LINFOMA NO HODGKIN

Dr. Mirko Hipólito Romero

Oncólogo Médico
H.N.R.P.P.
EsSalud
 SISTEMA LINFATICO
Tejidos y órganos que producen, almacenan y
transportan los glóbulos blancos que combaten las
infecciones y otras enfermedades.
El sistema incluye: Médula ósea
Bazo
Timo
Ganglios linfáticos
Vasos linfáticos
 LINFOMA

El linfoma es un Tumor

Por el crecimiento anormal de células que se desarrolla

en el sistema linfático.
 LINFOMA: Signos y Síntomas
•Hinchazón sin dolor en los ganglios linfáticos en cuello,
la axila, la ingle u otros (ADENOPATÍA)

•Fiebre sin razón aparente.

•Sudores nocturnos abundantes.

•Sentirse muy cansado.

 LINFOMA: Signos y Síntomas
• Pérdida de peso sin razón aparente.

•Erupción cutánea o comezón en la piel.

•Dolor en el pecho, el abdomen o los huesos sin razón

aparente
DIAGNOSTICO
BIOPSIA ASPIRACION AGUJA FINA
BIOPSIA ASPIRACION AGUJA FINA
 LINFOMA: Diagnóstico
Biopsia de ganglios linfáticos: extracción
total o parcial de un ganglio linfático.

-Biopsia Excisional: remoción de todo un

ganglio linfático.

-Biopsia Incisión o biopsia central: extirpación

parcial de un ganglio linfático.
 LINFOMA: Diagnóstico
• Aspirado de Médula Osea

• Biopsia de hueso
LINFOMA: Diagnóstico
 LINFOMAS

HODGKIN
15-20%

LINFOMAS

NO-HODGKIN Célula B 85-90%

80-85% Célula T 15-10%
 NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS
1. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA/LINFOMA LINFOCITICO PEQUEÑO
2. LEUCEMIA PROLINFOCITICA
3. LINFOMA ESPLENICO MARGINAL (LINFOCITOS VELLOSOS)
4. LEUCEMIA DE CELULAS PELUDAS
5. LINFOMA/LEUCEMIA ESPLENICO INCLASIFICABLE (PROVISIONAL)
6. LINFOMA ESPLENICO DE LINFOCITOS PEQUEÑOS DE LA PULPA ROJA (PROVISIONAL)
7. LEUCEMIA VARIANTE DE CELULAS PELUDAS (PROVISIONAL)
8. LINFOMA LINFOPLASMACITICO
9. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM
10. ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS (ALFA, GAMMA, MU)
11. MIELOMA
12. PLASMOCITOMA OSEO SOLITARIO
13. PLASMOCITOMA EXTRAOSEO
14. LINFOMA DE ZONA MARGINAL EXTRANODAL (MALT)
15. LINFOMA DE ZONA MARGINAL NODAL
16. LINFOMA DE ZONA MARGINAL NODAL PEDIATRICO (PROVISIONAL)
17. LINFOMA FOLICULAR
18. LINFOMA FOLICULAR PEDIATRICO (PROVISIONAL)
19. LINFOMA CUTANEO PRIMARIO CENTROFOLICULAR
20. LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO
21. LINFOMA DE CELULAS B GRANDES DIFUSO, NO ESPECIFICADO
22. LINFOMA CELULAS GRANDES B RICO EN CELULAS T/HISTIOCITOS
23. LINFOMA DE CELULAS GRANDES PRIMARIO DE SNC
24. LINFOMA DE CELULAS GRANDES CUTANEO PRIMERIO, DE EXTREMIDADES
25. LINFOMA DE CELULAS GRANDES EBV+ DEL ANCIANO (PROVISIONAL)
26. LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES ASOCIADO CON INFLAMACION CRONICA
27. GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE
28. LINFOMA DE CELULAS GRANDES B MEDIASTINICO PRIMARIO (TIMICO)
29. LINFOMA DE CELUULAS GRANDES INTRAVASCULAR
30. LINFOMA DE CELULAS GRANDES B ALK+
31. LINFOMA PLASMABLASTICO
32. LINFOMA DE CELULAS GRANDES B EN ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICENTRICA (HHV8)
33. LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES
34. LINFOMA BURKITT
35. LINFOMA B, INCLASIFICABLE, CON CARACTERES INTERMEDIOS ENTRE LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B Y LINFOMA DE
BURKITT.
36. LINFOMA B, INCLASIFICABLE, CON CARACTERES INTERMEDIOS ENTRE LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B Y LINFOMA DE
HODGKIN CLASICO.
 NEOPLASIAS DE CELULAS T y NK MADURAS

