Esquizofrenia resistente y

esquizofrenia ultra-resistente
Dra. Carolina Muñoz Arratia
Residente Psiquiatría Adultos 2do año USACH
Introducción

 La mayoría de los pacientes muestran una mejoría sustancial de los síntomas psicóticos en respuesta a los
antipsicóticos. Sin embargo, para muchos, la mejoría es insuficiente para cumplir con los estrictos criterios
de remisión, y una proporción sustancial experimenta síntomas residuales resistentes al tratamiento.
 Los pacientes que no responden adecuadamente a los antipsicóticos deben ser reevaluados para descartar o
abordar otras causas además de la falta de respuesta a la medicación (es decir, pseudoorresistencia). Además
se deben optimizar la medicación actual y las intervenciones psicosociales.
Definición

 Dado múltiples definiciones , el año 2017 Grupo de Trabajo de Respuesta al Tratamiento y Resistencia en
Psicosis (TRRIP), publicó criterios basados ​en consenso (mínimos y óptimos) para el diagnóstico de
esquizofrenia resistente al tratamiento.
 Criterios Mínimos
• Diagnóstico: diagnóstico de esquizofrenia según
el DSM-5
• Severidad de los síntomas: al menos una
gravedad de los síntomas moderada (> 3 en los
ítems de síntomas psicóticos) según la
clasificación mediante una escala estandarizada
(p. Ej., Escala de Síndrome Positivo y Negativo
[PANSS] o Escala Breve de Calificación
Psiquiátrica [BPRS])
• Deterioro funcional : al menos deterioro
moderado medido mediante una escala validada
(por ejemplo, escala de evaluación del
funcionamiento social y ocupacional).
• Tratamiento previo: al menos dos ensayos de
≥6 semanas a una dosis terapéutica (equivalente a
≥600 mg de clorpromazina ) con una adherencia
≥80 por ciento de las dosis prescritas.
Criterios Óptimos
• Criterios anteriores
+
• Evaluación prospectiva de la gravedad de los
síntomas mediante una escala estandarizada (p.
Ej., PANSS o BPRS) que confirme una reducción
de los síntomas <20 por ciento durante seis
semanas de tratamiento.
• Uno de los dos ensayos de antipsicóticos debe ser
un antipsicótico inyectable de acción
prolongada. 
• La adherencia a los antipsicóticos debe
confirmarse mediante ≥2 niveles plasmáticos de
antipsicóticos
Epidemiología

 Las estimaciones basadas en distintas definiciones han oscilado entre el 66,3 y el 83,4 %
 En un metaanálisis de 2017 de estudios controlados con placebo en pacientes con exacerbación aguda de la
esquizofrenia, el 49 por ciento de los pacientes experimentaron poca o ninguna respuesta (> 20 por ciento de
la mejoría de los síntomas) con un ensay.o de medicación antipsicótica.
 En un ensayo de fases múltiples en individuos con un primer episodio psicótico, solo el 16,6 por ciento de
los individuos que habían fallado en el primer ensayo antipsicótico cumplieron los criterios de respuesta (es
decir, Escala de impresiones clínicas globales> 2 [muy mejorada]) con un segundo ensayo antipsicótico 

Leucht S, Leucht C, Huhn M, et al. Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Baye
sian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry 2017; 174:9
27
Evaluación

 Importante debido a que es entidad SUBDIAGNOSTICADA.

 El tratamiento de elección para la esquizofrenia resistente al tratamiento es la clozapina.

Optimizar tto No Optimizar tto

Pseudoresistencia
Farmacológico Farmacológico actual
Evaluación

 Pseudoresistencia
  falta de respuesta al tratamiento debido a razones distintas a la falta de respuesta a la medicación. 
 Reevaluación del diagnóstico primario
 Condiciones coexistentes
 Tx ansiosos, tx depresivo
 TUS
 Condiciones médicas: Ej: SAHOS

 Efectos secundarios de medicamentos antipsicóticos

  Los efectos secundarios, tales como acatisia, parkinsonismo (incluyendo acinesia), sedación, y el insomnio, necesidad de ser evaluados y
tratados, ya que pueden síntomas de agitación continua o negativos imitan, y pueden conducir a una discapacidad funcional, así como,
posiblemente, una mayor tendencia a la psicopatología continua y la recaída. En tales casos, una reducción de la dosis puede resultar en una
mejora
Evaluación

