UN IVERSIDAD DE BUEN OS AIRES

FACULTAD DE MEDICIN A
HOSPITAL DE CLÍN ICAS
“JOSÉ DE SAN MARTÍN ”
Unidad de Trasplante de Médula Osea
Clase Leucemias crónicas
Dr. Héctor Longoni
 Enfermedades Hematológicas Malignas

Leucemias Linfoides Agudas

Linfoides
Desordenes Linfoides Crónicos

Leucemias Mieloides Agudas

Mieloides
Desordenes Mieloideos Crónicos
 DESORDENES MIELOIDES
CRONICOS
• Síndromes Mielodisplásicos

• Enfermedades
Mieloproliferativas/Mielodisplásicas

• Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

 Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

• Leucemia Mieloide Crónica

• Policitemia Vera
• Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide
• Trombocitemia Esencial
• Enf. Mieloproliferativa Crónica, no
Clasificable
Leucemia Mieloide
Crónica
 Leucemia Mieloide Crónica
Introducción

• Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas

Compromete líneas -Mieloide -Monocítica
-Megacaricítica -Eritroide -Linfoide
• Representa el 15% de todas las leucemias del adulto
• Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por año
• Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a
culquier edad, inclusive en niños
• El unico agente ambiental asociado con LMC es la
exposición a excesiva radiación ionizante
• 66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre 1950-55
 Leucemia Mieloide Crónica
Citogenética

• Cromosoma Filadelfia
• Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)
• Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)
• Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL
sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el
cromosoma 9
• La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina
quinasa, responsable de la leucemogénesis
• Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen
proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd
LMC Clínica y Diagnóstico

Fase Crónica

Fase Acelerada

Crisis Blástica
 LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Crónica

Clínica: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud

gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.
Sangre periférica: leucocitosis neutrofílica (>25.000),
con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros.
Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis
(> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 sérica y LDH
elevadas.
MO: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo,
aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos,
predominio de mielocitos y metamielocitos.
Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de
fibras de reticulina .
 LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Acelerada

• Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos

• Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia
• Aumento del score FAL
• Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis
resistentes a la quimioterapia.
• Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20%
• Blastos en S/P o MO entre 10% a 20%
• Blastos + promielocitos en MO > 30%
• Anomalías citogenéticas adicionales
 LMC Clínica y Diagnóstico
Crisis Blástica

Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o MO

Medulares
Pueden ser:
Esplenica
Extramedulares
Ganglionar

50% Mieloides 25% Linfoides

 LMC Tratamiento

• De las complicaciones

• Específico
 LMC Tratamiento
De las complicaciones

• Hiperleucocitosis: > 100.000

Leucoferesis
Hidroxiurea
( la mortalidad por leucostasis y los eventos cerebrovasculares)

• Esplenomegalia masiva.
Esplenectomia (en caso de malestar físico)
 Tratamiento Objetivos
• 1- Controlar las manifestaciones
hematológicas de la enfermedad.

• 2- Prevenir la progresión de la enfermedad

a una crisis blastica, y por lo tanto
prolongar la sobrevida. (la supresión del
clon ph+ debe ser el objetivo de toda
estrategia terapéutica)
 LMC Tratamiento
Específico

• Busulfan
• Hidroxiurea
• INF-. 3 MU 3 veces por semana
5 MU/m2 diarios
• INF-/Ara C
• Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día
• Trasplante Autólogo de Médula Osea
• Trasplante Alogeneico de Médula Osea
 Criterios de Respuesta al Tratamiento

• Respueta Hematológica Completa:

Normalización completa de los recuentos periféricos.

(Bcos <10.000; Plaq. < 450.000)

No células inmaduras en sangre periférica.

