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ANESTESIOLOGA PARA CIRUGA CARDIOVASCULAR Y DE TRAX Vol. 34. Supl. 1 Abril-Junio 2011 pp S49-S51

Los antifibrinolticos disminuyen el sangrado o son un gasto innecesario?

Dr. Bernardo Javier Fernndez-Rivera*
* Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez.

DESCRIPCIN DEL PROBLEMA El paciente sometido a ciruga cardaca representa un reto hemosttico complejo pero bien definido a causa de mltiples factores, los cuales incluyen la lesin tisular, el uso de heparina con reversin con protamina, as como la frecuente terapia antiplaquetaria-antitrombtica preexistente, la ciruga cardaca est an ms complicada por el uso de la circulacin extracorprea (CEC) la que activa las vas inflamatorias, hemostticas y fibrinolticas. Los procedimientos cardacos complejos (como seran las reoperaciones, las cirugas combinadas y los procedimientos de reconstruccin de la raz artica) son cada vez ms frecuentes y se llevan a cabo en pacientes en los extremos de la vida y con condiciones mdicas mrbidas coexistentes. Estos pacientes tienen cirugas ms extensas, tiempos de CEC ms prolongados y un riesgo de sangrado aumentado, aunado a los medicamentos preoperatorios que no tienen posibilidades teraputicas de reversin o manejo (por ej. clopidogrel, prasugrel). Varios estudios sugieren que las transfusiones estn asociadas con malas evoluciones de una forma dosis dependiente, Koch(1) report un estudio de 11,963 pacientes sometidos a revascularizacin coronaria de los cuales 48.6% fueron transfundidos, la transfusin de paquete globular estuvo asociada con un aumento de eventos de mala evolucin postoperatoria, como seran la mortalidad, falla renal, ventilacin mecnica prolongada, infeccin seria, complicaciones cardacas o eventos neurolgicos, en trminos generales se sugiere que las transfusiones son un factor de riesgo que predicen evoluciones adversas especialmente en ciruga cardaca. Se ha reportado la presencia de leucocitos del donador de una transfusin despus de un ao en la sangre del receptor del paquete globular, lo cual es muy preocupante por los efectos inmunomodulatorios inciertos de la transfusin sangunea(2).

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Por lo que es importante tener un manejo multimodal del problema en general y los agentes antifibrinolticos son una parte importante pero existen otras intervenciones para la conservacin de sangre en ciruga cardaca. El manejo del paciente con sangrado permanece como un reto mayor en ciruga cardaca, avances y controversias en el manejo de la hemorragia han disparado un inters renovado entre mltiples disciplinas en el entendimiento de la hemostasis y cual es el mejor uso de nuevas terapias y productos sanguneos convencionales. La hemostasia puede ser considerada como un fino ajuste del equilibrio de un estado procoagulante-anticoagulante y una actividad fibrinoltica y antifibrinoltica. Los medicamentos antifibrinolticos reducen el sangrado y los requerimientos postoperatorios de transfusin sangunea, existen dos diferentes clases de medicamentos: los anlogos de la lisina, que incluyen el cido psilon aminocaproico (AEAC) y el cido tranexmico. La otra clase son los inhibidores de las proteasas de las serinas como sera la aprotinina, los anlogos de la lisina inhiben la fibrinlisis al unirse a los sitios donde se une la lisina en el sistema plasmingeno-plasmina y de sta forma prevenir la fibrinlisis por el bloqueo de la unin de estas protenas fibrinolticas con el fibringeno y la fibrina, una accin ms amplia est descrita para la aprotinina que inhibe muchos ms mecanismos inflamatorios incluidos la activacin de plasmina, trombina, kalicrena y protena C, algunos estudios sugieren un efecto conservador de la funcin plaquetaria como mecanismo de reduccin del sangrado, pero surgieron reportes acerca de la seguridad de la aprotinina por un aumento de complicaciones cardacas, renales y cerebrales, los cuales han ocasionado que el 5 de noviembre de 2007 la FDA suspendiera por seguridad el uso de este medicamento y la compaa productora lo retir mundialmente del mercado, se sugieren alternativas ms seguras de manejo, el efecto de