1. LEUCEMIA PROLINFOCITICA T
2. LEUCEMIA T DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES
3. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA CRONICA DE CELULAS NK (PROVISIONAL)
4. LEUCEMIA DE CELULAS NK AGRESIVA
5. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DE CELULAS T SISTEMICA EBV+ DE LA INFANCIA
6. LINFOMA VACCINIFORME-LIKE
7. LEUCEMIA/LINFOMA T ADULTO
8. LINFOMA EXTRANODAL NK/T (NASAL)
9. LINFOMA DE CELULAS T ASOCIADO A ENTEROPATIA
10. LINFOMA DE CELULAS T HEPATOESPLENICO
11. LINFOMA DE CELULAS T PANICULITIS SUBCUTÁNEA
12. MICOSIS FUNGOIDE
13. SINDROME DE SEZARY
14. ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DE CELULA T PRIMARIA CUTANEA CD30+
15. PAPULOSIS LINFOMATOIDE
16. LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES CUTÁNEO PRIMARIO
17. LINFOMA DE CELULAS T CUTÁNEO PRIMARIO GAMMA-DELTA
18. LINFOMA CUTÁNEO PRIMARIO CD8+ AGRESIVO CITOTOXICO EPIDERMOTROPICO (PROVISIONAL)
19. LINFOMA PRIMARIO CUTANEO CD4+ DE CELULAS T PEQUEÑAS/MEDIANAS (PROVISIONAL)
20. LINFOMA T PERIFÉRICO, NO ESPECIFICADO
21. LINFOMA DE CELULAS T ANGIOINMUNOBLASTICO
22. LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ALK+
23. LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ALK- (PROVISIONAL)

Clasificación WHO de Linfomas de células maduras B, T y NK. Jaffe Es. Blood. 2008; 112(12):4384-99.
 LINFOMA DE HODGKIN

• LINFOMA DE HODGKIN NODULAR DE

PREDOMINIO LINFOCÍTICO
• LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO
1. ESCLEROSIS NODULAR
2. CELULARIDAD MIXTA
3. RICO EN LINFOCITOS
4. DEPLECIÓN LINFOIDE

Clasificación WHO de Linfomas de células maduras B, T y NK. Jaffe Es. Blood. 2008; 112(12):4384-99.
 TIPOS DE LINFOMAS
• 2 grandes grupos:

– Linfomas de Hodgkin

– Linfomas No Hodgkin

• Los Linfomas No Hodgkin de dividen a su vez en:

– LNH de células B
– LNH de células T

• Por su evolución clínica los LNH se pueden dividir en:

– Indolentes
– Agresivos
Linfoma No Hodgkin Difuso
Linfoma Folicular
ESTADIAJE
LINFOMA : Estadio Clínico I
LINFOMA : Estadio Clínico II
LINFOMA : Estadio Clínico III
LINFOMA : Estadio Clínico IV
TRATAMIENTO
 An ‘old standard’: the CHOP regimen
 Easy to use
 But long-term results 100
insufficient

Overall survival (%)

80

60

Cyclophosphamide 750 mg/m² 40 CHOP

Doxorubicin 50 mg/m²
MACOP-B
Vincristine 1.4 mg/m²
20 ProMACE-CytaBOM
Prednisone 60 mg/m²
m-BACOD
8 cycles; d1 = d21
0
0 5 10 15
Years
Fisher RI, et al. New Engl J Med 1993; 328:1002–1006.
 CD20
• Fosfoproteína trans-membrana
no-glucosilada
• El antígeno se expresa en más del
95 % de los LNH de células B
• Se expresa también en células B
normales
• No se expresa en células madre
hematopoyéticas, células pro-B,
células plasmáticas normales ni en
otros tejidos normales
• Al unirse al ligando, no se
internaliza ni se elimina de la
superficie celular
 RITUXIMAB

•ANTICUERPO
MONOCLONAL quimérico
murino/humano anti-CD20
• Obtenido por ingeniería
genética (control y transferencia
de ADN de un organismo a otro)
•Consiste en:
- Inmunoglobulina glucosilada
con las regiones constantes
de la IgG1 humana
- Secuencias de la región
variable de las cadenas
ligeras y cadenas
pesadas murinas
 RITUXIMAB: Mecanismos de acción

