ANEMIA MEGALOBLASTICA

ASUNCION CALLUCHE CERON

Es una panmielosis
  Defectos en la síntesis del DNA
 síntesis de RNA y proteínas normales

producción de células con una apariencia morfológica particular en

sangre periférica y/o médula ósea

se los denomina “megaloblastos”

debido a un mayor aumento de la masa y de la maduración citoplasmática

con respecto a la nuclear
 disminución de la síntesis del ADN con detención
de la maduración (glóbulos rojos, glóbulos
blancos y plaquetas).
 el 95% de los casos:
 DEFICIENCIA DE VITAMINA B Las manifestaciones clínicas y hematológicas
12(MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS)
similares
 ÁCIDO FÓLICO.

Desmielinizacion de
los cordones post. Y
laterales de la medula
ETIOLOGIA Y ETIOPATOGENIA
 Deficiencia de DNA debida al fallo de la conversión de
UMP A TPM
 ERITROPOYESIS (característica
principal),granulopoyesis y trombopoyesis INEFICAZ
 Hemolisis extra medular

 Vida media eritrocitaria ↓ en un 30-50%

ERITROPOYESIS INEFICAZ

Producción en la
medula ósea

Folatos asincronismo de
alteración en la
Vit B12 maduración núcleo/
síntesis DNA
citoplasmática
propia de la
mayoría de los megaloblastos
MEGALOBLASTOSIS
se hemolizan intra –MO:

ERITROPOYESIS INEFECTIVA
LEUCOPENIA Y TROMBOCITOPENIA
afecta además las series
mieloide y megacariocítica
 CUADRO CLÍNICO DE LA
ANEMIA MEGALOBLASTICA

 Palidez, hipodinamia
 Pérdida de peso
 Diarrea y vómito
 Fiebre
 Glositis
 Ictericia
 Signos Neurológicos
 Anemia
 Trombocitopenia
 Leucopenia
 Deshidrogenasa láctica mayor de 500 µ
 CUADRO
HEMATOLÓGICO
 Variaciones en tamaño y forma de  Eritrocitos en maduración
eritrocitos (anisocitosis y poiquilocitosis). megaloblastica (proeritoblastos y
eritroblastos basófilos)
 Volumen globular medio (VGM)  100-
150fL (anemia macrocitica)
 Leucopenia moderada
 Cuerpos de Inclusión  Punteado
basófilo  Neutrófilos con mas de 5
segmentos (macropolicitos)
 Restos nucleares  Cuerpos de Howell-
Jolly
 Células bandas y metamielocitos
gigantes en MO.
 Anillos de Cabot
 Macoovalocitos

 Sideroblastos ↑  Plaquetas con disminución de

tamaño y numero (trombocitopenia)
 Medula osea
 Hipercelular con acumulacion de celulas primitivas
 Nucleo del eritroblasto conserva aspecto primitivo
 Celulas mas grandes que normoblastos y en ocasiones con
nucleos excentricos
 Metamielocitos gigantes y megacariocitos hiperpoliploides
gigantes
ACIDO
FÓLICO

VITAMINA
B12
COBALAMINA
 Compuesto por 3 partes:
 Miembro de la familia 1355-da de la familia de
corrina( 4 anillos tetrapirrolicos)
 Nucleotido 5,6 dimetilbencimidazol

 Radical variable
 Un resto de metilo→metilcobalamina
( plasma,citoplasma) cofactor de la sintasa de
metionina
 5´desoxiadenosil→adenosilcobalamina(mitocondrias)
→
 
Principal cofactor para la enzima metilmanolil
mutasa de coA
 IF: tracto gastrointestinal
 TC II: celulas endoteliales e ileal( 22q11.2-qter)

 SI:muy especific para cobalamina( 11q12-q13)

 Homocisteina y metionina

Folato y cobalamina se entrelazan

con el metabolismo de la La ATP dependiente de la conversion de
homocisteina y metionina metionina a ADOMET tine funciones
importantes