Efectos secundarios de medicamentos antipsicóticos

 Dado que la eficacia puede verse afectada por otros medicamentos recetados o agentes de venta libre, también debe realizarse una evaluación
exhaustiva de las posibles interacciones fármaco-fármaco
 ●La carbamazepina reduce los niveles de todos los antipsicóticos que son metabolizados por el hígado con las excepciones de:
 •Amisulprida, que se excreta por vía renal
 •Paliperidona , que no sufre un metabolismo de primer paso
 ●Los niveles de olanzapina y clozapina pueden reducirse en pacientes que comienzan a fumar, lo que estimula la enzima
citocromo P450 1A2 que participa en el metabolismo de los antipsicóticos.
 ●Los niveles de aripiprazol y risperidona , que son metabolizados por la enzima citocromo P450 2D6, pueden elevarse
mediante el tratamiento conjunto con fluoxetina y paroxetina, que son metabolizadas por el mismo sistema enzimático.
 Incumplimiento de la medicación  : los  pacientes y los médicos a menudo pasan por alto
el incumplimiento de los medicamentos antipsicóticos, pero es una razón común de
pseudoorresistencia. Como ejemplo, un estudio de 2018 encontró que el 35 por ciento de las personas
diagnosticadas provisionalmente con esquizofrenia resistente al tratamiento tenían un nivel plasmático
antipsicótico subterapéutico [ 15 ].
 La falta de adherencia debe considerarse una posible razón para la falta de respuesta hasta que se demuestre lo contrario. Las opciones para evaluar el papel de la no adherencia
incluyen:
 ●Normalice la no adherencia como una consecuencia común de tener que tomar medicamentos a diario y pregunte al paciente sobre las dosis omitidas o inferiores a las prescritas sin
juzgar.
 ●Haga arreglos para la ingesta de medicamentos supervisada, que puede ser más fácil de observar si el antipsicótico se administra como una formulación líquida o de disolución oral.
 ●Controle el nivel en sangre del fármaco antipsicótico. Un nivel ausente o un nivel bajo a pesar de dosis relativamente altas indican falta de adherencia (o metabolismo inusual).
 ●Proporcionar al paciente en un ensayo de un antipsicótico inyectable de acción prolongada (LAI).
 Los antipsicóticos LAI no deben reservarse solo para la no adherencia establecida, sino que deben usarse en la mayoría de los pacientes con esquizofrenia que necesitan medicación
antipsicótica. Los estudios epidemiológicos sugieren que los antipsicóticos LAI tienen entre un 20 y un 30 por ciento más de eficacia para reducir la hospitalización y la mortalidad en
comparación con sus contrapartes orales diarias, probablemente debido a la adherencia asegurada [ 16-18 ]. (Consulte 
"Farmacoterapia para la esquizofrenia: fármacos antipsicóticos inyectables de acción prolongada" ).
 Las estrategias asistidas por tecnología pueden contribuir a facilitar la adherencia al tratamiento con fármacos antipsicóticos si son aceptables para el paciente en la toma de decisiones
compartida. El aripiprazol fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos como el primer “medicamento digital” [ 19 ]. Este fármaco contiene un
chip biodegradable que envía una señal a un parche que se lleva en el torso cuando se ha ingerido, y los pacientes pueden decidir si compartir esta información con el médico y otras
personas [ 20 ]. Además, algunas plataformas y aplicaciones en línea recuerdan a los pacientes que deben tomar sus medicamentos recetados [ 21]. El uso de tales tecnologías para
mejorar la adherencia al tratamiento es solo emergente; Se necesitan ensayos clínicos para determinar si mejoran la adherencia y los resultados clínicos [ 22 ].
 doneidad de los ensayos antipsicóticos  :  antes de designar a un paciente con esquizofrenia como resistente al tratamiento, se debe evaluar la idoneidad de los ensayos antipsicóticos previos.  ¿Se continuó durante al menos seis
semanas a la dosis máxima tolerada dentro del rango recomendado del medicamento? (Consulte 
"Farmacoterapia para la esquizofrenia: tratamiento en fase aguda y de mantenimiento", sección sobre "Respuesta deficiente al tratamiento inicial"  ).
 Estrategias adicionales para optimizar la farmacoterapia antipsicótica para la esquizofrenia (tabla 1) incluyen:
 ●Aumento de la dosis de antipsicótico por encima de la dosis recomendada
 ●Cambio a un antipsicótico diferente a la clozapina
 Los ensayos clínicos de estas estrategias no han logrado encontrar evidencia consistente y convincente de eficacia.  La mayoría de los ensayos se han visto limitados por tamaños de muestra pequeños y criterios inconsistentes o
ausentes para el tratamiento antipsicótico previo o el grado de respuesta. El papel de la adherencia a la medicación rara vez se evaluó formalmente. La mayoría de los ensayos fueron de corta duración, lo que deja poco claro el efecto
de mantenimiento a largo plazo de las estrategias.
 ●Escalada de dosis de antipsicótico: se debe realizar un ensayo de antipsicótico con la dosis más alta tolerada dentro del rango de dosis máxima recomendada antes de concluir que la respuesta clínica al medicamento fue inadecuada.
 El aumento de la dosis más allá de las dosis máximas recomendadas de antipsicóticos no ha sido respaldado por ensayos clínicos:
 •Un metanálisis de 2015 de cinco ensayos clínicos aleatorizados comparó el aumento de dosis más allá de los rangos recomendados con la continuación del tratamiento con dosis en el rango recomendado en un total agrupado de 348
pacientes con esquizofrenia. No se observaron diferencias en el cambio de puntuación de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) / Escala de Calificación Psiquiátrica Breve entre los grupos [  23 ].
 •Una revisión Cochrane de 2018 de 10 ensayos controlados aleatorios con 675 pacientes con esquizofrenia no encontró diferencias claras entre el aumento y el mantenimiento de la dosis en la tasa de respuestas clínicamente
relevantes (cociente de riesgo = 1,09, IC del 95%: 0,86-1,40), cambio en la puntuación total de la PANSS (diferencia de medias estandarizada = -1,44; IC del 95%: -6,85 a 3,97) o interrupción del estudio debido a efectos adversos
(cociente de riesgos = 1,63; IC del 95%: 0,52 a 5,07) [ 24 ]. En general, no recomendamos aumentos de la dosis de antipsicóticos por encima de las recomendadas por el fabricante [  25 ].
 ●Cambio de antipsicóticos: hay poco apoyo empírico para la eficacia de cambiar de un antipsicótico distinto de la clozapina a otro después de una respuesta clínica inadecuada a un ensayo antipsicótico.
 Un análisis de datos retrospectivo de 244 pacientes con un primer episodio de esquizofrenia encontró que sólo el 16,6 por ciento de las personas que cambiaron de antipsicótico después de no responder al primer fármaco
respondieron al cambio [ 4 ].
 ●Comparación de enfoques: un ensayo clínico aleatorizado que comparó el aumento de la dosis con el cambio de antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia después de un ensayo antipsicótico que resultó en una falta de respuesta
no encontró diferencias entre los grupos [ 26 ].
 Adecuación del tratamiento no farmacológico  -  tratamiento no farmacológico del paciente debe ser evaluado y optimizado
antes de diagnosticar la resistencia al tratamiento.
 ●Desencadenantes y factores de estrés : los desencadenantes del empeoramiento de los síntomas de la esquizofrenia, así
como los estresantes y los factores que interfieren con un tratamiento eficaz, deben identificarse y abordarse en la mayor
medida posible. En este contexto, las fortalezas del individuo y el impacto potencial del sistema de apoyo deben evaluarse y
utilizarse para ayudar a superar la refractariedad del tratamiento en la medida de lo posible.
 ●Intervenciones psicosociales: aunque las intervenciones psicosociales administradas solas no son lo suficientemente
eficaces en la esquizofrenia, se ha descubierto que proporcionarlas como complemento de la medicación antipsicótica mejora
los resultados de los pacientes. La terapia cognitivo-conductual (TCC) se centra directamente en el control de los síntomas; las
otras intervenciones pueden reducir los síntomas indirectamente en pacientes resistentes al tratamiento al reducir el estrés del
paciente o de la familia, mejorar la adherencia o brindar un alcance que ayude a los pacientes a permanecer en la
comunidad; el entrenamiento de habilidades puede mejorar el funcionamiento. A los pacientes con esquizofrenia resistente al
tratamiento y las siguientes indicaciones se les debe proporcionar un ensayo de la intervención asociada
 Terapia cognitivo-conductual : en pacientes que experimentan delirios o alucinaciones persistentes a pesar de los ensayos adecuados de medicación antipsicótica [ 27 ]. (Consulte 
"Intervenciones psicosociales para la esquizofrenia", sección sobre "Terapia cognitivo-conductual" ).
 Múltiples metanálisis de ensayos clínicos de TCC adyuvante para pacientes con esquizofrenia encontraron evidencia mixta de eficacia en pacientes con una respuesta incompleta a los antipsicóticos.  En nuestra
experiencia clínica, a pesar de los hallazgos mixtos, la TCC puede ser útil y carece de efectos secundarios. La TCC debe proporcionarse a las personas con esquizofrenia resistente al tratamiento cuando esté
disponible.
 -Un metanálisis de 2018 de 60 ensayos clínicos aleatorizados con 5992 pacientes con esquizofrenia no encontró pruebas convincentes de la superioridad de la TCC frente a la atención habitual para las recaídas,
el estado mental, la calidad de vida, la función social o la satisfacción con la atención [ 28 ].
 -Un metaanálisis de 2015 de 35 ensayos aleatorizados con 2312 pacientes con esquizofrenia no encontró beneficios de la TCC para los síntomas negativos en comparación con las condiciones de control [  29 ].
 -Un metanálisis de 2014 de 34 ensayos clínicos de TCC para la psicosis con 4791 pacientes con esquizofrenia encontró tamaños de efecto pequeños que favorecen la TCC sobre el control para la reducción de
los síntomas generales (g de Hedges = -0,33; IC del 95%: -0,47 a -0,19) [ 30 ].
 •Intervenciones psicoeducativas familiares : en pacientes que han tenido una recaída psicótica reciente y tienen un contacto continuo significativo con miembros de la familia [ 31 ]. (Ver 
"Intervenciones psicosociales para la esquizofrenia", sección sobre "Intervenciones basadas en la familia" ).
