PARAMETROS PK/PD

ANTIMICROBIANOS

MC. HECTOR JUAN C. AROTUMA GRANDA

MR2. MEDICINA DE ENF. INFECCIOSAS Y TROPICALES
CONTENIDO
1. Introducción
2. Generalidades
3. Principios PK / PD
4. Farmacocinética: A – D – M – E
5. Parámetros Farmacocinéticos
6. Parámetros Farmacodinámicos
7. Evidencia de Índices PK/PD
8. Conclusiones
INTRODUCCION.

 La aparición de microorganismos multirresistentes, como efecto indeseable de la

utilización de los antimicrobianos, y la escasez de novedades terapéuticas que se
prevé para los próximos años obligan a una utilización racional de los
antimicrobianos de uso habitual.
 La optimización de los regímenes terapéuticos mediante la utilización del análisis
farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) sin duda contribuirá a alargar la vida útil
de los antimicrobianos y a la contención de la resistencia bacteriana.
 La utilidad del análisis PK/PD es sumamente importante para seleccionar el régimen
de dosificación en ensayos clínicos, así como para establecer los puntos de corte de
sensibilidad microbiana.

Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis in microbiology: A tool for the evaluation of the antimicrobial treatment - A. Canut
Blasco et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013
GENERALIDADES
Importancia de la elección del antimicrobiano y la dosis apropiada:
Antibioterapia adecuada.-
Régimen terapéutico con actividad demostrada in vitro frente al microorganismo causal, por ejemplo, cuando el MO
aislado de la muestra clínica es (S) al tratamiento empírico inicialmente prescrito.
Sin embargo, el perfil de sensibilidad del microorganismo (S), (I) o (R)— no aporta información sobre la
dosificación más apropiada, y puede darse el caso de que a pesar de prescribir un antibiótico al cual la bacteria
diana es sensible, la evolución clínica del paciente no sea favorable.
Antibioterapia óptima.-
Selección del antimicrobiano y el régimen de dosificación adecuados que consiguen los mejores resultados clínicos
con los mínimos efectos adversos para el paciente y el mínimo impacto en el desarrollo de resistencias.

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Blasco et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013
 Apesar de la utilidad del análisis PK/PD para optimizar los regímenes de
dosificación de los antimicrobianos, esta metodología no se ha
implementado de forma rutinaria en la clínica.
 Razones que explican este hecho:

 No siempre se conocen las concentraciones plasmáticas de los ATB

relacionadas con la eficacia.
 No es fácil disponer de los valores de los parámetros PK representativos del
comportamiento cinético del ATB en el paciente que se desea tratar ni de la
influencia de la situación fisiopatológica en la cinética del ATM.
 Ausencia de programas informáticos sencillos y diseñados específicamente
para la práctica clínica que faciliten la labor del clínico.

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Blasco et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013
PRINCIPIOS PK/PD

• Las relaciones entre los parámetros

farmacocinéticos (PK), farmacodinámica y
microbiológicos son cada vez más
utilizados para predecir el resultado
clínico y microbiológico de la terapia
antibiótica.
• Los MO multirresistentes obliga a un uso
racional de los antimicrobianos de uso
habitual, y para la optimización de los
regímenes terapéuticos debemos tener en
cuenta las propiedades PK/PD de los
antibióticos.

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles of Anti-infective Dosing -Clinical Therapeutics 2016 Elsevier HS Journals
 PARAMETROS FARMACOCINETICOS (PK)
 Incluye los procesos A-D-M-E, determinarán su concentración
plasmática en relación al tiempo que transcurre (curva concentración-
tiempo).
 Los parámetros farmacocinéticos más relevantes:
 Concentración máxima o pico (Cmáx)
 Concentración plasmática en el estado estacionario (Css)
 Concentración mínima (Cmin)
 Volumen de distribución (Vd)
 Vida media del antimicrobiano en el plasma (T1/2)
 Área bajo la curva (AUC), que da cuenta de la exposición
acumulativa del agente patógeno al antimicrobiano.
 La vida media es el tiempo que tarda el medicamento en llegar al 50%
de su concentración plasmática a partir de su Cmáx.

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Blasco et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013
A–D–M-E

Katzung. Basic and Clinical pharmacology.13th edition.

