BASES MOLECULARES

DEL CÁNCER
 Principios fundamentales

El daño genético no letal Un tumor está formado por

es el núcleo de la la expansión clonal de una
Carcinogénesis única célula precursora que
ha sufrido el daño genético

4 clases de genes reguladores normales:

a) Protooncogenes promotores del crecimiento

b) Genes supresores de la inhibición de crecimiento tumoral
c) Genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis)
d) Genes implicados en la reparación del DNA
Los genes de reparación del DNA afectan a la proliferación
o supervivencia celular indirectamente influyendo sobre
la capacidad del organismo de reparar el daño no letal en
otros genes.

Incluyendo los protooncogenes, los genes supresores

Tumorales y los genes que regulan la apoptosis
Carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos
A nivel fenotípico y genotípico

Varios atributos fenotípicos:

crecimiento excesivo, capacidad de
invasión local y la capacidad de
producir metástasis a distancia

PROGRESIÓN TUMORAL
 ALTERACIONES
ESENCIALES PARA LA
TRANSFORMACIÓN
MALIGNA

• Los tumores tienen la
capacidad de proliferar
sin estímulo externo
• Como consecuencia de la
activación del ONCOGÉN
Autosuficiencia en las
señales de crecimiento
Falta de sensibilidad a
las señales inhibidoras
de crecimiento
• Pueden no responder a las • Pueden ser resistentes a
moléculas inhibidoras de la la apoptosis como
proliferación de células normales consecuencia de la
• Como el factor de inactivación de p53 u
crecimiento-B transformador otros cambios
TGF-B
• Y a los inhibidores directos de las
cinasas dependientes de ciclina.
Evasión de la Apoptosis
 Potencial • Inducido por diversos
replicativo ilimitado factores
• Pueden dejar de reparar
el daño en el DNA • El más importante el
• Producido por
factor de crecimiento
carcinógenos o • Las células tumorales tienen
endotelial vascular
proliferación celular no una capacidad proliferativa (EVGF)
regulada ilimitada
• Asociada con el
mantenimiento de la longitud
Defectos en la y función del telómero Angiogénesis
reparación del DNA mantenida
 Ciclina D y fosforilación RB
fosforila
Complejo Ciclina Proteína de
Ciclina D CDK4 D-CDK4 susceptibilidad
RB
Interruptor molecular ON-OFF

Impide que las Formando un complejo

Hipofosforilación compacto e inactivo
RB células se
repliquen con el factor de Fosforilación RB
transcripción E2F

Se
Células une Promotores de los
Complejo proteico
Quiescentes E2F/DP1/RB genes que
que contiene E2F
(Go; G1 precoz) responden a
Y subunidad DP1 E2F
Se estimulan

activando Complejos:
Fact de crecimiento Silentes; RB recluta
Ciclina D-CDK4
Ciclinas D y E desacetilasa de
Ciclina E-CDK2
histona
 activándose La transcripción
RB hiperfosforilada Se disocia del
de los genes diana
complejo
de E2F

 Ciclina E
 Polimerasas de
DNA
 Timidina cinasa
 Dihidrofolato
reductosa
 Progresión del ciclo celular
más allá del punto de
restricción

La progresión Implica la
Transcripción de la
hasta la Fase S formación aumenta Ciclina E y de
Ciclina E y E2F
Y Replicación polimerasas
CDK2 activado
DNA necesarias
 Transición
G2/M

inicia
Mediada E2F

Transcripción
Ciclina A

Complejo ciclina
A-CDK2
Complejos CDK c/ ciclinas A y B regulan la
transcripción G2/M

Disminución en la estabilidad del

Condensación
Separación delcentrosomas
cromosoma
microtúbulo
de los
Inhibidores del ciclo celular
Regulada
La actividad de los Inhibidores CDK
complejo Ciclina-CDK

p21

Familias
p27 INK4/ARF
Cip/kip

p57

p16INK4a

p14ARF
 Puntos de control

Transición G1/S Transición G2/M

Verifica el Vigila Que la

daño replicación
DNA DNA Se
complete
Impide la replicación de
las células que tienen
defectos en el DNA Controla si las
células
pueden iniciar
mitosis

Cromátides
hermanas
se separen
 Autosuficiencia en las señales de
crecimiento: ONCOGENES

Oncogenes: Genes que facilitan el crecimiento

celular autónomo en las células cancerosas.

Protooncogenes: Reguladores fisiológicos de la

proliferación y diferenciación celular.
 Se caracterizan por la capacidad de facilitar el
crecimiento celular en ausencia de señales
mitógenas normales.