 •Entrenamiento de habilidades sociales : en pacientes que tienen deficiencias en las habilidades necesarias para las actividades diarias [ 32 ]. (Ver 
"Intervenciones psicosociales para la esquizofrenia", sección sobre "Entrenamiento en habilidades sociales" ).
 •Tratamiento comunitario asertivo: en pacientes con antecedentes recientes de hospitalización repetida o falta de vivienda [ 33 ]. (Consulte 
"Tratamiento comunitario asertivo para pacientes con enfermedades mentales graves" ).
 •Intervención en caso de crisis: en pacientes con un factor estresante psicosocial agudo que se encuentran en una crisis emocional que conduce a una exacerbación de los síntomas [ 34 ].
 DMINISTRACIÓNEl manejo de los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento incluye la determinación de la elegibilidad
para clozapina , el tratamiento con clozapina (preferiblemente) o una alternativa, y para los pacientes que continúan respondiendo de
manera inadecuada, ensayos de otras intervenciones con menor evidencia que apoye la eficacia.
 Clozapina
 Elegibilidad  :  para ser elegible para un ensayo de clozapina , un paciente con esquizofrenia resistente al tratamiento (ver "Definición"
 arriba) debe cumplir además con los siguientes criterios:
 ●Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500 células / microlitro
 ●Determinación por parte del médico, del paciente y de la familia, si es posible, de que los beneficios de la clozapina superan los riesgos.
 ●Capacidad para cumplir con el seguimiento del tratamiento.
 ●Acuerdo paciente / familia
 Las pautas para prescribir clozapina se revisan en detalle por separado. (Consulte "Pautas para prescribir clozapina en la esquizofrenia" ).
 Aunque algunos han abogado por reducir el número de ensayos antipsicóticos requeridos por la definición del Grupo de Trabajo de Respuesta al Tratamiento y
Resistencia en Psicosis (TRRIP) de dos a uno antes de usar la clozapina [ 35,36 ], creemos que esta recomendación es prematura dadas las limitaciones de la datos de
apoyo y los riesgos de agranulocitosis y otros efectos secundarios graves con clozapina [ 37 ]. Los estudios sugieren algunas ventajas del uso de clozapina en personas
con sólo una respuesta parcial a los antipsicóticos distintos de la clozapina (en contraposición a la “respuesta inferior a la mínima” recomendada por los criterios
TRRIP) [ 38 ].
 Eficacia  : los  ensayos aleatorios han demostrado que la clozapina tiene una mayor eficacia en comparación con otros antipsicóticos en el tratamiento de pacientes
con esquizofrenia que han respondido mal a ensayos antipsicóticos anteriores. Estos hallazgos se han resumido en metanálisis de cabeza a cabeza y en red [ 8 , 12 , 13
 ], así como en estudios de eficacia comparativa [ 39 ].
 Un metanálisis que comparó la eficacia de la clozapina con antipsicóticos de primera o segunda generación en 25 ensayos que incluyeron 2364 pacientes encontró que
los pacientes tratados con clozapina experimentaron una mayor mejoría clínica en los síntomas totales (diferencia de medias estándar [DME] = -0,29; IC del 95%:
-0,49 a -0,09) [ 8 ]. Cuando solo se incluyeron ensayos a largo plazo en el análisis, se observó una mayor mejoría (DME = -0,39; IC del 95%: -0,61 a -0,17). Esta
ventaja clínica se observó en estudios a largo plazo para los síntomas positivos (DME = -0,27; IC del 95%: -0,47 a -0,08) y los síntomas negativos (DME = -0,25; IC
del 95%: -0,40 a -0,10).  
 Como ejemplo, un ensayo aleatorizado comparó el tratamiento con clozapina (hasta 900 mg al día) con clorpromazina (hasta 1800 mg al día) en 268 pacientes con
esquizofrenia que no habían respondido a al menos tres antipsicóticos diferentes de primera generación [ 11 ]. Después de un período de tratamiento de seis semanas,
una mayor proporción de pacientes tratados con clozapina experimentó una respuesta clínicamente significativa en comparación con los pacientes del grupo tratado
con clorpromazina (30 frente a 4 por ciento). Una respuesta clínicamente significativa se definió a priori con base en las puntuaciones de la Escala de calificación
psiquiátrica breve y la escala de Impresiones clínicas globales.
 Un metaanálisis en red de 2016 que comparó la clozapina con antipsicóticos de primera o segunda generación en 40 ensayos aleatorizados con 5172 pacientes con
esquizofrenia resistente al tratamiento encontró resultados mixtos [ 12 ]. Cuestiones metodológicas en los ensayos incluidos, por ejemplo, la posible exclusión de los
pacientes más severamente resistentes al tratamiento y el uso de dosis relativamente bajas de clozapina en algunos ensayos, impiden sacar conclusiones firmes del estudio
[ 40 ].
 El análisis de los datos recopilados prospectivamente de una cohorte nacional de personas diagnosticadas con esquizofrenia en Suecia demostró una eficacia
consistentemente mayor de la clozapina en comparación con la olanzapina oral , el fármaco recetado con más frecuencia. Los pacientes que recibieron clozapina tuvieron
un riesgo menor de hospitalización en comparación con los pacientes a los que se les prescribió olanzapina (cociente de riesgo = 0,58; IC del 95%: 0,53-0,63) [ 39 ].