Factores dependientes del fármaco:
 Tamaño de la molécula del fármaco: A menor
tamaño mayor velocidad de transporte para
atravesar las membranas celulares.
 Liposolubilidad e hidrosolubilidad del
fármaco: Coeficiente de partición lípido/ agua =
a mayor coeficiente de partición mayor
velocidad de transporte.
 Naturaleza del fármaco: Los fármacos son
ácidos y bases débiles.
 Grado de ionización del fármaco: Depende del
pKa del fármaco y del pH del medio.

JHH Antibiotic Management Guidelines 2013-2014 Antibiotic Management Guidelines

A– D –M-E
Formas de Distribución:
 Forma libre: Fármaco disuelto en el plasma
o dentro de los leucocitos o plaquetas.
 Unido a proteínas: Principalmente a las
proteínas plasmáticas y en menor grado a
proteínas tisulares.

• En términos generales cuando se cuantifican

niveles plasmáticos de fármaco se determina
su concentración total ( fracción libre +
fracción unida).

↓ VD  distribución limitada
↑ VD  > distribución en el organismo

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Factores que modifican la distribución
 Propiedades fisicoquímicas del fármaco: Se
distribuyen mejor los medicamentos mas liposolubles,
no ionizados y de bajo PM.
 Flujo sanguíneo del tejido: Los fármacos alcanzan
concentraciones mas elevadas y con mayor rapidez en
los órganos mejor perfundidos.
 Afinidad del fármaco por el tejido: Por ejm. las
tetraciclinas por el hueso.
 Contenido lipídico del tejido: Existen fármacos muy
liposolubles que se acumulan en la grasa quedando
atrapados a ese nivel y son liberados con lentitud.
 Grado de unión a las proteínas plasmáticas: depende
de: Naturaleza del fármaco, afinidad del fármaco para
la proteína plasmática y la disponibilidad de proteínas
plasmáticas.

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S.I. Blot et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3–11
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles of Anti-infective Dosing -Clinical Therapeutics 2016 Elsevier HS Journals
 A–D – M-E
Modificación de la estructura química de un
medicamento por la acción de los sistemas
enzimáticos del organismo dando lugar al
metabolito.
 Favorece la excreción del fármaco: al
convertirlo en metabolitos que por lo
general son mas polares, más
hidrosolubles y menos liposolubles que la
molécula madre.
 De esta forma el fármaco y sus metabolitos
pueden ser eliminados fácil y
rápidamente por vía biliar o renal.

Mandell Douglas and Bennetts - Infectious diseases principles and practice /Eighth edition
Sustancias inductoras e inhibidoras del citocromo P-450

 CYP3A4 es la mas importante (50%),

seguida de CYP2D6 (20%), CYP2C9 y • .
CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es
debido a CYP2E1 y otras enzimas del
citocromo p-450.
 Es muy útil conocer la forma requerida de
un determinado fármaco para preveer la
influencia de otros compuestos sobre su
metabolismo.

• .

Mandell Douglas and Bennetts - Infectious diseases principles and practice /Eighth edition
Factores patológicos
Alteraciones que condicionan una disminución de la
biotransformación de fármacos :
 Insuficiencia hepática
 Insuficiencia renal
 Insuficiencia cardiaca
 Hipoxemia
 Hiperbilirrubinemia y desnutrición en niños
Alteraciones que provoca un aumenta de la biotransformación :
 Hipertiroidismo
 Fiebre alta
 Uremia

Mandell Douglas and Bennetts - Infectious diseases principles and practice /Eighth edition
A–D –M- E
Es el proceso mediante el cual el fármaco y sus metabolitos
son expulsados desde la circulación hacia el exterior del
cuerpo.

 Excreción: Expulsión del fármaco del organismo.

 Eliminación: Es la desaparición de la sangre o del
cuerpo de la forma activa del fármaco ,puede se
eliminado mediante dos mecanismo:
• biotransformacion a metabolitos inactivos
• excreción
 Protorrea: Cantidad total de fármaco eliminado.

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ACLARAMIENTO DE UN FÁRMACO
Es el volumen de plasma que es depurado de fármaco por
unidad de tiempo (ml/min) tras su paso por los órganos
eliminadores (riñón, hígado).