• Regula el metabolismo del folato y dispocision de homicisteina

• Es el donante de metilo para reacciones que afectan acidos
nucleicos, histonas, fosfolipidos
• Su deficiencia →hipometilacion de ADN

En las reacciones de metilacion se forma S-adenosil

homocisteina(AdoHcy)→exceso-inhibe la Adomet
 requerimiento: y eliminacion: 1-3 microgramos
VITAMINA B12
S
e

o
b
t
i
e
n
e

p
a
r ↓Lácteos
Vegetales
Hígado
t Huevo
Carne
Pescado
i
r

d
e

a
l
i
m
e
n
t
o
s
VITAMINA B12 O CIANOCOBALAMINA

 es un complejo hexacoordinado de
cobalto.
 Cuatro posiciones de coordinación
están ocupadas por un macro ciclo
de corrina.
 El estado de oxidacion condicionan
el funcionamiento de la Cbl:reducida
y oxidada

N2O Oxidada inactiva

 La actv. Metabólica requiere
reducción a tetrahidrofolato en las
posiciones 5,6,7,8
 Carbonos unidos al nitrogeno en
posiciones 5(N5-metil, N-5 formil),
o de puente 5-10-metileno o
metenil
 METABOLISMO
Absorción:
La separa la pepsina en estomago.
Y se une a proteinas ligadoras R
(cobalofilinas).
Se une al FI en pH duodenal.
Endocitado por los enterocitos el
Complejo FI-Cbl
Transporte:
Enterocito se une a la trascobalamina II
y se libera al torrente sanguineo.
Complejo TCII-Cbl
cubilina Llega a los tejidos con mayor recambio
celular (Epitelio GI, Cels
hematopoyeticas MO).

Se destruye al IF despues de 6 hrs.

Absorción: Si la vitamina B12 no está acoplada a otra
con FI 70% sustancia (factor R, FI, transcobalamina)
sin FI 2% se degrada y no es útil para el organismo.
 CAUSAS de DEFICIENCIA VIT B12
1. Deficiencia en la dieta (raro):vegetariano estricto

2. Alteraciones en Factor Intrínsico

-falta: anemia perniciosa
gastrectomía
-FI funcionalmente anormal

3. Alteraciones a nivel intestinal

-insuficiencia pancreática
-SMA en ileon: enfermedad Cröhn, esprue tropical
-amiloidosis
-secuestro intraluminal (diverticulosis, bacterias, fístulas)
-por fármacos (colchicina, neomicina, etanol, ranitidina)
 desmielinizacion→daño axonal en todas paretes del SNC y NP
 Sx mielopatico clasico→predomina el daño en la comlumna post. Y lateral;
tracto dorsal, piramidal y espinocerebelosa(1° en columna cervical y toracica)
 ↓ niveles de Adomet y ↑ relaciones de AdoHcy y Adomet→inhibicion de la
activ. De Adomet por AdoHcy
ACIDO FÓLICO O FOLATO( TEROYLGLUTAMATO

 Consta de un anillo de pteridina,

paraaminoabenzoato y 1 o mas
cadenas de laterales de glutamato
 vitamina B9 o vitamina M.

 Es una vitamina hidrosoluble

necesaria para la formación de
proteínas estructurales y
hemoglobina
 Debe reducirse para ser activo

 Los folatos reducidos a

tetrahidrofolato(THF)en posicones
5,a 8 funcionan como donanates de
grupos de carbono
 Vinculado indirectamente con la
metilacion de ADN citosina
ACIDO FÓLICO

Se obtiene a partir de
alimentos de origen
vegetal

Cocción ↓ 95% Hojas verdes

Plátano Cítricos

Melón
 CAUSAS de DEFICIENCIA FOLATOS
1. Deficiencia en la dieta

2. Requerimientos aumentados
-alcoholismo
-embarazo
-infancia
-otras enfermedades (ej. anemia hemolítica)

3. Alteraciones a nivel intestinal

-resecciones extensivas
-SMA en ileon: esprue tropical
-Enteropatía sensible al gluten (enf. celíaca)
-Fármacos: QUIMIOTERAPIA
 ÁCIDO FÓLICO O ÁCIDO PTEROIL
GLUTÁMICO

 POLIGLUTAMATO (7-8) necesita ser:

 Hidrolizado, reducido (hígado,intestino):
 THF (Tetra Hidro Fólico) es ACTIVO (toma y cede C)

 RADICALES: metil (CH3); metilen (-CH2-)-hidroximetil (-CH2OH);

 metenil (=CH+); formil (-CHO); formimino (CHNH)

 FOLATOS
• La molécula de ácido fólico se absorbe unido a varias moléculas de glutamato.