 Administración  : las  pautas para prescribir clozapina , incluidas las contraindicaciones médicas, la farmacología, la dosificación, el control y los efectos adversos se
describen por separado. (Consulte "Pautas para prescribir clozapina en la esquizofrenia" ).  
 Interrupción  :  si se tolera y sin consecuencias adversas, se debe administrar un ensayo con clozapina durante al menos 24 semanas en pacientes con esquizofrenia
resistente al tratamiento, ya que los estudios han encontrado que la mejoría clínica puede continuar durante este período [ 8,41 ]. Además, debe medirse la exposición
adecuada a la clozapina mediante la monitorización terapéutica del fármaco que confirme que los niveles plasmáticos están por encima de 350 ng / dl. (Consulte 
"Pautas para prescribir clozapina en la esquizofrenia" ).
 Así como la toma de decisiones compartida debería, si es posible, preceder al inicio de la clozapina , la decisión de suspender la clozapina debido a la falta de eficacia
debe discutirse con el paciente y la familia. Algunos de los beneficios de la clozapina incluyen la satisfacción del paciente, un mayor bienestar y funcionalidad que no
siempre son tan obvios para los médicos como lo serían para los pacientes y sus familiares. Los beneficios de la clozapina deben ser lo suficientemente claros para
justificar la continuación del fármaco, pero no deben limitarse a los síntomas de la psicosis.
 Alternativas para los pacientes que no son elegibles o que rechazan la clozapina  :  una proporción significativa de pacientes con esquizofrenia
resistente al tratamiento tienen contraindicaciones para la clozapina o rechazan la medicación. Debido a que la evidencia de la eficacia de los tratamientos
alternativos es limitada, sugerimos que, antes de su uso, los pacientes sean revisados ​cuidadosamente para asegurar que:
 ●El paciente cumple con los criterios TRRIP para esquizofrenia resistente al tratamiento. (Ver 'Definición' arriba).
 ●Se ha evaluado la idoneidad de los ensayos antipsicóticos previos del paciente y, si es inadecuado, el tratamiento antipsicótico optimizado no fue
suficientemente eficaz. (Ver 'Adecuación de los ensayos con antipsicóticos' más arriba).
 ●El equipo de tratamiento, el paciente y la familia han determinado que la clozapina no es un tratamiento viable.
 Se han probado varias alternativas a la clozapina en ensayos clínicos aleatorios de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, pero la mayoría de
los hallazgos son mixtos y proceden de ensayos con limitaciones metodológicas. No obstante, estos tratamientos son utilizados por pacientes que han
respondido inadecuadamente a tratamientos previos y tienen un estado clínico y una calidad de vida relacionada con la salud lo suficientemente mala como
para que el paciente, la familia y el equipo de tratamiento hayan decidido que los tratamientos están justificados a pesar de la evidencia limitada de eficacia.
 ●Terapia electroconvulsiva (TEC)
 ●Lamotrigina , topiramato , minociclina
 ●Estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS)
 Para los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento para quienes la clozapina no es una opción, sugerimos el aumento antipsicótico del
tratamiento antipsicótico con TEC en lugar de medicación o EMTr (ver "Terapia electroconvulsiva" más adelante). Esta recomendación se basa en la
evidencia indirecta aunque sólida de la eficacia de la TEC que aumenta la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento (ver  
"Tratamiento de la esquizofrenia resistente a la clozapina" a continuación) en lugar de en los escasos datos que la comparan con la monoterapia
antipsicótica. (Consulte 'Terapia electroconvulsiva' a continuación).
 Para los pacientes que no responden a una prueba de ocho semanas de aumento de la TEC (administrada dos o tres veces por semana), sugerimos el
tratamiento con lamotrigina (también una prueba de ocho semanas que, si no tiene éxito, debe ir seguida de pruebas de topiramato y minociclina ). ,
seguido de una prueba de rTMS. Este orden se basa en la coherencia de la evidencia que respalda cada intervención. Esta "jerarquía" de
recomendaciones se basa en evidencia indirecta, ya que no hay datos que comparen estos tratamientos cara a cara.  (Consulte 
'Terapia electroconvulsiva' a continuación y 'Estrategias de medicación' a continuación y 'Estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr)' a
 continuación).
 Terapia electroconvulsiva  :  un metaanálisis de 2016 de 11 ensayos clínicos aleatorizados con 818 participantes con ensayos de esquizofrenia
comparó la TEC que aumentaba un antipsicótico no clozapina con un antipsicótico no clozapina solo [ 42 ]. La TEC fue superior al control para la
mejoría total de los síntomas (DME = -0,67, IC del 95%: -0,95 a -0,39) y la respuesta definida por el estudio (cociente de riesgos = 1,48, IC del
95%: 1,24-1,77), con un número necesario a tratar ( NNT) entre cuatro y nueve [ 42 ]. Los efectos secundarios más frecuentes de la TEC fueron
dolor de cabeza, con un número necesario para dañar (NNH) de seis, y deterioro de la memoria, con un NNH de tres.
 Otros ensayos han probado el aumento de la TEC de los fármacos antipsicóticos en pacientes resistentes a los antipsicóticos sin tener en cuenta si el paciente