Los mecanismos posibles de la lisis celular son:

- Citotoxicidad dependiente del complemento : unión de C1q
- Citotoxicidad dependiente de anticuerpos: mediada por receptores Fc de la
superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK
- Muerte celular por apoptosis
 GELA LNH-98.5: Trial design

R
A 8 x R-CHOP
N
• Untreated DLBCL D
• Aged > 60 years O
M
I
S
E 8 x CHOP
D
CHOP: Cyclophosphamide 750 mg/m²
Doxorubicin 50 mg/m²
Vincristine 1.4 mg/m²
Prednisone 40 mg/m²/day x 5 days

R-CHOP: Rituximab 375 mg/m2 Day 1 of each cycle

Cycles every 21 days

Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040–2045.
GELA LNH-98.5 10-year follow-up: PFS
All patients, N = 399
1.0

Progression-free probability
0.8

0.6 R-CHOP: median 4.8 years

0.4

0.2
p < 0.0001 CHOP: median 1.2 years
0.0
0 2 4 6 8 10
Time (years)
Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040–2045.
 GELA LNH-98.5 10-year follow-up:
Overall survival
All patients, N = 399
1.0

0.8
Survival probability
R-CHOP: median 8.4 years
0.6

0.4

0.2 CHOP: median 3.5 years

p = 0.0004

0.0
0 2 4 6 8 10
Time (years)
Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:2040–2045.
TRATAMIENTO DE INDUCCION DE LOS
LINFOMAS FOLICULARES
 R-CVP vs CVP
study design

R
• Follicular NHL A R-CVP x 4 cycles R R-CVP x 4
(IWF B, C, D)
• Stage III−IV N (q3wk) E cycles (q3wk)
•  18 years D S
• No prior therapy O T CR, PR
• Measurable
M A
disease CVP x 4 cycles CVP x 4 cycles
• Central histology I G
review S (q3wk) E (q3wk)
E

SD
PD
off study
Rituximab 375 mg/m2 iv day 1
Cyclophosphamide 750 mg/m2 iv day 1
Vincristine 1.4 mg/m2 iv day 1
Prednisolone 40 mg/m2 po days 1–5
Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4579–4586.
 R-CVP vs CVP in untreated FL:
Time to progression

1.0

Probability 0.8

0.6 R-CVP: Median 34 months

0.4
CVP: Median 15 months
0.2
p < 0.0001
0
0 12 24 36 48 60 72
Time (months)

1. Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4579–4586.

2. Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481 (presentation update).
 R-CVP vs CVP in untreated FL:
Overall survival

1.0
R-CVP: Median not reached

Probability 0.8

0.6 CVP: Median not reached

0.4

0.2
4-year overall survival estimate: 83% vs 77%
p = 0.0290
0
0 12 24 36 48 60 72
Time (months)

Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4579–4586.

BRENTUXIMAB
IBRUTINIB
INMUNOTERAPIA
Pasos Claves para una efectiva respuesta antitumoral de
las Células T
4 Trafficking of T cells
to tumours (CTLs)

5 Infiltration of T cells
3 Priming and activation into tumours
(APCs and T cells) (CTLs, endothelial cells)
Blood vessel

Lymph node

2 Cancer antigen 6 Recognition of cancer

presentation cells by T cells
(dendritic cells/APCs) (CTLs, cancer cells)
Tumour

7 Killing of cancer cells

1 Release of cancer
(immune and cancer cells)
cell antigens
(cancer cell death)

Chen & Mellman. 2013

45
The cancer-immunity cycle
1. Tumour cells release cancer-specific antigens1

Tumour cells release cancer-specific antigens2

Release of cancer cell

1 antigens (cancer cell death)

Dendritic cell Tumour cell

Cancer-specific antigens are captured by

dendritic cells for processing

1. Chen & Mellman. 2013; 2. Jäger, et al. 2001

46
The cancer-immunity cycle
2. Antigen presentation to T cells via
MHC class I and MHC class II molecules1
Dendritic cells or APCs present the captured antigens to T cells
via MHC class I and MHC class II molecules 1

MHC class I pathway MHC class II pathway

Peptide-MHC class I Peptide-MHC class II

Cancer antigen presentation

2 (dendritic cells/APCs)

MHC class II
MHC class I

Figure adapted from Villadangos & Schnorrer. 2007

1. Neefjes, et al. 2011; 2. Villadangos & Schnorrer. 2007
47
The cancer-immunity cycle
3. T cells are primed and activated against the
cancer-specific antigen1

