a 100 mcg IV o su equivalente) precede a la inyeccin de midazolam por 1 a 3 minutos.
MANTENIMIENTO DE LA ANESTESIA
El midazolam se puede administrar para complementar los opiceos, el propofol y / o anestsicos inhalados durante el mantenimiento de la anestesia.
Requerimientos anestsicos de los anestsicos voltiles se reducen de una manera dosis-dependiente con el midazolam.
TETRACEPAM
MIOLASTAN
Su especificidad depende de su estructura molecular y la afinidad especfica que tiene por los receptores tanto centrales como perifricos. Caractersticas miorrelajantes; dispone de un margen teraputico importante, entre sedacin y miorrelajacin de ms de dos veces y media de la observada con diazepam
MIOLASTAN
Se absorbe rpidamente desde el tracto gastrointestinal, detectndose niveles en sangre en 14 minutos El metabolismo del tetrazepam es principalmente heptico y se excreta principalmente por orina (70%) y por heces en menor porcentaje (30%). El principal metabolito excretado es un glucoroconjugado (3hidroxitetrazepam
LORACEPAM
LORACEPAM
Benzodiacepina
de vida media intermedia, utilizada fundamentalmente como ansioltico, produce poca somnolencia diurna, amnesia antergrada y mnimo efecto miorrelajante. Se une a los receptores especficos para benzodiacepinas en el sistema lmbico, tlamo e hipotlamo (sedacin), troncoencfalo (accin anticonvulsivante) y mdula espinal (relajacin del msculo esqueltico), produciendo una facilitacin de la accin inhibitoria del GABA.
LORACEPAM
Tiene escasos efectos sobre la circulacin y la ventilacin si no se asocian otros depresores del SNC. Es menos lipoflico que el diacepam o el midazolam, por tanto tiene un inicio de accin ms lento. La recuperacin tras perfusiones prolongadas es ms rpida y ms predecible que la del midazolam. Puede utilizarse en pacientes de edad avanzada y hepatopatas.
FARMACOCINTICA
Inicio de accin VO: 20-40 min IM: 15-30 min IV: 1-5 min
Efecto mximo VO: 2-3 horas IV: 15-20 min Duracin 6-14 horas
Metabolismo Conjugacin heptica. Su metabolizacin se ve menos afectada que otras benzodiacepinas por factores como la edad, insuficiencia heptica y frmacos que afectan al citocromo P450.
FARMACOCINTICA
Eliminacin: Urinaria
Interacciones Potencia y es potenciado por otros depresores del SNC: alcohol, antidepresivos, barbitricos, opiaceos, anestsicos inhalatorios.
INDICACIONES
Ansioltico: ansiedad, trastornos de ansiedad y pnico. Hipntico: insomnio, sedacin, induccin y mantenimiento de la anestesia. Miorrelajante: espasmos musculares, trastornos espsticos. Anticonvulsivos: epilepsia y drogas. Amnesia: medicacin preanestsica y durante la administracin de anestesia loco-regional o ciruga menor. Tratamiento de nuseas y vmitos postoperatorios o asociados a la quimioterapia.
EFECTOS COLATERALES
Respiratorios. Depresin respiratoria ligera. Neurolgicos. Ataxia, confusin, fatiga, debilidad muscular, cefalea, diplopa, amnesia. Psiquitricos. Depresin, psicosis, reacciones paradjicas con aumento de ansiedad. Rpido desarrollo de tolerancia. Sndrome de abstinencia. Genitourinarios. Alteraciones de la lbido Otros. Flebitis en el punto de inyeccin. Rash cutneo. Hipotermia, hipotona y depresin respiratoria neonatal.
RECOMENDACIONES
Debe utilizarse la mnima dosis efectiva, especialmente en ancianos, hipovolemia, insuficiencia respiratoria, heptica o renal, hipoproteinemia y si se asocian otros depresores del SNC. En casos de tratamiento prolongado, la retirada debe ser gradual para evitar la aparicin de sndrome de abstinencia.
CONTRAINDICACIONES
Est contraindicado en la miastenia gravis. Evitar su uso durante el embarazo y la lactancia (potencialmente teratgenas). Hipersensibilidad.
DOSIS
Ansioltico 2-6 mg/da, repartidos en 2-3 tomas Insomnio 1-2 mg antes de acostarse Premedicacin anestsica VO: 0.5-3 mg/da. Repetir la mitad de la dosis 1-2 horas antes de la intervencin IV-IM: 1-4 mg (0,02-0,08 mg/kg) Antiemtico VO: 1-2 mg, 2-3 veces al da IV: 0.5-1 mg (0.01-0.02 mg/kg)
PRESENTACIONES
Comprimidos de 1 mg, 2 mg y 5 mg Grageas de 1 mg y 5 mg Ampollas de 1 ml conteniendo 4 mg
NOMBRES COMERCIALES
Ativan Losan Senestron Lorazepam
FLUMAZENIL.