Ausencia de todos los sintomas y signos de la

enfermedad, incluyendo la esplenomegalia
 Criterios de respuesta al Tratamineto

• Respuesta Citogenética Completa:

Cromosoma Ph ausente en todas las metafases
• Respuesta Citogenética Parcial:
Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases
• Respuesta Citogenética Menor:
Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases

La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta

completa y a la parcial (Ph < 35%)
 Criterios de respuesta al Tratamineto

Biológica o Molecular

Completa:
sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl

Parcial:
con evidencias de enfermedad residual

Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en

Bcr/Abl mRNA
 LMC Tratamiento

• Busulfan
• Hidroxiurea
Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de
los pacientes.
Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión
del clon con cromosoma Ph+)
Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan
> duración de la Fase Crónica 47 vs 37 meses
> sobrevida global 58 vs 45 meses
Menor toxicidad.
 LMC Tratamiento

INF-A
Respuesta Hematológica Completa:
70% - 80% de los pacientes
Respuesta Citogenética: 50% – 60%
Mayor: 30%- 40%
Completa: 20% - 25%

Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una
ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes
con vida a los 6 y 7 años
 LMC Tratamiento

INF-A + Cytarabina

• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20

mg/m2 día por 10 días mensualmente).
> RHC a los 6 meses 66% vs 50%
> RCG a los 12 meses:
Total 61% vs 50%
Mayor 38% vs 26%
> Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%
 LMC Tratamiento

INF-A + Cytarabina

• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10

mg/día).
> Respuesta Citogenética:
Total 74%
Mayor 50%
Asociado a menos complicaciones gastrointestinales
( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por
mielosupresión.
 Protein Kinasas
como blancos terapeuticos
Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del
Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de
proteinas sustratos.
La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de
caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un
rol crítico en una variedad de procesos biológicos,
incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte
celular.
Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas
en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para
una inhibición farmacológica selectiva.
La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL
de la LMC
 BCR/ABL
Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en
señales de transducción en las stem cells
provocando mitosis anormales y expanción
neoplásica.
Reduce la adhesión celular al estroma,alterando
señales de membrana mediadas por moléculas de
citoadhesión, lo que permite que los progenitores
mieloides se mantengan mas tiempo en fase de
proliferación antes de ir a la diferenciación.
Disminuye la respuesta celular al estímulo
apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon
leucémico
 LMC Tratamiento

Imatinib (STI571)
Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa
La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, ya
que esta mutación esta presente en casi todos los pacientes
con LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en la
habilidad de inducir leucemia.

El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineas

mieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero es
minimamente peligroso para las células normales.
 LMC Tratamiento

Imatinib (Glivec)

Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553

INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses
RCG Mayor: 87,1% vs 34,7%
RCG Completa: 76,2% vs 14,5%
Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis
blástica
96,7% vs 91,5%
 Resistencia Primaria
National Comprehensive Cancer Network

Falla en Lograr:
Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses
Respuesta Citogenética: a los 6 meses
Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses
Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses
 Imatinib mesilato
Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa

Resp.Hematológica Completa: 95,3%

RC Mayor 85,2%
Citogenética Completa 73,8%
Citogenética Parcial 11,4%
 Mecanismos de Resistencia
Dependientes del Bcr/Abl:
Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la
proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90
puntos de resistencia en 4 regiones principales:
ATP-binding loop (P-loop)
Contact site (T315 y F317)
SH2 binding site
A-loop
Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs)
regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de
señales independiente del Bcr/Abl
 Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib

Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de

amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)

Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/Src.

No actua sobre la mutación T315I

Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la

T315I.
 LMC Tratamiento

Trasplante Autólogo de Médula Osea

Fundamento: algunos investigadores demostraron la
coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con
Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC.
Criopreservación con purga in vitro o in vivo.
Criopreservación en fase crónica para reinfundir en
aceleración.
 LMC
Rol del Trasplante de Precursores
Hematopoyéticos
• El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el
tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años,
que tengan un donante histoidéntico relacionado.
• Estos resultados estan determinados por varios factores:
Edad del paciente
Intervalo del diag al trasplante
Grado de hitocompatibilidad
Fase de la enfermedad
 IBMTR
LMC Fase Crónica
Probabilidad de sobrevida a los 3 años
Donante hermano HLA identico
69±2% trasplante antes del año
57±3% trasplante después del año

Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT)

54±5% trasplante antes del año
46±3% trasplante después del año
 CLASIFICACION OMS , NEOPLASIAS LINFOIDES
• Neoplasia Células B
• I. Neoplasia de precursores de células B:
- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de
precursores B
II. Neoplasia de células B periféricas
•
(maduras).
- LLC B/ linfoma linfocítico de células
pequeñas
- Leucemia Prolinfocitica
- Linfoma linfoplasmocitico
- Linfoma de la zona marginal esplénica.
(con o sin linfocitos vellosos )
- Leucemia de Células Vellosas
- Plasmocitoma/Mieloma de células
plasmáticas
- Linfoma células B Zona Marginal
Extranodal (Linfoma de MALT)
- Linfoma células B Zona Marginal Nodal
(con o sin células B monocitoides)
- Linfoma Folicular
- Linfoma de células del Manto
- Linfoma Difuso de Celulas Grandes B
- Primario Mediastinal
- Primario Intravascular
- Primario de efusión o de cavidades
- Rico en células T e Histiocitos
– Linfoma Burkitt/ tipo Burkitt
Neoplasias Células T y NK
I. Neoplasias de Precursores T
- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de
precursores T
II.
Neoplasias de células T y NK periféricas
(maduras)
- Leucemia prolinfocítica T
- Leucemia linfocítica de células T granulares
- Leucemia agresiva de células NK
- Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI +)
- Linfoma de células T/NK extranodal, de tipo
nasal
- Linfoma de células T asociado a enteropatía
- Linfoma T gamma-delta Hepatoesplénico
- Linfoma de células T subcutáneo tipo
paniculítis
- Micosis Fungoides/Sezary
- Linfoma anaplástico de células grandes,
T/Nulas CD 30 +,
primario cutáneo
- Linfoma T Periférico no especificado
- Linfoma Angioinmunoblástico de células T
- Linfoma anaplástico de células grandes,
T/Nulas CD 30 +,primario sistémico
 Leucemias Crónicas Linfoides

• Linaje B
• Leucemia Linfática Crónica (LLC)
• Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B)
• Leucemia de células Vellosas (LCV)
• Linaje T
• Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T)
• Leucemia Linfocítica de Células T Granulares
• Leucemia Agresiva de Células NK
• Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+
 LLC Introducción
• Es una neoplasia hematológica que se
caracteriza por la proliferación y
acumulación de linfocitos bastante
maduros en:
– Sangre periférica
– Médula ósea
– Ganglios Linfáticos
– Bazo
– Higado
– Otros organos
 LLC Introducción
• La LLC es frecuentemente descripta
como una enfermedad indolente pero
no es asi para al menos el 50% de los
pacientes.
• Las curvas de sobrevida muestran que
muchos pacientes mueren temprano, y
la falta de plateau, que la enfermedad
usualmente no se cura.
• La sobrevida promedio es de 6 años.
 LLC Sintomas de Presentación

• Linfadenopatias (87%)
• Esplenomegalia (54%)
• Hepatomegalia (14%)
• Anemia Hemolítica Coombs + (10%)
• Hipogammaglobulinemia (10%)
• Hipergammaglobulinemia o aun
gammopatia monoclonal (15%)
 LLC Diagnóstico
• Linfocitosis en S/P:
> 5.000 (NCIWG)
> 10.000 (IWCLL)
• Duración de la linfocitosis > 2 meses
• MO infiltración > 30% linfocitos de aspecto
maduro.
• Inmunomarcación: 95% de los casos B
CD 5+; CD 19+; CD 23+; CD 22 debil;
CD 20 debil; SmIg debil; FMC7 neg
 Factores Pronósticos

Edad ?
Pacientes añosos tienen peor pronóstico que los jóvenes
Cuando se excluyen las causas de muerte no relacionadas a
LLC, los pacientes jovenes (< 50 años) no tienen mejor
sobrevida que los viejos.
La sobrevida media de los menores de 50 años, que
corresponden al 5-7% de los pacientes, es al menos 20
años mas corta que en los grupos control.