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la aprotinina en reduccin del sangrado es muy superior a los anlogos de la lisina(3). Como ya se ha mencionado los antifibrinolticos son un grupo de medicamentos que no est exento de riesgo, el paciente en ciruga cardaca presenta un estado de coagulopata iatrognica en el cual existe tendencia a un sangrado no controlado en contraste con el paciente neuroquirrgico, el cual presenta riesgo de trombosis postoperatoria. El paciente que regresa a quirfano por sangrado tiene un aumento de 4 veces de mortalidad y tambin aumento de infeccin mediastinal, en EUA es un hecho que la ciruga cardaca consume el 30% de la sangre de banco. TRASTORNOS HEMATOLGICOS OCASIONADOS EN CIRUGA CARDACA El sangrado asociado con la CEC en ciruga cardaca se inicia con el contacto de superficies no endoteliales y esto produce generacin de trombina, la clula endotelial es la nica superficie conocida que mantiene la fluidez de la sangre y la integridad de la red vascular por la induccin de produccin de anticoagulantes y procoagulantes, no existe ninguna superficie o recubrimiento sinttico conocida que sea no-trombognico, todos inducen la formacin de trombina, cualquier aparente superioridad de algn producto comercial sobre otro es falso y no probado, por lo que es necesario un anticoagulante para la utilizacin de la circulacin extracorprea, siendo la heparina no fraccionada la opcin casi exclusivamente usada, pero no es completamente satisfactoria(4). La enzima protrombinasa convierte la protrombina en trombina y se produce adems trombina F1.2 la cual sirve como marcador medible de la generacin de trombina, la principal accin de la trombina es el convertir fibringeno en fibrina en los sitios de lesin vascular en unin con las plaquetas activadas y otras enzimas, la vida media de la trombina en la sangre es de aproximadamente 30 segundos, sin embargo durante la CEC la trombina es generada continuamente, la heparina acelera la inactivacin de la trombina por la antitrombina III en 1,000 veces, pero la heparina no inhibe la trombina en los cogulos de fibrina. Normalmente la generacin de trombina estimula el endotelio de los vasos de pequeo calibre del sitio de la lesin para producir activador tisular del plasmingeno, lo cual acelera la formacin de plasmina y la lisis de fibrina, sirve para mantener el flujo sanguneo a travs de los sitios de la lesin, el dmero D es un marcador til de la fibrinlisis, es uno de las varios fragmentos de protena producidas por la plasmina. Durante la produccin de trombina y fibrinlisis durante la CEC se transforma un complejo sistema diseado para la hemostasia local en un sistema iatrognico de coagulopata por consumo, ya que por definicin la produccin simultnea de trombina y plasmina es una coagulopata por consumo, este

proceso se asocia con coagulacin intravascular diseminada, la cual es comnmente vista en septicemia o en pacientes quienes han sufrido trauma masivo y han requerido mltiples transfusiones de productos sanguneos, la magnitud de la alteracin est relacionada con la duracin de la CEC, la superficie del rea no endotelial, la cantidad de sangre expuesta a la herida, caquexia, hipotermia, infeccin y estado de funcin heptica. ANTIFIBRINOLTICOS Los dos anlogos sintticos de la lisina tienen mecanismos de accin idnticos pero difieren en potencia, ambos medicamentos no tienen diferencias sustanciales en la eficacia clnica, depuracin renal y costos, el cido tranexmico es 10 veces ms potente que el AEAC, ambos medicamentos tienen una vida media plasmtica de aproximadamente 2 horas, cerca del 75% de ambos frmacos son excretados por el rin y la tasa de depuracin es aproximadamente la de la creatinina, su toxicidad en ambos casos es baja, sin embargo varios estudios reportan mayor incidencia de fibrilacin auricular y convulsiones con dosis altas de cido tranexmico. El AEAC inhibe la fibrinlisis sin suprimir la generacin de trombina, lo cual ocasiona un potencial estado protrombtico, no obstante estos riesgos posibles, no han sido sustentados en estudios controlados, se ha descrito formacin excesiva de trombos en catteres pulmonares en pacientes no heparinizados que recibieron AEAC. La activacin del sistema fibrinoltico es una parte integral de los mecanismos de hemostasia vascular para mantener su permeabilidad(5), las bases de la fibrinlisis es la conversin del sustrato inactivo de plasmingeno en plasmina, una enzima que degrada la fibrina pero tienen muchos otros efectos, existen mltiples mecanismos de produccin de plasmina incluyendo la activacin endotelial y liberacin del activador del plasmingeno tisular, la activacin por contacto y la activacin de plasmina mediada por kalikrena, los activadores principales son los inducidos por el tipo urokinasa y el tipo tisular y est expresado en muchos tipos tisulares y tejidos. Como parte del equilibrio hemosttico la actividad de la plasmina est regulada por mltiples inhibidores como seran el inhibidor del activador del plasmingeno 1, el inhibidor trombinoactivable de la fibrinlisis y la a antiplasmina, estos sistemas regulatorios ocurren en situaciones fisiolgicas por dao tisular extenso y desvan el equilibrio, ya que se considera que la fibrinlisis es un importante contribuyente al sangrado y la coagulopata. El cido tranexmico y el e aminocaproico interfieren con la unin del plasmingeno a la fibrina necesaria para la activacin de la plasmina mientras que la aprotinina es un inhibidor directo de la plasmina. Aparte de los bien documentados efectos de reduccin del sangrado, los antifibrinolticos pueden tener unos efectos