 Cl renal: Medida de la excreción por el riñon≈125 ml/min.

El Cl renal de fármacos oscila 0-130
ml/min.
 Cl plasmático: Cl renal+ Cl hepático. Nº de vidas % de la dosis
medias eliminada
 TIEMPO DE VIDA MEDIA 1 50
 Es el tiempo necesario para que la concentración plasmática 2 75
de un Fco se reduzca a la mitad.
3 87.5
 Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud de la
concentración plasmática. 4 93.75
 Determina el tiempo que tarda una Fco en alcanzar el estado 5 96.875
de equilibrio estacionario (3-5 semividas)
Francisco Molina. Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Primera parte .
Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016;16(2):95---101.
Bruck Sime F. et al. Optimisation of dosing regimens and dosing in special populations. Clinical Microbiology and Infection; 2015
PARAMETROS FARMACOCINETICOS
Más relevantes son:
 La concentración máxima (Cmáx) o pico
(peak) y Concentración mínima Cmin, se
obtienen en el estado estacionario.
 La vida media en el plasma (Tv1/2).
 Volumen de Distribución del Fármaco en
cada Paciente.
 Area bajo la curva (Area under curve -
AUC):
 Exposición acumulativa del agente al
antimicrobiano.
 Refleja la cantidad total de fármaco que alcanza la
circulación sistémica.
 Unidad: concentración por tiempo

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 PARAMETROS FARMACODINAMICOS
Farmacodinamia.- estudia los efectos farmacológicos del fármaco en su sitio de
acción, en el caso de los antibióticos, la relación entre la susceptibilidad del
microorganismo y su efectividad para tratar la infección.

 Determinada por: concentración del antimicrobiano en el foco de

infección, comportamiento farmacocinético y sensibilidad del
microorganismo al antimicrobiano (CMI).

 Para que un antimicrobiano sea efectivo, debe lograr concentraciones

séricas durante un tiempo determinado (curva concentración-tiempo)
que se determinan en función:
 Mínima concentración requerida para inhibir el crecimiento bacteriano
(concentración inhibitoria mínima: CIM)
 Concentración que determina la muerte de la bacteria (concentración
bactericida mínima: CBM)

Fundamentals of Antimicrobial Pharmacokinetics andPharmacodynamics, Ed. Springer. 2014. Alexander A. Vinks,Hartmut Derendorf, Johan
W. Mouton Editors.
CIM: es la menor concentración que inhibe completamente el
crecimiento bacteriano visible después de 18 a 24hs de incubación con
un inóculo estándar de 10/5 ufc/ml.

CMB: se define como la mínima concentración de antimicrobiano que

elimina a más del 99,9% de los microorganismos viables después de
un tiempo determinado de incubación (generalmente 24 horas).

UNIDADES: ug/mL o mg/L

EFECTO ANTIBACTERIANO: es la relación entre CBM/CIM.

CBM/CIM =1, Efecto bactericida

CBM/CIM >4, Efecto bacteriostático.

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PUNTOS DE CORTE

El factor más importante para definir las categorías es la

concentración que alcanza un antibiótico en el plasma .
 Separa las poblaciones que no
presentan/expresan mecanismos de
resistencias de aquellas que sí .
 Mayor utilidad para la lectura
interpretada del antibiograma
CLASIFICACION DE ANTIBIOTICOS
 Tipo de actividad:
1.- Concentración dependiente
2.- Tiempo dependiente

 Efecto post antibiótico (EPA).- Persistencia de

supresión de crecimiento bacteriano después de
la exposición al antibiótico
 Puede oscilar entre las 3 a las 6 hs

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Chemother 21 (2015) 319-329
 Cmax/MIC
1.- Concentración-dependiente y EPA prolongado • Concentración dependiente es aquel en el que, a
Parámetros relacionados con el éxito terapéutico: mayor concentración del antibiótico por encima
 Cmax/CMI de la CIM, mayor efectividad bactericida.