Priming and activation

3 (APCs and T cells)

1. Chen & Mellman. 2013; 2. Abbas AK, et al. 2012

48
The cancer-immunity cycle
4 & 5. T cells traffic to tumours and infiltrate
the tumour bed1
Activated T cells enter the bloodstream and traffic to the site of the
tumour, migrating across the endothelial barrier into the tumour bed

Rolling and Firm Diapedesis

T cell tethering adhesion

Lumen
Trafficking of T cells to tumours
4 (CTLs) Endothelial layer

Tissue Selectins
Chemokines

LFA-1 and 4-integrins LFA-1 and 4-integrins

CD31, CD99, JAM1

T cell trafficking and infiltration can be impaired

Infiltration of T cells into tumours
5 (CTLs, endothelial cells) by the tumour microenvironment

1. Chen & Mellman. 2013; 2. Kinashi. 2005

3. Kerkar & Restifo. 2012; 4. Goel, et al. 2011
49
The cancer-immunity cycle
6. Recognition of cancer cells by T cells1

Activated T cells recognise tumour cells through binding of the T cell

receptor to its specific antigen presented by MHC class I molecules

CD8+ CTL
CD3 complex

Recognition of cancer cells by

6 T cells (CTLs, cancer cells)

TCR CD8

CD8+ MHC
CTL class I

Tumour cell

Tumour cell

1. Chen & Mellman. 2013; 2. Abbas, et al. 2012

50
The cancer-immunity cycle
7. Tumour cells are destroyed by T cells and
natural killer cells1
CD8+ CTLs and NK cells both induce apoptosis in their targets
by production of TNF family molecules, cytokines
and cytotoxic granules (granzymes)2

CD8+ CTLs and NK cells recognise their targets in different ways 2

Killing of cancer cells

7 (immune and cancer cells) CTLs recognise foreign NK cells recognise targets NK cells recognise
antigens presented by that do not express stressed or antibody-
MHC class I MHC class I coated targets

CD8+ NK cell NK cell

CTL
NK NKG2D NK
Inhibitory
TCR CD8 receptor receptor
receptor Stress-
Tonic induced Tonic
MHC class I Lack of
activating activating activating
MHC class I
ligand ligand ligand

Cell expressing target Cell with lowered Stressed cell

antigen via MHC class I MHC class I expression (e.g. oncogenic stress
(e.g. tumour cell) (e.g. tumour cell) in tumour cell)

1. Chen & Mellman. 2013; 2. Male, et al. 2012

51
The cancer-immunity cycle
Release of antigens following cell death
re-initiates the cancer-immunity cycle
NK cell

CD8+
CTL
Dead
tumour cell

Release of cancer cell

1 antigens (cancer cell death)

Killing of the cancer

cells releases
additional
Re-initiation of the tumour-associated
cancer-immunity antigens
cycle

Chen & Mellman. 2013

52
Tumour cells use the PD-L1/PD-1 pathway to evade immune detection:
constitutive immune resistance
Tumour PD-L1 expression can be up-regulated
by constitutive oncogenic signalling

Tumour cell T cell

TCR
MHC
RAS Gene
PI3K AKT transcription

SHP1
SHP2
PD-L1 PD-1

Tumour cells with upregulated PD-L1 can evade

immune-mediated destruction

Merelli, et al. 2014; Pardoll. 2012

53
Blockade of PD-L1 or PD-1 can inhibit
PD-L1/PD-1 signalling
Anti-PDL1 Anti-PD1

PD-1 PD-1
PD-L1 T cell PD-L1 X T cell
X
B7.1 B7.1
Tumour Tumour
B7.1 PD-1 B7.1 PD-1
cell cell
XX
X
PD-L1 PD-L2 PD-L1 PD-L2

Macrophage Macrophage

Targeting PD-L1 blocks signalling between the tumour Targeting PD-1 blocks signalling between the tumour
cell and both PD-1 and B7.1, preventing down- cell and PD-1, sparing the interaction between the
regulation of T cell activity1–3 tumour cell and B7.11–3

PD-L2/PD-1 interaction is preserved, potentially PD-L2/PD-1 interaction is blocked,

minimising effects on immune homeostasis 1 potentially increasing autoimmunity 1,4

1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 2011

3. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012
54
 INMUNOTERAPIA

Melanoma
Cáncer de Pulmón
Cáncer de Vías Urinarias
Linfoma Hodgkin
LINFOMA NO HODGKIN