Pero la molécula activa de folato debe estar:

• HIDROLIZADA (con una sola molécula de glutamato)= MONOGLUTÁMICA
• REDUCIDA (Con 4 moléculas de H)= TETRAHIDRO

THF= TetraHidroFólico
forma activa con la
capacidad de unirse
a diferentes radicales y
participar de este modo en
importantes procesos
metabólicos
Causas de anemia megaloblastica
DEFICIT DE FOLATO CAUSAS INTESTINALES
INGESTA ↓ Reseccion ileal
Malnutrición Sx de asa ciega
Edad avanzada, pobreza, alcoholismo Infestacion por tenia
Hiperalimentacion ,hemodialis Insf. Pancreatica
Prematuridad DESCENSO DE LA DIETA
Anemia por leche de cabra vegetarianos
ABSORCION ALTERADA eX del intestino delgado
Esprue no tropical y tropical
AUMENTO DE REQUERIMIENTOS GASTRECTOMIA Sx de Zollinger-
embarazo ellison
ANEMIA ERRORES CONGENITOS
MEGALOBLASTICA
AGUDA
EXPOSICION A N2O
DIALISIS

DEFICIT DE FARMACOS:
COBALAMINA antifolatos
Anemia perniciosa Analogos de las purinas
Absorcion disminuida Inhibodores de la
Causas gastricas ribonucleotidasa-reductasa
Anticlonvulsivantes
SINTOMAS NEUROLÓGICOS (DEFICIENCIA VIT B12)

COMPROMISO DEL CORDÓN POSTERIOR Y LATERAL DE ME (MIELOSIS

FUNICULAR) Y CEREBRO
 20% comienza con síntomas neurológicos puros
 Al inicio las alteraciones son sensitivas (hormigueo, pinchazo, adormecimiento) con
distribución simétrica y distal (manos y pies)

CORDON POSTERIOR
 ↓ sensibilidad vibratoria
 Romberg alterado
 Torpeza al caminar, marcha incordinada, ataxia
 Sentido postural afectado (hallux)

CORDON LATERAL (haces piramidales)

 Paresia
 Marcha espástica
 Signo Babinski
 Hiperreflexia, clonus

CORTEZA CEREBRAL
 TRASTORNOS MENTALES: irritabilidad, olvidos, demencia grave,
 Depresión, alucinaciones
 Vit B12 FOLATOS

requerimientos
diarios 0.5-5 mg 50-200 mg

reservas en
depósitos 3 mg 5-20 mg

duración de
las reservas +3 años 2-4 meses

fuente en la animales frutas

dieta carnes cereales
lácteos lácteos
quesos verduras
huevos

sitio de absorción íleon yeyuno

EFECTOS GENERALES DE LA DEFICIENCIA DE
FOLATO Y COBALAMINA.
 Superficies epiteliales
 Boca, estomago, intestino delgado, sistema respiratorio, urinario y genital
femenino. Macrocitosis con celulas multinucleadas y moribundas.

 Complicaciones durante el embarazo

 Daño gonadal. Infertilidad.
 Premadurez. Deficiencia folato.
 Abortos recidivantes y defectos del tubo neural. Deficiencia folato y
cabalamina.

 Defectos del tubo neural

 0.4mg/día desde la fecundacion hasta las 12 SDG
 Labio y paladar hendido
 Actividad reducida 5,10 MTHFR
 Enfermedades cardiovasculares
 Niños con homocistinuria grave (100 micromol/L)
 Cardiopatia isquemica.
 Enfermedad vascular cerebral o embolia pulmonar.