Sexo
Las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres
 Factores Pronósticos
Estadificación Clínica, Binet

Estadio Clínica Sobrevida

A < de 3 areas linfáticas >10 años

B ≥ de 3 ares linfáticas 5 años

C Hb < 10 y/o Plaq. < 100.000 2 años

 Factores Pronósticos
Estadificación Clínica, Rai

Clínica y Laboratorio Sobrevida Riesgo

0 Solo linfocitosis SP y MO >10 años Bajo
I Linfocitosis + Adenop 8 años Intermedio
II Linfo. + esplenomegalia 6 años Intermedio
y/o Hepatomegalia
III Linfo.+ anemia (Hb<11) 2 años Alto
IV Linfo.+ trombocitosis 2 años Alto
(Plaq.<100.000
 Factores Pronósticos

• Tiempo de duplicación linfocitaria

< 12 meses vs > 12 meses

• Patrón de infiltración en Médula Osea:

Infitración difusa: peor pronóstico
Infiltración No difusa (nodular, intersticial o mixto) mejor
pronóstico
• La estadificación clínica no permite
predecir si va haber y que tan rápida
será la progresión de la enfermedad en
un paciente diagnosticado en estadio
temprano.
• Dado que 80% se diagnostica en
estadios tempranos de la enfermedad,
hay una necesidad en identificar
marcadores que ayuden a redefinir estos
individuos.
 LLC
Nuevos Factores Pronósticos

• IgVH Genes Mutation:

Mutación de los genes de los segmentos variable de
las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
• Citogenéticos por FISH
• CD38
• Zap-70
 IgVH Gene Mutations

• Sobrevida media
(desde el diagnóstico de LLC)
Grupo Mutado 20 + años
Grupo sin mutar 9 años

La Mutación IgVH no esta disponible a la clínica, esta aún en

el area de investigación.
 Pronóstico en LLC y expresión de CD38

• CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años

• CD 38 expresado Sobrevida 10 años

Pronóstico en LLC y expresión de ZAP-70

ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa

ZAP-70 Positivo:
Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD
38 positivo)

ZAP- 70 Negativo:
Se correlaciona fuertemente con la mutación de la
IgVH (CD 38 negativo)
 Citogenético por FISH

• Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH

Cariotipo Sobrevida (meses)
13 q- 36% 133
12+ 14% 114
Normal 18% 111
11 q- 17% 79
17 p- 7% 32
 LLC Factores de Alto Riesgo
• 1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos
• 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos
• 3. No mutación de IgVH gene
• 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo
(11q- ; 17p-)
• 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C
• 6. Tiempo de duplicación linfocitaria < 12 meses
• 7. Beta-2 microglobulina elevada
• 8. Timidin Kinasa sérica elevada
• 9. Transformación a células grandes (Sind. Richter)
 LLC Tratamiento

Quien debe comenzar con tratamiento

Los que tengan sintomas “B”
-Perdida de peso, decaimiento
-Sudoración nocturna
-Organomegalia progresiva
-Anemia, Trombocitopenia
- AHAI o PTI que no responda a esteroides
 LLC Tratamiento

• Clorambucilo
• Fludarabine
• Fludarabine + Ciclofosfamida
• Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab
• Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52
• Trasplante Autólogo de Médula Osea
• Trasplante Alogeneico de Médula Osea
 Leucemia de Células Vellosas

• Esplenomegalia
• Ausencia de Adenomegalias
• Pancitopenias Variables con Monocitosis
• Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP
• Fosfatasa Acido Tartrato Resistente +
• FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac)
• CD 5-; CD 21-; CD 23-.
• 2 % de todas las Leucemias del Adulto
 Leucemia de Células Vellosas
Tratamiento

• Analogos de puninas:
Cladribine
Pentostatin
• Interferon (INF alpha)
• Rituximab
• Esplenectomia