SERAPHIN trial

R1 Pamela Ordoñez
Introducción
• Las terapias actuales para la hipertensión arterial pulmonar se han adoptado
sobre la base de ensayos a corto plazo con la capacidad de ejercicio como
criterio de valoración principal. Evaluamos la eficacia de macitentan, un
antagonista dual del receptor de endotelina, utilizando un criterio de valoración
principal de morbilidad y mortalidad en un ensayo a largo plazo.

• El macitentan, antagonista dual del receptor de endotelina, se desarrolló

modificando la estructura del bosentan para aumentar la eficacia y la seguridad.
• Macitentan se caracteriza por una unión sostenida del receptor y una
penetración tisular mejorada.
Método
• Ensayo de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado
con placebo, impulsado por eventos.

• El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido desde el

inicio del tratamiento hasta la primera aparición de un criterio de
valoración combinado de muerte, septostomía auricular, trasplante
de pulmón, inicio del tratamiento con prostanoides intravenosos o
subcutáneos o empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar.
Criterios de inclusión
• Los pacientes de 12 años de edad o mayores que tenían hipertensión arterial
pulmonar idiopática o hereditaria o hipertensión arterial pulmonar relacionada
con enfermedad del tejido conectivo, derivaciones congénitas sistémicas a
pulmonares reparadas, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
o uso de drogas o exposición a toxinas fueron elegibles para la inclusión.

• Se requirió confirmación de hipertensión arterial pulmonar con el uso de

cateterismo cardíaco derecho.

• Los pacientes también debían tener una distancia de caminata de 6 minutos de

50 mo más y estar en clase II, III o IV.
Criterios de inclusión
• Se permitió el tratamiento concomitante con inhibidores de la
fosfodiesterasa tipo 5 orales, prostanoides orales o inhalados,
bloqueadores de los canales de calcio o l-arginina, siempre que el
paciente hubiera estado recibiendo una dosis estable durante al
menos 3 meses antes de la aleatorización.

• Se excluyeron los pacientes que recibieron prostanoides intravenosos

o subcutáneos.
Procedimiento
• Dentro de los 28 días posteriores a la selección, los pacientes fueron asignados
aleatoriamente en una proporción de 1: 1: 1 (con estratificación según el centro) para
recibir placebo una vez al día, macitentan en una dosis de 3 mg una vez al día o
macitentan en una dosis una vez al día. de 10 mg.

• Se realizaron evaluaciones clínicas (distancia de caminata de 6 minutos y clase

funcional de la OMS) y se obtuvieron datos de laboratorio en el momento de la
selección o la aleatorización, en los meses 3 y 6, y cada 6 meses a partir de entonces,
hasta el final del tratamiento.

• Los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y hemoglobina

se midieron mensualmente, hasta 28 días después del final del tratamiento.
Procedimiento
• Los pacientes fueron monitoreados para detectar un evento de punto
final primario (primary endpoint) durante el período de tratamiento
doble ciego. Los pacientes que tuvieron un evento de punto final
primario no fatal y discontinuaron el tratamiento doble ciego fueron
elegibles para recibir macitentan de etiqueta abierta a una dosis de
10 mg, al igual que los pacientes que estaban recibiendo el
tratamiento doble ciego al final del estudio.
Primary outcomes
• El criterio de valoración principal compuesto fue el tiempo transcurrido desde el
inicio del tratamiento hasta el primer evento relacionado con la hipertensión
arterial pulmonar (empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar, inicio del
tratamiento con prostanoides intravenosos o subcutáneos, trasplante de pulmón o
septostomía auricular) o muerte por cualquier causa hasta el final del
tratamiento.}
• El empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar se definió por la aparición
de los tres siguientes: una disminución en la distancia de caminata de 6 minutos
de al menos un 15% desde el inicio, confirmada por una segunda prueba de
caminata de 6 minutos realizada en un día diferente dentro de 2 semanas;
empeoramiento de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar; y la
necesidad de un tratamiento adicional para la hipertensión arterial pulmonar.
Secondary outcomes
• Los puntos finales secundarios preespecificados incluyeron el cambio
desde el inicio hasta el mes 6 en la distancia de caminata de 6
minutos, el porcentaje de pacientes con una mejoría en la clase
funcional de la OMS en el mes 6, muerte debido a hipertensión
arterial pulmonar u hospitalización por hipertensión arterial pulmonar
hasta el final del tratamiento y muerte por cualquier causa hasta el
final del tratamiento y hasta el final del estudio. Los puntos finales de
seguridad incluyeron eventos adversos y anomalías de laboratorio.
Análisis Estadístico
• Estimamos que se necesitarían 285 eventos para detectar un cociente de riesgos
para el criterio de valoración principal con macitentan (al menos uno de los
grupos de dosis), en comparación con placebo, de 0,55 durante una duración
máxima estimada del estudio de 4,1 años, asumiendo un pronóstico anticipado
de tasa de riesgo de 0,43 en el grupo de placebo, una tasa de deserción anual
esperada del 5% y una inscripción anual de 200 pacientes. El error de tipo I se
estableció en 0,005 (prueba de dos caras).