estaba recibiendo clozapina u otro fármaco antipsicótico. Un metanálisis de 18 ensayos clínicos aleatorizados (17 realizados en China) con 1394 pacientes
con esquizofrenia para los que no se había confirmado sistemáticamente la resistencia a la clozapina encontró que la estimulación con TEC del tratamiento
antipsicótico era superior al tratamiento con medicación antipsicótica sola en varios resultados, entre ellos:
 ●Evaluación del punto final (67,7 frente al 41,4 por ciento, razón de riesgo = 1,66, IC del 95%: 1,38-1,99; NNT = 4)
 ●Respuesta definida por el estudio en la evaluación posterior a la TEC (53,6 frente a 25,4 por ciento, cociente de riesgos = 1,94, IC del 95%: 1,59 a 2,36;
número necesario a tratar [NNT] = 3)
 ●Remisión en la evaluación posterior a la TEC (13,3 frente a 3,7 por ciento, razón de riesgo = 3,28, IC del 95%: 1,80 a 5,99; NNT = 13)
 ●Evaluación del punto final (23,6 frente a 13,3 por ciento, cociente de riesgos = 1,80, IC del 95%: 1,39 a 2,35; NNT = 14) [ 43 ]
 El deterioro de la memoria informado por el paciente (24,2 frente al 0 por ciento; NND = 4) y el dolor de cabeza (14,5 frente al 1,6 por ciento; NND = 8)
ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron TEC complementaria.
 Estrategias de medicación  : el  aumento de un antipsicótico distinto de la clozapina con otros medicamentos no ha mostrado evidencia convincente de
eficacia en ensayos clínicos. Un metanálisis de 381 ensayos clínicos aleatorizados publicado en 2017 identificó 42 estrategias de aumento antipsicótico que
inicialmente se encontraron superiores al placebo: para psicopatología total (14), para síntomas positivos (6) y para síntomas negativos (4), con efecto.
tamaños que iban desde pequeños (0,2) a grandes (0,8 a 1,3) [ 44 ].
 A pesar de los resultados estadísticamente significativos para algunos resultados, los hallazgos y las limitaciones metodológicas de estos ensayos
nos llevan a concluir que ninguna de las 42 estrategias de aumento está respaldada por pruebas suficientes de eficacia del metanálisis para
recomendar su uso. Las limitaciones incluyeron muestras pequeñas, falta de replicación en un único ensayo grande, ausencia de pruebas en
muestras de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento bien definida, heterogeneidad de resultados y sesgo de publicación.  Se
encontró una relación inversa entre la calidad de los ensayos clínicos metanalizados y el tamaño del efecto de cualquier ventaja [  44 ].
 Los medicamentos con el mejor equilibrio entre el tamaño del efecto y el riesgo de sesgo fueron:
 ●Lamotrigina (dosis típica: 100 a 200 mg / día): tres ensayos aleatorios encontraron que la lamotrigina adyuvante es superior al placebo para
reducir los síntomas de la esquizofrenia tratada con antipsicóticos (diferencia de medias estándar = -0,73; IC del 95%: -1,26 a -0,20).
 ●Minociclina (dosis típica de 100 a 200 mg / día): un metaanálisis de ocho ensayos aleatorizados comparó la minociclina adyuvante con
placebo en 581 pacientes con esquizofrenia tratada con antipsicóticos [ 45 ]. Los pacientes tratados con minociclina experimentaron una
reducción de los síntomas en comparación con el placebo (DME = -0,59; IC del 95%: -0,15 a 0,03).
 ●Topiramato (dosis típica de 100 a 400 mg / día): un metanálisis de 13 ensayos aleatorizados con 651 pacientes con esquizofrenia tratados con
antipsicóticos comparó el aumento de topiramato con el aumento de placebo o la monoterapia antipsicótica.  El topiramato superó al comparador
en la reducción de los síntomas (DME = -0,58; IC del 95%: -0,82 a -0,35).
 Estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr)  :  se han encontrado resultados mixtos en ensayos clínicos a corto plazo de EMTr en esquizofrenia; hay una ausencia de
evidencia a largo plazo.  
 ●Un metanálisis de 2018 de 22 ensayos clínicos aleatorizados con 827 pacientes con esquizofrenia encontró que la rTMS aplicada a la corteza frontal redujo los síntomas negativos en
pacientes con esquizofrenia que ya estaban siendo tratados con fármacos antipsicóticos en comparación con el tratamiento antipsicótico solo con un tamaño del efecto = 0,64 (IC del
95% 0,32-0,96) [ 46 ]. Los ensayos que incluyeron pacientes más jóvenes encontraron tamaños de efecto mayores en comparación con los ensayos que incluyeron pacientes mayores.
 ●Una revisión sistemática y un metanálisis Cochrane de 2015 no encontraron diferencias en los síntomas generales al comparar la EMTr temporoparietal más el tratamiento estándar
con el tratamiento estándar solo [ 47 ]. Más recientemente, un ensayo clínico no encontró diferencias en las alucinaciones auditivas cuando se comparó la EMTr temporoparietal con
el tratamiento con placebo en individuos con alucinaciones resistentes a los antipsicóticos [ 48 ].
 ●Un metaanálisis actualizado investigó el efecto de la estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS), una intervención neuromoduladora que utiliza corriente continua, y de la
rTMS, como tratamientos complementarios en la esquizofrenia [ 49 ].
 •En siete ensayos clínicos aleatorizados en 105 pacientes con esquizofrenia, en comparación con la simulación, la tDCS redujo los síntomas negativos (g de Hedge = -0,63), con una