 AUC24h/CMI
 Dosis altas
Intervalos de administración prolongados

Aminoglucósidos. Cmax/CMI ≥ 10-12

Fluoroquinolonas.
• AUC24h/CMI ≥ 25-30 infecciones
no graves
• AUC24h≥ 125 infecciones graves
y en inmunodeprimidos.
Daptomicina. AUC24h/CMI ≥ 666.2

Objetivo: Dosis altas

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Penetration of Anti-Infective Agents into Pulmonary Epithelial Lining Fluid Focus on Antibacterial Agents. lin Pharmacokinet 2011; 50
(10): 637-664
 2.- Tiempo-dependiente y EPA mínimo-moderado T/MIC
Parámetros relacionados con el éxito terapéutico:  No precisa de una gran concentración
 T > CMI (tiempo de eficacia) por encima de la CIM pero sí de un
mayor tiempo de exposición a la
Dosis frecuentes concentración por encima de la CIM.

Perfusión continua

•Eficacia T > CMI

•Betalactámicos.
• Penicilinas f T > CMI > 50%
• cefalosporinas y aztreonam f T
> CMI > 60-70%
• Carbapenemas f T > CMI > 30-
40%.
•Macrólidos. f T > CMI > 40%.

El objetivo de la terapia es conseguir una larga exposición al antibiótico

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Chemother 21 (2015) 319-329
Penetration of Anti-Infective Agents into Pulmonary Epithelial Lining Fluid Focus on Antibacterial Agents. lin Pharmacokinet 2011; 50
(10): 637-664
C. Suarez, F. Gudiol / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(2):116–129
Optimizar T >MIC
MEROPEMEN

Antimicrobial Stewardship Program, Continuos and extended infusion of antibiotic, 2010

3.-Actividad independiente de la concentración y EPA prolongado
Parámetros relacionados con el éxito terapéutico ABC/MIC
 AUC24h/CMI Relación entre el área bajo la curva de la
concentración del antibiótico durante 24 horas,
Optimizar dosis respecto a la CIM del patógeno causante de la
infección

Eficacia con AUC24h/CMI

•Vancomicina: AUC24h/CMI ≥ 400.
•Linezolid. AUC24h/CMI ≥ 100.
•Tetraciclinas. AUC24h/CMI ≥ 15-25.
•Azitromicina. AUC24h/CMI ≥ 25.
•Tigeciclina: AUC24h≥ 15-20.

Al aumentar la concentración de estos antibióticos la

erradicación bacteriana aumenta solo ligeramente,
pero se consigue una prolongada inhibición del
crecimiento.
El objetivo en estos casos es optimizar la dosis.

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Penetration of Anti-Infective Agents into Pulmonary Epithelial Lining Fluid Focus on Antibacterial Agents. lin Pharmacokinet 2011; 50
(10): 637-664
Aspectos farmacocinéticas y farmacodinámicos para la lectura interpretada del antibiograma Francisco Soriano García Enferm Infecc
Microbiol Clin. 2010;28(7):461–466
SELECCIÓN DE RESISTENCIAS
Concentración preventiva de mutantes (CPM)
Concentración de antibiótico que restringe la
amplificación de mutantes resistentes de primer paso
dentro de una población sensible (por encima de esta
concentración el crecimiento bacteriano sólo se espera que
ocurra con 2 o más mutaciones concomitantes)

«ventana de selección de mutantes»

Se refiere a un rango crítico de concentraciones
de antibióticos en el que los mutantes
bacterianos resistentes a los medicamentos
podrían enriquecerse selectivamente y
amplificarse cuando se exponen a
concentraciones en este zona. 

Francisco Molina. Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Primera parte .
Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016;16(2):95---101.
SIMULACION DE MONTECARLO
• Técnica matemática computarizada que permite
«expandir» el tamaño de una muestra.
• Calcula la probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD
• Permite calcular la probabilidad de que con un
determinado tratamiento antimicrobiano el valor del
índice de eficacia (AUC24h/CMI o T > CMI) alcance el
valor relacionado con la eficacia.
• Este valor de probabilidad se conoce como probabilidad
de alcanzar el objetivo farmacodinámico o probability of
target attainment (PTA). Valores de PTA> 90% se
consideran indicativos de eficacia.
• La realización de la simulación de Montecarlo para
evaluar la probabilidad de éxito de los regímenes
posológicos permite establecer puntos de corte en
función de criterios PK/PD.