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inesperados los cuales no siempre son valorados en los estudios que se enfocan solamente en la perdida sangunea y los requerimientos de transfusin. Recientemente se public un estudio multicntrico realizado en 274 hospitales en 40 pases con 20 211 pacientes adultos de trauma en un estudio aleatorizado, ciego y clnicamente controlado(6), que evaluaba el uso de acido tranexmico en el paciente de trauma, se encontr una mortalidad menor con significancia estadstica en el grupo de cido tranexmico sin aumento de eventos oclusivos vasculares. Un aspecto crucial del estudio CRASH en el que la idea original era la reduccin del sangrado, por ser una importante causa de mortalidad despus del trauma, y se pens poda ser modificada por el uso de los agentes fibrinolticos, a causa de que la lesin tisular en trauma y ciruga es similar, los investigadores formularon la hiptesis que el cido tranexmico puede reducir la mortalidad, lo cual se demostr en este estudio. Este documento es inducir muchas otras respuestas que La plasmina puede elaborado por Medigraphic contribuyen a la coagulopata y el sangrado incluyendo activacin posterior de trombina de la protrombina. Por lo que la plasmina exhibe un amplio espectro de respuestas proinflamatorias que pueden influenciar las respuestas fisiopatolgicas y falla orgnica mltiple que puede ser atenuada con agentes antifibrinolticos, existen reportes de

disminucin de la mortalidad con el uso de antifibrinolticos en ciruga cardaca(7). La formacin de trombina es la llave del paso regulador que mantiene la hemostasia intravascular en el paciente sometido a ciruga cardaca, una vez formado la trombina convierte el fibringeno en fibrina siendo este ltimo el ms potente activador fisiolgico de las plaquetas, llevando a la agregacin plaquetaria, la trombina tambin activa el factor XIII y termina su propia formacin a travs de la va de la trombomodulina-protena C, su accin no est limitada al sistema de coagulacin, la trombina tambin puede inducir una gran variedad de respuestas tisulares que abarcan la inflamacin y la regeneracin tisular, es lo que caracteriza la respuesta cruzada entre la coagulacin y la inflamacin. Para suprimir la generacin de trombina durante la CEC se utilizan grandes cantidades de heparina no fraccionada, sin embargo la generacin de trombina contina durante y despus la CEC esto est demostrado por los marcadores elevados de la activacin hemosttica. En resumen existe evidencia clnica que tiene que ser confirmada que los antifibrinolticos tienen un efecto ms amplio del que se haba pensado, no slo inhiben la fibrinlisis como efecto nico sino tienen un efecto regulatorio sobre las dems respuestas inflamatorias endoteliales deletreas que se establecen durante el trauma y posiblemente en estados anlogos como la ciruga cardaca.

REFERENCIAS
1. Koch CG, Li L, Duncan AI, Mihaljevic T, Cosgrove DM, Loop FD, Starr NJ, Blackstone EH. Morbidity and mortality risk associated with red blood cell and blood-component transfusion in isolated coronary artery bypass grafting. Crit Care Med 2006;34:1608-16. Klein HG. Immunomodulatory aspects of transfusion: a once and future risk? Anesthesiology 1999;91:86165. Martin K, Wiesner G, Breuer T, Lange R, Tassani P. The risks of aprotinin and tranexamic acid in cardiac surgery: a one-year follow-up of 1,188 consecutive patients. Anesth Analg 2008;107:178390. Koster A, Fischer T, Praus M, Haberzettl H, Wolfgang M, Kuebler W, Hetzer R, Kuppe H. Hemostatic Activation and inflammatory response during cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2002;97:83741. Cesarman-Maus G, Hajjar KA. Molecular mechanisms of fibrinolysis. Br J Haematol 2005;129:30721. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2010; DOI:10.1016/S0140- 6736(10)60835-5. Published on line 15. Brown JR, Birkmeyer NJ, OConnor GT. Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery. Circulation 2007;115:280113.

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