 Sus productos = oncoproteínas; están

desprovistas de elementos reguladores
importantes
 Pasos secuenciales que caracterizan la
proliferación celular

La unión de un factor de
crecimiento a su receptor
específico localizado en la
membrana celular
Transmisión de la señal
Activación transitoria y
transducida a través del
limitada del receptor del Fact.
citosol hasta el núcleo vía
de crecimiento que, a su vez,
segundos mensajeros o
activa, varias proteínas
mediante moléculas de
transductoras de señal en la
transducción de señales que
cara interna de la MP
activan la transcripción

Entrada y progresión de la Inducción y activación de los

célula en el ciclo celular factores reguladores
dando lugar, finalmente a la nucleares que inician la
división celular. transcripción del DNA
Protoongenes,
oncogenes y
oncoproteínas
 Descubrimiento
 En su forma mutada u oncogénica
dentro del genoma de los retrovirus de
trasformación aguda

 Producen la inducción rápida de tumores en

animales y también pueden transformar células
animales in vitro

HIBRIDACIÓN MOLECULAR:
DISECCIÓN MOLECULAR:
Reveló que las secuencias V-Onc
Reveló la presencia de
eran casi idénticas a las
secuencias transformadoras
secuencias encontradas en el
únicas (v-Onc)
DNA Celular Normal.
 MUTAGÉNESIS DE
INSERCIÓN

DISECCIÓN MOLECULAR:
Reveló que el DNA provírico
siempre está integrado cerca de
un protoooncogén.

Por ende; se induce un cambio

estructural en el gen celular

ONCOGÉN CELULAR (C-ONG)

¿contienen los tumores no víricos secuencias de DNA
oncogénicas?

 El DNA que contienen los cánceres que surgen

espontáneamente contienen secuencias
oncogénicas u oncogenes
 Las proteínas
codificadas pueden
funcionar como
ligando y receptor
del Fact
Crecimiento
Transductores de
Funciones celulares
señal. Factores de
relacionadas con el
transcripción.
crecimiento y la
Componentes del
proliferación
CC

PROTOONCOGENES
 CATEGORÍA PROTOONCOGENES MODO DE TUMOR HUMANO
ACTIVACIÓN ASOCIADO
Factores de
crecimiento
Cadena PDGF-B SIS Sobreexpresión Astrocitoma
Osteosarcoma
Fact. De Crecimiento HST-1 Sobreexpresión Cáncer de estomago
del fibroblasto INT-2 Amplificación Cáncer de vejiga
Cáncer de mama
Melanoma
TGFa TGF-a Sobreexpresión Astrocitomas
Carcinomas de
hepatocelulares
HGF HGF Sobreexpresión Cáncer de tiroides
CATEGORÍA PROTOONCOGENES MODO DE TUMOR HUMANO
ACTIVACIÓN ASOCIADO
Receptores de fact de
crecimiento
Fam del Receptor de EGF ERB-B1(ECFR) Sobreexpresión Carcinomas escamosos de
pulmón, gliomas

ERB-B2 Amplificación Cánceres de mama y ovario

Receptor de CSF-1 FMS Mutación puntual Leucemia

Receptor para Fact RET Mutación puntual Neoplasias endocrina
neurotróficos múltiple 2 A y B,
carcinomas medulares de
tiroides familiares
PDGF Receptor PDGF-R Sobreexpresión Gliomas
Receptor para factor de KIT Mutación puntual Tumores gastrointestinales
Célula madre (steel) estromales y otros tumores
de tejidos blandos
CATEGORIA PROTOONCOGENES MODO DE TUMORES HUMANOS
ACTIVACIÓN ASOCIADOS
Proteínas implicadas en
transducción de señales
Unión a GTP K-RAS Tumores de colon, pulmón y
Mutación puntual páncreas
H-RAS Tumores de vejiga y riñón
N-RAS Melanomas, neoplasias
hematológicas
Tirosincinasa no receptora ABL Translocación Leucemia Mieloide crónica
Leucemia linfoblástica
aguda
Transducción de señales BRAF Mutación puntual melanomas
RAS
Transducción de señales B-catenina Mutación puntual Hepatoblastomas,
WNT Sobreexpresión carcinoma hepatocelular
Categoría Protooncogenes Modo de activación Tumores humanos
asociados
Proteínas nucleares
reguladoras
Activadores C-MYC Translocación Linfoma de burkitt
transcripcionales N-MYC Amplificación Neuroblastoma, carcinoma
de células pequeñas de
pulmón
L-MYC Amplificación Carcinoma de células
pequeñas de pulmón
Reguladores del CC
ciclinas D Translocación Linfoma de células del
Amplificación manto
Cánceres de mama y
esófago
E Sobreexpresión Cáncer de mama

Cinasas dependientes de CDK4 Amplificación o mutación Glioblastoma, Melanoma,

ciclinas puntual sarcoma