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Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013
Considerations for effect site pharmacokinetics to estimate drug exposure: concentrations of antibiotics in the lung - Current
Opinion in Pharmacology 2017, 36:114–123
Objetivos: Este estudio evaluó la eficacia del índice farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) para aumentar la tasa de éxito del
tratamiento con linezolid basado en la simulación de Monte Carlo, y comparó las diferencias entre los puntos de interrupción
calculados pk/PD y los definidos por el comité para pacientes en estado crítico con tratamiento con linezolid.

Métodos: Se utilizó una simulación de Monte Carlo con 10000 sujetos para analizar los parámetros
farmacocinéticos y los datos microbiológicos de linezolid para una evaluación de la eficacia en los valores
AUC24/MIC correspondientes (área bajo la curva de tiempo de concentración sérica superior a 24
horas/concentración inhibitoria mínima).
Resultados: A medida que el índice PK/PD de linezolid aumentó de 80 a 120, la probabilidad correspondiente de
logro objetivo (PTA) disminuyó del 99,91% al 18,97%, con un MIC de 2mg/l. Además, la fracción acumulada de
respuesta (CFR) alcanzó <90% para varios patógenos en un AUC24/MIC de 100-120, revelando una eficacia
relativamente menor con la dosificación recomendada de linezolid.

Conclusiones: Estos hallazgos revelan que el valor AUC24/MIC objetivo de 80-120 requiere una clasificación más
precisa para una evaluación más precisa del régimen de dosis de linezolid. En un MIC de 2mg/l, el resultado
clínico varía mucho para diferentes valores de AUC24/MIC al aplicar la misma dosis de linezolid. En tales casos,
sugerimos un ajuste optimizado del régimen de dosificación de linezolid.
Objetivos: Comparar el ajuste de la dosis de vancomicina mediante la evaluación de las concentraciones de
vaguada (Ctrough) de vancomicina y su correlación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) (AUC/MIC 400).

Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo de 52 pacientes hematológicos adultos y 29 pacientes de la UCI.

El ajuste de dosis se realizó en la práctica clínica de rutina con Ctrough y luego se comparó utilizando un modelo
PK/PD. Se evaluó la probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD asociado con el éxito de la terapia
antimicrobiana. Cuando no se conoce la susceptibilidad del organismo responsable de la infección, la simulación
de Monte Carlo calcula la fracción acumulativa de respuesta (CFR) a partir de la distribución de los valores MIC.
Los valores de CFR >90% representan un régimen óptimo alcanzado frente a una población de microorganismos.
Resultados: Según el ajuste de dosis realizado con Ctrough, en pacientes hematológicos la dosis de vancomicina se incrementó en
un 65,4% en comparación con un aumento en el 53,8% de los pacientes con el modelo PK/PD. Para los pacientes con UCI, el ajuste
de dosis realizado con Ctrough dio lugar a un aumento de la dosis de vancomicina en el 79,4% de los pacientes en comparación
con el 41,4% con el modelo PK/PD.
No fue necesario ajustar la dosis en el 3,4% de los pacientes que utilizaron Ctrough en comparación con el 13,8% con el modelo
PK/PD, y la dosis se redujo en el 17,2% de los pacientes que utilizaron la determinación de Ctrough y en el 44,8% con el modelo
PK/PD.
Conclusiones: Los datos de susceptibilidad bacteriana combinados con datos medidos para concentraciones de
antibióticos utilizando un modelo PK/PD predicen y mejoran el ajuste de dosis para pacientes individuales.
 Se necesita un estudio más amplio con conjuntos de datos más completos para la validación antes de que pueda
introducirse completamente en la práctica clínica.
CONCLUSIONES
 Es importante mantener concentraciones terapéuticas de los ATB en el sitio de la
infección, teniendo en cuenta el índice PK/PD más favorable de acuerdo al tejido a
tratar.

 Realizar un tratamiento individualizado en situación especiales, debido a su

variabilidad farmacocinética como en el caso de los pacientes críticos.

 Tener en cuenta la importancia del Antibiograma, interpretación y mecanismos de

resistencia al momento de elegir la terapia antimicrobiana a instaurar.

 Colaboración multidisciplinar para la aplicación del análisis PK/PD en el

tratamiento de la infección grave y/o del paciente crítico.