Ambition trial

R1 Pamela Ordoñez
Introducción
• Las terapias actuales para la hipertensión arterial pulmonar se dirigen a las
anomalías en una de las tres vías intracelulares con disfunción de la
señalización: la vía de la prostaciclina, el óxido nítrico o la endotelina.

• La terapia combinada con agentes que se dirigen a varias vías diferentes

puede aumentar potencialmente el efecto terapéutico general sobre los
mecanismos de esta enfermedad y proporcionar beneficios clínicos
adicionales.
• Se desconocen los efectos de la terapia de combinación inicial sobre los
resultados clínicos a largo plazo en pacientes que no han recibido
tratamiento previamente.
Introducción
• El ensayo Ambrisentan y Tadalafil en Pacientes con Hipertensión
Arterial Pulmonar (AMBITION) investigó la eficacia y seguridad de la
terapia de combinación inicial con ambrisentan y tadalafil por vía oral,
una vez al día, en comparación con la monoterapia con cualquiera de
estos agentes, en participantes no tratados previamente.

• Elegimos esta combinación porque ambrisentan, un antagonista

selectivo del receptor de endotelina A, y tadalafil, un inhibidor de la
fosfodiesterasa tipo 5, se dirigen a diferentes vías intracelulares y no
tienen interacciones farmacocinéticas.
Diseño
El ensayo AMBITION fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble
ciego, de fase 3-4. El estudio se realizó entre el 18 de octubre de 2010
(primera visita) y el 31 de julio de 2014 (última visita del estudio) en
120 centros en 14 países.
Selección
Criterios de inclusión:
• Entre 18 y 75 años de edad,
• Pesaban al menos 40 kg,
• Síntomas de hipertensión arterial pulmonar en clase funcional II o III de la Organización Mundial de la
Salud (OMS)
• Habían recibido un diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar idiopática, hipertensión arterial
pulmonar hereditaria o hipertensión arterial pulmonar que se asoció con enfermedad del tejido conectivo,
medicamentos o toxinas, virus de inmunodeficiencia humana (estado de enfermedad estable) o defectos
cardíacos congénitos reparados (grupo 1 de la clasificación de la OMS de hipertensión pulmonar)
• Se requirió que la presión media de la arteria pulmonar fuera de 25 mm Hg o más.
• Los participantes inscritos no habían recibido tratamiento previo con una terapia aprobada para la
hipertensión arterial pulmonar o habían recibido tratamiento durante menos de 14 días y no habían
recibido ninguna terapia aprobada para la hipertensión arterial pulmonar dentro de los 7 días anteriores a
la inscripción.
Procedimiento
• Los participantes elegibles se estratificaron según la causa subyacente de la
hipertensión arterial pulmonar (idiopática o hereditaria frente a no idiopática) y
la clase funcional de la OMS (II frente a III).

• Los participantes fueron asignados al azar, en una proporción de 2: 1: 1 dentro

de cada uno de los estratos de estratificación, para recibir ambrisentan y tadalafil
(grupo de terapia combinada), ambrisentan más placebo (grupo de ambrisentan-
monoterapia) o tadalafil más placebo (tadalafil-monoterapia grupo).

• Ambrisentan y tadalafil se administraron en dosis crecientes hasta un objetivo de

10 mg y 40 mg, respectivamente.
Procedimiento
• Si se producía un evento de punto final primario y el participante
sobrevivía y permanecía en el estudio, los investigadores tenían la opción
de interrumpir la monoterapia asignada y comenzar la terapia combinada
con ambrisentan y tadalafil o interrumpir la terapia combinada o
monoterapia asignada y comenzar la terapia con prostanoides o cualquier
otra terapia disponible localmente.

• Las evaluaciones de eficacia y seguridad se realizaron en el momento del

cribado y en el momento de la aleatorización; en las semanas 4, 8, 16 y 24
y cada 12 semanas a partir de entonces; y en la visita para la evaluación
final y la visita al final del estudio.
Secondary End Point
Los puntos finales de eficacia secundarios preespecificados fueron los
cambio desde el inicio hasta la semana 24 en:
• El nivel del péptido natriurético pro-cerebral N-terminal (NT-proBNP),
• La distancia de caminata de 6 minutos,
• La clase funcional de la OMS
• El índice de disnea de Borg (que mide la disnea percibida)

Las evaluaciones de seguridad incluyeron mediciones de laboratorio y

evaluación de eventos adversos.
Análisis estadístico
• Originalmente se proyectó una tasa anual de eventos de fracaso clínico del
10% en el grupo de terapia combinada y del 20% en cada uno de los
grupos de monoterapia, con esta proyección conduciendo a una razón de
riesgo estimada por fracaso clínico de 0,47.

• Se adoptó un diseño impulsado por eventos; Se requirió un primary

endpoint adjudicado en 105 participantes en el conjunto de análisis
primario para proporcionar aproximadamente un 97% de poder para
detectar un 53% menos de riesgo de falla clínica en el grupo de terapia
combinada que en el grupo de monoterapia combinada (los dos grupos de
monoterapia combinados), con una tasa de error de tipo I del 5%.
Resultados
• Un total de 610 participantes se sometieron a aleatorización, 5 de los
cuales no recibieron la medicación del estudio.
• La población modificada por intención de tratar incluyó a 605
participantes; 302 fueron asignados al azar al grupo de terapia
combinada, 152 al grupo de monoterapia con ambrisentan y 151 al grupo
de monoterapia con tadalafil.
• El conjunto de análisis primario comprendió a 500 participantes que
cumplieron con los criterios de entrada modificados; 253 fueron
asignados aleatoriamente al grupo de terapia combinada, 126 al grupo de
monoterapia con ambrisentan y 121 al grupo de monoterapia con
tadalafil.
• Los cocientes de riesgo para el
criterio de valoración principal
fueron 0,50 (intervalo de confianza
[IC] del 95%, 0,35 a 0,72) para el
grupo de terapia combinada frente
al grupo de monoterapia
combinada (P <0,001 según la
prueba de rango logarítmico
estratificado) (Figura 1A ), 0,48 (IC
del 95%, 0,31 a 0,72) para el grupo
de terapia combinada versus el
grupo de monoterapia con
ambrisentan (P <0,001) (Figura 1B)
y 0,53 (IC del 95%, 0,34 a 0,83) para
el grupo de terapia combinada
versus el grupo de monoterapia con
tadalafil (P = 0,005) (Figura 1C).
Discusión
• En el ensayo AMBITION, el riesgo del criterio de valoración principal del primer evento de
fracaso clínico fue un 50% menor entre los participantes que recibieron la terapia de
combinación inicial con ambrisentan y tadalafil que entre los que recibieron monoterapia
con cualquiera de los fármacos.

• La mayoría de los estudios anteriores de terapia combinada para pacientes con

hipertensión arterial pulmonar compararon la adición de una terapia (en investigación o
aprobada) con placebo en participantes que ya recibían tratamiento de base con
medicamentos aprobados (terapia de combinación secuencial) .

• El ensayo AMBITION apoya la justificación para apuntar a múltiples vías en la hipertensión

arterial pulmonar y demostró que la terapia de combinación temprana puede ser
beneficiosa.