Controversias en

el uso de las
Glitazonas

Dr. Félix Inoa Jiménez

Hotel Barceló Premium

Puerto Plata, Rep. Dom.
2 de agosto 2008
Antidiabéticos orales

Grupo
Mecanismo de acción
farmacológico
Sulfonilureas
Secretagogos de insulina
Meglitinidas

Biguanidas
Sensibilizadores de la acción de la
insulina Tiazolidindionas o
glitazonas

Enlentecedores de la absorción de los Inhibidores de las

hidratos de carbono α-glucosidasas
Glitazonas
 Troglitazona: (insuf. Hepática aguda)
 Rosiglitazona
 Pioglitazona

 Agonistas parciales
 Agonistas verdaderos
 Presencia de insulina (sensibilizadores a la
hormona)
 Insulinoindependientes
 Agonistas del Receptor nuclear activado por
el proliferador de peroxisomas gamma
(PPARy): músculo.
 PPAR-alfa: hepático
Funciones Básicas
 glicemia basal y postpandrial al estimular la
captación periférica de glucosa.
 Inhiben la gluconeogénesis hepática: actividad de la
fosfoenolpiruvato-carboxicinasa
 Estimulan la acumulación de glucógeno: est.
glucógeno sintetasa en el músculo.
 Deprimen la liberación de leptina y del TNF-alfa por
parte del adipocito atenuando así el estado de
resistencia insulínica.
 TNF-alfa: est. Lipólisis y crea un estado de
resistencia periférica a la insulina al interferir en la
interacción al receptor de insulina.
Mecanismos de acción
 Son agonistas del PPAR-y (adipocitos,
hígado y músculo)

 Heterodímeros (PPAR-y Y el RXRs)

 Inducen la expresión de genes que participan

en las acciones de la insulina (GLUT-4, CAP,
FATP, Ap2, acetil-CoA sintetasa de ácidos
grasos, LPL)
 Efectos de las glitazonas sobre los factores
de riesgo cardiovascular y síndrome
metabólico

 Albuminuria  Triglicéridos

 Glucemia  AGL

 PA  C-HDL
GLITAZONAS
 PAI-1  C-LDL

 Estrés  Migración y  Transmigración

oxidativo proliferación subendotelial de
Cel.músc.lisa vasos los monocitos

PA: Presión Arterial; AGL: Ácidos Grasos Libres ;PAI-1:

Inhibidor del Activador del Plasminógeno 1
 Incrementan las
Glitazonas el riesgo de
enfermedad Cardiaca?
• Meta-análisis que incluyó 42 estudios multic.
• Criterios de inclusión:
1. Mas de 24 meses (X= 14 meses)
2. Evaluar el riesgo de IM y muerte por causas
cardiovasculares
• 15,560: Rosiglitazona
• 12,283: control
• DREAM y ADOPT: FDA-Rosiglitazona en 1999.
ROSIGLITAZONA Y RIESGO
CARDIOVASCULAR

14%: IM 17%: CV
--- Death
Incidence

IM

CV-Death

Stroke
Rosiglitazona y Eventos
Cardiovasculares
Meta-análisis (Subgrupo)
Rosiglitazona y Eventos
Cardiovasculares
Meta-análisis (Subgrupo)
11% 43% 26%: N
40%: Exac.
• El grupo de Lincoff y col. analizaron los datos de 19
estudios randomizados (16,390 pacientes) que
compararon pioglitazona con placebo o un comparador
activo. Los protocolos de tratamiento fueron de 12 a 24
meses.

• El riesgo relativo para infarto de miocardio, stroke, o

muerte se redujo significativamente en un 18% y
comprobaron una progresiva separación de las curvas
de tiempo de eventos hasta hacerse apreciables
después de 1 año de tratamiento con pioglitazona.

• El riesgo para fallo cardiaco severo fue

significativamente aumentado en el 41%: interacción
receptor PPRA-y Y H-dim- RXRs.
Thiazolidinediones and Cardiovascular
Outcomes in Older Patients With Diabetes
(Glitazonas y eventos cardiovasculares en ancianos con
diabetes)

 Nuevos datos sobre los posibles efectos

adversos de la rosiglitazona y pioglitazona,
esta vez en ancianos.

 El objetivo del estudio fue evaluar la

asociación entre las glitazonas y la
insuficiencia cardiaca, el infarto de miocardio
y la mortalidad con respecto a otros
antidiabéticos orales.
Lipscombe LL et al. JAMA. 2007; 298:2634-2643.
 Para ello se diseñó un estudio de casos y controles
anidado a una cohorte retrospectiva que incluyó a
156.026 diabéticos tipo II mayores de 65 años en
tratamiento con antidiabéticos orales. El seguimiento
medio fue de 3,8 años.

 El tratamiento con glitazonas en monoterapia se asoció

con un aumento significativo del riesgo de insuficiencia
cardiaca (RR 1,6 IC95% 1,21-2,1), infarto agudo de
miocardio (RR 1,40 IC95% 1,05-1,86) y muerte (RR 1.29
IC95% 1,02-1,6) con respecto a los tratados con otros
antidiabéticos orales. Este aumento de riesgo parece
que esta limitado mas asociado a la rosiglitazona que a
la pioglitazona (42%-7%).
Lipscombe LL et al. JAMA. 2007; 298:2634-2643.
 Los autores concluyen que en ancianos con
diabetes la rosiglitazona se asocia con un
aumento (>40%) del riesgo de insuficiencia
cardiaca, infarto de miocardio y (31%)
mortalidad, comparado con otros antidiabéticos
orales.
Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-
term risk of cardiovascular events with
rosiglitazone: a meta-analysis.

JAMA. 2007 Sep 12;298 (10):1189-95

 Investigadores del el grupo de Singh y col. revisaron 140
estudios randomizados, y encontraron 4 estudios
(14.291 pacientes) que comparaban rosiglitazona--
pioglitazona con placebo o un comparador activo y
tuvieron al menos 12 meses de seguimiento.

 El riesgo de infarto de miocardio en pacientes que

recibieron rosiglitazona se incrementó por encima del
40%, y el riesgo de fallo cardiaco fue más del doble; sin
embargo, el riesgo de muerte por enfermedad
cardiovascular no se incrementó en relación a otros
hipoglucemiantes.
 Se concluye que ambas glitazonas
(rosiglitazona y pioglitazona) se asocian
con incremento en el riesgo de fallo
cardiaco en pacientes con diabetes
mellitus tipo 2, pero solamente la
rosiglitazona incrementa el riesgo de
enfermedad cardiaca isquémica y muerte
asociada a causas cardiovasculares
(41%).
A comparison of pioglitazone and
rosiglitazone for hospitalization
for acute myocardial infarction in
type 2 diabetes.
Gerrits CM, Bhattacharya M, Manthena S, Baran R, Perez A,
Kupfer S.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;16(10):1065-
1071