 Neoplasias malignas
 Leucemia linfoblastica aguda en la infancia. Acido folico
embarazo.
 Manifestaciones neurourologicas
 Deficiencia cobalamina. Neuropatía periférica bilateral o
degeneración de las vias posterior y piramidal de la medula
espinal.
 Parestesias, debilidad muscular, trastornos psicóticos o
alteraciones visuales.
 Alteraciones desarrollo mental en lactantes
 Hematopoyesis ineficaz
 Acumulacion de BI en plasma por muerte de eritrocitos
nucleados en la medula.
 Elevacion de urobilinogeno urinario y hemosiderina urinaria
positiva.
  SUELE SER POR ABSORCIÓN DEFICIENTE ,
 AUNQUE TAMBIÉN PUEDE SER POR
 APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE
COBALAMINA
APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN
 ADULTOS  LACTANTES
 Vegetarianos Pobreza,  Hijos de madres con
trastornos psiquiátricos, deficiencia grave de
deficit alimentico, cobalamina.
absorcion deficiente de
cobalaminaetc.
CAUSAS GÁSTRICAS DE ABSORCIÓN
DEFICIENTE DE COBALAMINA
 ANEMIA PERNICIOSA  BIOPSIA GÁSTRICA
 Por ausencia de un factor
intrínseco a consecuencia
de atrofia gástrica
 pacientes con
enfermedades
autoinmunitarias como de
tiroides, vitíligo,
hipoparatiroidismo,
Addison, grupo sanguíneo
A, HLA-3, B8, B12,
BW15.
 Neoplasias gástricas.
 ANEMIA PERNICIOSA  DEFICIENCIA CONGÉNITA
DE FACTOR INTRÍNSECO O
JUVENIL. ANORMALIDADES
 Se acompaña de atrofia FUNCIONALES.
gástrica, aclorhidria y Ac  Niño hasta el 1er año de
contra el factor intrínseco vida padece anemia
en suero. megaloblástica pero hay
manifestaciones hasta los
20 años.
 Hay carencia de factor
Intrínseco pero no existe
alteración funcional.
 Enfermedad autosómica
recesiva.
CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE
DE COBALAMINA
 SÍNDROME DEL ASA  RESECCIÓN ILEAL
INTESTINAL CON
ESTANCAMIENTO
 ≥ 1.2m de íleo terminal
 Diverticulosis yeyunal
 Enteroanastomosis
 Estenosis
 Fístula intestinal
 Crohn
 Tuberculosis
CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN
DEFICIENTE DE COBALAMINA
 ABSORCIÓN DEFICIENTE  ESPRUE TROPICAL
SELECTIVA DE  Casi
COBALAMINA CON
todos los pacientes
PROTEINURIA en etapa aguda y
 Enfermedad autosómica recesiva es subaguda sufren
la causa más común de anemia absorción deficiente de
megaloblástica consecutiva a cobalamina.
deficiencia de cobalamina en la
lactancia.  La anemia mejore
 No hay alteraciones funcionales ni después de la
estructurales del riñón a la biopsia, antibioticoterapia.
más que la proteinuria inespecífica.
 Algunos pacientes padecen
aminoaciduria y anormalidades
congénitas como doble pelvis renal.
CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN
DEFICIENTE DE COBALAMINA
 INFESTACIÓN POR LA TENIA  ENTEROPATÍA POR GLUTEN
DEL PESCADO
 Diphyllobothrium latum
habita en el intestino del
humano y acumula
cobalamina proveniente de los
alimentos, impidiendo su
absorción
ANORMALIDADES EN EL
METABOLISMO DE LA COBALAMINA
 DEFICIENCIA O
ANORMALIDAD
CONGÉNITA DE LA
TRANSCOBALAMINA II
 Lactantes a las pocas semanas.
 La concentración sérica de
cobalamina y folato es normal.
 TC II se encuentra pero es
inerte funcionalmente
ocacionando que las Ig sean
reducidas por la absorción
deficiente de cobalamina por
mutaciones en los nucleótidos
de la TC II.
 ACIDEMIA Y ACIDURIA
METILMALÓNICA
CONGÉNITA
 defecto funcional de la mutasa
de metilmalonil CoA
mitocondrial o de su cofactor
adocobalamina; teniendo en el
primer año de vida aciduria
metilmalónica y
homocistinuria.
 Se presenta con vómito, retraso
en el crecimiento, acidosis
metabólica grave, cetosis,
retraso mental y anemia
normocítica, normocrómica.
 ANORMALIDADES ADQUIRIDAS DEL METABOLISMO DE
LA COBALAMINA: INHALACIÓN DE ÓXIDO NITROSO