Caracteristicas. Es un derivado imidazolinico de BZN. Es un antagonista especfico. Farmacocintica. Vida media corta. Aclaramiento elevado. Escasa unin a protenas. Tiene dos metabolitos inactivos
t 1/2 .................................................. 5 min Vd .......................................................0,95 l/kg Unin a protenas ................................. 50 % t 1/2 ................................................. 0,7 a 1,3 h Aclaramiento plasmtico.......................... 5-20 ml/kg/min Coeficiente de extraccin heptica ............ 0,6
INDICACIONES
Utilizacin clnica.
Antagoniza todos los efectos de las BZN Destete del ventilador. Urgencias (intoxicacin,coma). Cuadros importantes de coma heptico.
DOSIS
Iniciar: 0.2 mg IV durante 15 seg. (efecto 30 a 60 seg). Si transcurrido un minuto no existe la recuperacion deseada, se adm. 0.1 mg. Esta ultima dosis podra ser repetida a intervalos de 1 min. Hasta adm. Un total de 1 a 2 mg. En caso de coma se requieren dosis mayores: 0.2-0.5 mg inicial, repetirlas hasta una dosis maxima de 3 mg.
EFECTOS INDESEABLES
En px. Sedados con BZP con PIC aumentado, causa un severo incremento de PIC y un descenso importante PPC. No produce depresin respiratoria. No modificaciones hemodinmicas. La adm. rpida IV (nuseas, vmito, rubor, taquicardia, ansiedad, sudoracin, agitacin y temblor). Precaucin en insuficiencia heptica y renal. Sd de abstinencia a BZP.
EFECTOS INDESEABLES
Resedacin Factores favorecedores:
Dosis incial incorrecta de BZ: sobredosis, desconocimiento de la dosis, error en la dosis, etc. Variabilidad individual en la respuesta a las BZ; dosis del fluamzenilo.
CONTRAINDICACIONES
Para antagonizar precozmente el efecto de una dosis grande o excesiva de BZ. Px con uso crnico de BZ por el riesgo de sndrome de abstinencia. Alrgicos o con intolerancia al flumazenilo.
Los sujetos epilpticos que reciben un tratamiento de fondo con una BZ.
PRESENTACIONES
CLONAZEPAM
Clonazepam es un derivado benzodiazepnico, con notables propiedades antiepilpticas y ansiolticas principalmente. Su mecanismo de accin se fundamenta en el aumento de la potencia inhibitoria del GABA sobre el complejo receptor y canal inico tipo GABAA, por unirse a ste.
FARMACOCINTICA
Inicio
FARMACOCINTICA
Eliminacin: Urinaria Interacciones Produce efectos depresivos adicionales en el SNC cuando se coadministra con otros medicamentos como psicotrpicos, antihistamnicos, barbitricos, alcohol y otras drogas que por s mismas produzcan depresin. Barbitricos e hidantona pueden acelerar el metabolismo de clonazepam.
INDICACIONES
Transtornos ansiolticos Transtornso del pnico Transtornos comiciales
EFECTOS COLATERALES
Neurolgicos: Mareos, cefalea, hemiparesia, hipotona, depresin respiratoria, temblor, vrtigo. Psiquitricos: disminucin de la capacidad de concentracin, depresin, amnesia antergrada, confusin, aumento o disminucin de la libido, psicosis. Respiratorios: rinorrea, disnea, hipersecrecin en las vas respiratorias superiores. Cardiovasculares: Palpitaciones. Genitourinarios: Disuria, enuresis, nicturia, retencin urinaria. Musculoesquelticos: Hipotona o debilidad muscular, dolores musculares. Hepticos: Hepatomegalia, elevaciones transitorias de las transaminasas sricas y de la fosfata alcalina.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad
al clonazepam, miastenia grave, insuficiencia renal y heptica graves. Evitar la ingestin simultnea de alcohol, de depresores del sistema nervioso central. El uso concomitante de cido valproico puede inducir crisis de ausencia. Cambios hematolgicos o de funcin heptica.
DOSIS
Transtornos del pnico Adultos VO: 0,25 mg, 2 v/da. Aumentos de 0,125 a 0,25 mg cada 3 das. Dosis mxima: hasta 4 mg/da.
Transtornos epilepticos Adultos: 1,5 mg/da, fraccionada en tres tomas. Incrementos de 0,5 a 1 mg cada 3 das. La dosis mxima recomendada es de 20 mg. Peditrico: 0,01 y 0,03 mg/kg/da, sin exceder los 0,05 mg/kg/da distribuidos en dos o tres tomas. La posologa deber aumentarse en 0,25 a 0,5 mg, como mximo, cada tres das, hasta alcanzar una dosis diaria de mantenimiento de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso.
PRESENTACIONES
Venta al pblico: Caja de cartn, 10, 30 y 60 tabletas de 2 mg. Solucin (gotas): Caja con frasco gotero con 10 ml (1 ml = 2.5 mg, 1 gota = 0.1 mg).
NOMBRES COMERCIALES
Rivotril Ravotril Klonopin