tendencia no significativa hacia la reducción de los síntomas positivos y generales. La eficacia para los síntomas positivos pero no negativos se asoció linealmente con la estimulación
acumulativa de tDCS.
 •En 30 ensayos aleatorizados de rTMS en 768 pacientes con esquizofrenia, en comparación con la simulación, rTMS redujo las alucinaciones (g de Hedge = -0,51) y los síntomas
negativos (g de Hedge = -0,49), pero se asoció con una tendencia modesta no significativa hacia el empeoramiento de algunos síntomas positivos. (G de Hedge = 0,28).
 Los efectos secundarios de la rTMS incluyen dolor en el sitio de estimulación, espasmos musculares durante las sesiones de tratamiento, dolor de cabeza y de muelas después del
tratamiento y, en raras ocasiones, convulsiones. Los pacientes con un trastorno convulsivo no deben recibir rTMS.
 El tratamiento de la esquizofrenia resistente a la clozapina  -  Definimos la clozapina la resistencia como el hecho de no mostrar una mejoría
adecuada después de un ensayo de 24 semanas de la clozapina [ 8,41 ]. Entre el 50 y el 60 por ciento de los pacientes con esquizofrenia resistente al
tratamiento no cumplen los criterios de respuesta a la clozapina después de dicho ensayo [ 13,41 ]. Estos pacientes a menudo se denominan
"ultratratamiento", pero se prefiere el término "resistente a la clozapina" para evitar confusión con los pacientes que responden al aumento de la
TEC con clozapina, o con los pacientes resistentes a la TEC.
 Para los pacientes con esquizofrenia resistentes a la clozapina, favorecemos el aumento de la TEC de la clozapina en lugar del aumento de la
medicación [ 44,50 ]. Los ensayos clínicos de los medicamentos a continuación tienen evidencia muy limitada de eficacia y múltiples limitaciones
metodológicas y, por lo tanto, deben usarse solo si el aumento de la TEC no es viable.
 Aumento con terapia electroconvulsiva (TEC)  :  solo un ensayo ha probado el aumento de TEC de clozapina en pacientes con esquizofrenia con
resistencia confirmada a la clozapina, y encontró que el aumento de TEC reduce los síntomas de la esquizofrenia en comparación con el
tratamiento continuo con clozapina sola [ 51]. El ensayo simple ciego de ocho semanas asignó al azar a 39 pacientes con esquizofrenia resistente a
la clozapina para continuar con clozapina o recibir TEC bilateral (dos a tres sesiones / semana) junto con la continuación de clozapina.  Los
pacientes tratados con TEC y clozapina fueron más propensos a cumplir los criterios de respuesta clínica (reducción ≥40 por ciento en la psicosis)
en comparación con los pacientes que recibieron clozapina sola (50 versus 0 por ciento). El grupo de control demostró una respuesta similar a la
TEC al cruzar para recibir TEC una vez completada la fase aleatorizada. Dos pacientes requirieron el aplazamiento de una sesión de TEC debido a
una leve confusión
 Aumento con medicación
 ●Antipsicótico no clozapina: la adición de un antipsicótico no clozapina a la clozapina para personas con síntomas residuales a pesar del tratamiento con
clozapina es controvertida. Un metanálisis de dos ensayos aleatorizados con un total de 626 pacientes encontró un beneficio del aumento de clozapina con
un antipsicótico de primera generación (DME = -0,52; IC del 95%: -0,90 a -0,14) y un antipsicótico de segunda generación (DME = -0,52; IC del 95%:
-0,93 a -0,11) en comparación con la monoterapia con clozapina, aunque estas diferencias no fueron significativas cuando sólo se analizaron estudios de alta
calidad [ 52 ]. Además, en una descripción general de los metanálisis de tratamientos combinados, ninguno de los metanálisis de potenciación farmacológica
de la clozapina arrojó resultados superiores al control [ 44 ].
 La potenciación con aripiprazol se ha estudiado de forma más extensa que otros antipsicóticos debido a las características farmacodinámicas únicas de los
antipsicóticos de segunda generación. El análisis de los datos de un registro nacional de datos de atención médica en Finlandia encontró que las personas
que fueron tratadas con clozapina (la monoterapia más eficaz en el estudio) tenían un 14% menos de probabilidades de ser hospitalizadas por psicosis
durante los períodos en los que también se les prescribió aripiprazol (riesgo ratio = 0,86; IC del 95%: 0,79-0,94) [ 53 ]. El efecto de la combinación fue más
pronunciado en los pacientes con un primer episodio (índice de riesgo = 0,78; IC del 95%: 0,63-0,96).
 ●Otros medicamentos: la combinación de otros medicamentos con clozapina ha sido sistemáticamente ineficaz en los metanálisis de ensayos clínicos
aleatorizados y, por esta razón, generalmente no se recomienda su uso [ 44 ]. La evidencia débil proporciona cierto apoyo para el aumento con antipsicóticos
de primera o segunda generación y ciertos antidepresivos ( fluoxetina , duloxetina , citalopram ) para los síntomas negativos persistentes. Pruebas aún más
débiles apoyan el aumento de clozapina con estabilizadores del estado de ánimo, anticonvulsivos, agentes proglutamatérgicos [ 54 ], rTMS o tDCS [ 50 
Esquizofrenia ultraresistente