Oxida irreversiblemente a la
metilcobalamina para convertirla desactiva una sintasa de
en un precursor inactivo. metionina

anestesiólogos que están en contacto constante

con N2O
CAUSAS DE DEFICIENCIA DE
FOLATO
NUTRICIONAL
 Es muy frecuente.
 síndrome de kwashiorkor y el escorbuto
 lactantes con infecciones repetidas o que son alimentados exclusivamente
con leche de cabra
 Deficiencias alimenticias en ancianos, lactantes, indigentes, alcohólicos,
inválidos crónicos y personas con trastornos psiquiátricos.
ABSORCIÓN DEFICIENTE
 El esprue tropical y la enteropatía por gluten
 síndrome congénito de absorción deficiente selectiva de
folato→manifestaciones nerviosas graves como
convulsiones, retraso mental
 Fármacos: salazopirina, colestiramina y triamtereno
interfieren con la absorción del folato.
CONSUMO O PÉRDIDA EXCESIVA
EMBARAZO PREMATUREZ

 Los requerimientos de  La demanda del RN es 10

folato aumentan de 200 a veces mayor que la del
300µg hasta cerca de adulto
400µg/día
 TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS
 La anemia hemolítica crónica principalmente la anemia
drepanocítica, anemia hemolítica autoinmunitaria y la
esferocitosis congénita

deficiencia de folato por una reutilización insuficiencia después de realizar sus funciones
como coenzima en los recambios celulares en procesos como la mielofibrosis y
neoplasias malignas.
TRASTORNOS INFLAMATORIOS

 La Tb, AR, Crohn, psoriasis, dermatitis exfoliativa,

endocarditis bacteriana, bacteremias crónicas ocasionan
deficiencia de folato al reducir el apetito e incrementar
la demanda de folato.
 FROTIS DE SANGRE PERIFÉRICA
Destaca la anisocitosis de la serie eritroide con presencia de
poiquilocitos y macroovalocitos y la hipersegmetación nuclear del
neutrófilo segmentado (pleocariocito) de la imagen. cuadro
morfológico típico de la Anemia Megaloblástica.
 PRUEBA DE SCHILLING
 Detectar la absorción de vit. B12
 se miden los niveles de la vitamina B12 en la orina después
de la ingestión de vitamina B12 radioactiva.

 Una vez realizado el diagnóstico de anemia megaloblástica,

solicitaremos siempre:
 Dosificación de ácido fólico

 Fibrogastroscopia con biopsia

 Dosificación con anticuerpos anti factor intrínseco

 DÉFICIT DE COBALAMINA( VITAIMINA B12)

 1000mg IM por 2 semanas→manifestaciones neurologicas hasta por 6

meses
 Pacientes con anemia perniciosa→vit. B12 1000mg/d VO

 Se debe administra lejos de las comidas tratando de no asociarlo con la

administración de antiácidos o medicamentos que alteren su absorción.

Eritropoyesis normocitica despues de 12 hrs.

Aparece reticulocitos entre los 4-10 dias
HB normal( entre 1-2 meses)
Hipersegmentacion de neutrofilos persiste entre los 10-14 dias
El resto se normaliza rapido
DEFICIT DE ACIDO FOLICO
 vejetarianas (riesgo de desarrollar deficit de
cobalamina)= vitamina B12 + acido folico 1mg/d
 Mujeres embarazadas: 1mg/d VO por 3 meses