• Se realizó una reestimación ciega planificada del tamaño de la muestra 3 meses

antes del final de la fase de reclutamiento esperada porque la tasa de riesgo
general fue menor de lo esperado, lo que resultó en un aumento en el
reclutamiento de 525 a 699 pacientes.
• Un total de 250 pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo, 250 a la dosis de
macitentan de 3 mg y 242 a la dosis de macitentan de 10 mg. El punto final primario ocurrió en el
46,4%, 38,0% y 31,4% de los pacientes de estos grupos, respectivamente.

• La razón de riesgo para la dosis de macitentan de 3 mg en comparación con el placebo fue de 0,70
(intervalo de confianza [IC] del 97,5%, 0,52 a 0,96; P = 0,01), y la razón de riesgo para la dosis de
macitentan de 10 mg en comparación con el placebo fue 0,55 (IC del 97,5%, 0,39 a 0,76; P
<0,001).

• El empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar fue el evento de criterio de valoración

primario más frecuente. El efecto de macitentan sobre este punto final se observó
independientemente de si el paciente estaba recibiendo tratamiento para la hipertensión arterial
pulmonar al inicio del estudio. Los eventos adversos asociados con más frecuencia con macitentan
que con placebo fueron dolor de cabeza, nasofaringitis y anemia.
Discusión
• Macitentan redujo significativamente la morbilidad y la mortalidad entre los pacientes con hipertensión
arterial pulmonar en este estudio impulsado por eventos.

• El efecto del tratamiento para el criterio de valoración principal se debió principalmente a las diferencias
en las tasas de empeoramiento de la hipertensión arterial pulmonar.

• También se observó un efecto significativo del tratamiento con respecto al resultado secundario
compuesto de muerte u hospitalización relacionada con la hipertensión arterial pulmonar, que fue
impulsado por tasas más bajas de hospitalización en los grupos de macitentan que en el grupo de placebo.

• Cuando se consideró la muerte sola, hubo tendencias hacia reducciones tanto en la tasa de muerte por
cualquier causa como en la tasa de muerte por hipertensión arterial pulmonar con la dosis de 10 mg de
macitentan en comparación con el placebo. Sin embargo, el ensayo no tenía el poder estadístico suficiente
para mostrar un efecto solo sobre la mortalidad y estas tendencias no fueron significativas.
Discusión
• En este estudio, pocos pacientes en cualquiera de los tres grupos
presentaron elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas. La
incidencia de edema periférico, un problema de seguridad conocido
con otros antagonistas de los receptores de endotelina, fue similar en
los grupos de placebo y macitentan.7,26 El único hallazgo de
laboratorio clínico notable fue la disminución de los niveles de
hemoglobina, una anomalía de laboratorio que se ha informado con
otros antagonistas del receptor de endotelina,
Limitaciones
• Quizás el más importante es el hecho de que los pacientes que
interrumpieron el uso ciego de la medicación del estudio antes de que
ocurriera un evento de punto final primario no fueron seguidos para
tales eventos hasta el final del ensayo.
• Sin embargo, los resultados de los dos análisis de sensibilidad
realizados para abordar este problema fueron similares a los del análisis
primario. En segundo lugar, este estudio no abordó la eficacia del
macitentan en comparación con otras terapias orales aprobadas para la
hipertensión arterial pulmonar. Se desconoce si los medicamentos
actualmente aprobados habrían mostrado los mismos resultados, si se
hubieran probado en el mismo contexto.