 Enero-febrero de 2019; XXX (143): 36-45. Approaches for the treatment of people with schizophrenia that do not respond to
clozapine or ultra-resistant schizophrenia. Review of the evidence
 El 30% de las personas con esquizofrenia no responden a los antipsicóticos. En estos casos está indicado el tratamiento con
clozapina, pero solo el 40% de esta subpoblación responde al tratamiento, formando así un subgrupo de pacientes resistentes que no
responden a la clozapina y por tanto se denominan ultrarresistentes. Entre el 12 y el 20% de las personas con esquizofrenia son
ultrarresistentes. El objetivo de este trabajo es revisar el posible tratamiento de la ultrarresistencia y su evidencia científica. De la
revisión realizada se desprende que: 1) La adición de un segundo antipsicótico a la clozapina tiene una respuesta parcial, y no existe
ningún antipsicótico que muestre diferencia significativa respecto a otros. 2) De los antiepilépticos, el que genera una leve mejoría
clínica es el valproato de sodio, pero aun así, no se logra una respuesta completa. La lamotrigina, a su vez, genera una respuesta
terapéutica en estudios con pacientes sintomáticos leves a moderados. 3) El uso de inhibidores de la d-amino oxidasa, como el
benzoato de sodio, solo logró una leve mejoría clínica sin lograr una respuesta terapéutica integral. 4) La adición de memantina no
fue eficaz. 5) La adición de terapia electroconvulsiva genera una respuesta terapéutica significativa en pacientes severamente
sintomáticos tanto para las dimensiones sintomáticas positivas como negativas. La terapia electroconvulsiva no genera alteraciones
cognitivas, produce mejoría en la memoria verbal inmediata y de largo plazo y en las funciones ejecutivas. Actualmente, faltan
pruebas más sólidas sobre los enfoques terapéuticos para la esquizofrenia ultrarresistente. En particular