INHIBICION DE LA VIA DEL

ACIDO FOLICO
RAFAEL DE LOS SANTOS COLOME
 ANÁLOGOS DE ÁCIDO
FÓLICO

El ácido fólico es un factor esencial de la alimentación

transformado por reducción enzimática en una serie
de cofactores de tetrahidrofolato (FH4) que aportan
grupos metilo para la síntesis de los precursores de
DNA (timidilato y purinas) y de RNA (purinas). La
interferencia en el metabolismo de FH4 disminuye la
capacidad celular para la transferencia de un solo
carbono y las necesarias reacciones de metilación en
la síntesis de ribonucleótidos purínicos y monofosfato
de timidina (TMP, thymidine monophosphate), con lo
cual se inhibe la replicación de DNA.
 Historia
La quimioterapia antifolato ocupa un sitio
especial en la historia del tratamiento
antineoplásico: esta categoría de fármacos
produjo las primeras remisiones notables aunque
temporales en la leucemia y la primera cura de
un tumor sólido, el coriocarcinoma (Berlin et al.,
1963). La introducción de esquemas de dosis
altas con rescate de efectos tóxicos en el
hospedador por medio del folato reducido,
leucovorina (ácido folínico, factor citrovorum, 5-
formil tetrahidrofolato y N5-formil FH4) amplió
todavía más la eficacia de dicho fármaco contra
linfomas sistémicos y del SNC, sarcoma
osteógeno y leucemias.
Saber que el metotrexato, inhibidor de la
dihidrofolato reductasa (DHFR) también inhibe
directamente las enzimas dependientes del folato
en la síntesis de novo de purina y timidilato permitió
obtener análogos antifolato que se dirigen
específicamente en estas otras enzimas
dependientes de folato. Se han obtenido nuevos
inhibidores de las modificaciones sintéticas de la
molécula básica de folato (sustitución de los
nitrógenos N5, N8 o ambos del anillo de pteridina y
del nitrógeno N10 del puente entre los anillos de
pteridina y benzoato del folato, así como diversas
sustituciones en cadenas laterales).
Relación estructura/actividad
Se han identificado nuevos antagonistas de folato que
son mejores sustratos para el portador de folato
reducido. En un intento de esquivar el sistema
obligatorio de transporte a través de la membrana y
facilitar la penetración de la barrera hematoencefálica,
se han sintetizado también antagonistas de folato
liposolubles.
El trimetrexato, análogo liposoluble al que falta el
glutamato terminal, constituyó uno de los primeros
compuestos valorado en busca de actividad clínica. El
análogo posee modesta actividad antitumoral
principalmente en combinación con leucovorina de
rescate.
Mecanismo de
resistencia a
los antifolatos
Yomira Eloisa Lara Soto....2-15-
5483
Mecanismo de resistencia a los
antifolatos

En quimioterapia experimental y clínica, la resistencia adquirida

al metotrexato afecta cada fase conocida de su acción, lo que
incluye:
• Menor transporte del metotrexato al interior de las células.
• Generación de las formas alteradas de DHFR que muestran
menor afinidad por el inhibidor.
•Mayores concentraciones de DHFR intracelulares gracias a la
amplificación génica o alteraciones de la regulación de genes.
•Menor capacidad de sintetizar poliglutamatos de metotrexato.
•Mayor expresión de un transportador farmacológico de
expulsión de la clase MRP.
 Absorción, destino
y eliminación
• El metotrexato se absorbe fácilmente de
las vías gastrointestinales en dosis <25
mg/m2 pero dosis mayores son absorbidas
de manera incompleta y sistemáticamente
se administra por vía intravenosa.
• Después de la administración intravenosa
el fármaco desaparece del plasma en un
mecanismo trifásico.
• Después de la fase de distribución rápida
sigue una segunda fase que refleja la
eliminación renal (semivida de ∼2 a 3 h).
• La distribución del metotrexato en los
espacios corporales, como las cavidades
pleural o peritoneal es lenta.
• El metabolismo del metotrexato
en humanos por lo común es
mínimo. Sin embargo, después de
grandes dosis se detectan
fácilmente metabolitos que
incluyen el 7-hidroxi-metotrexato
que puede ser nefrotóxico. La
excreción renal del metotrexato
ocurre gracias a una combinación
de filtración glomerular y
secreción tubular activa.
Uso terapéuticos

• El metotrexato es un fármaco esencial para el tratamiento

de la leucemia linfoblástica aguda en niños.
• Las dosis altas de dicho fármaco son de enorme utilidad
para inducir la remisión y la consolidación, y para
conservar las remisiones en esta enfermedad muy curable.
• Tales tratamientos permiten obtener concentraciones
citotóxicas del fármaco en el LCR y protegen de meningitis
leucémica. En la fase de mantenimiento se administra el
medicamento cada semana en dosis de 20 mg/m2 por vía
oral. Los resultados del tratamiento en niños son
inversamente proporcionales con el índice de eliminación
del fármaco.
Toxicidad Clínica

Los efectos tóxicos primarios de los antifolatos afectan

la médula ósea y el epitelio intestinal y se corrigen en
término de 10 a 14 días. Los sujetos mielodeprimidos
pueden estar en peligro fatal de hemorragia
espontánea o de infección que puede ser fatal, y a
veces necesitan transfusión profiláctica de plaquetas y
aplicación de antibióticos de amplio espectro si hay
fiebre. Los efectos adversos por lo común revierten por
completo en término de dos semanas, pero la
mielosupresión persistente puede aparecer en
individuos con deterioro de la función renal que tienen
excreción lenta del fármaco.
Trimetoprim-Sulfametaxazol
• La introducción del trimetoprim en combinación con el
sulfametoxazol constituyó un adelanto importante en la obten ción
de antimicrobianos clínicamente eficaces
• En muchos países, se conoce dicha combinación como cotrimoxazol.
• El espectro antibacteriano del trimeto- prim es semejante al del
sulfametoxazol, aunque el primero tiene una potencia de 20 a 100
veces mayor que el segundo.
 Mecanismo de acción .

• El trimetoprim, una trimetoxibencilpirimidina, inhibe selectiva- mente la

ácido dihidrofólico reductasa bacteriana, que convierte el ácido
dihidrólico en ácido tetrahidrofólico, un paso que conduce a la síntesis
de purinas y finalmente al DNA.
• La combinación de trimetoprim y sulfametoxazol es a menudo bactericida, en
comparación con la actividad bacteriostática de una sulfonamida sola.

• La actividad antimicrobiana de la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol se

debe a su acción en dos fases de la vía enzimática en la síntesis del ácido
tetrahidrofólico.
 Resistencia bacteriana
• La resistencia suele deberse a la adquisición de un plásmido que codifica una
reducta- sa de dihidrofolato alterada. La aparición de resistencia es un problema
para el tratamiento de muchas infecciones bacterianas .
• Farmacocinética
• Los perfiles farma- cocinéticos del sulfametoxazol y del trimetoprim
están estre- chamente “relacionados” (aunque no de manera perfecta)
para alcanzar una proporción constante de 20:1 en sus concen-
traciones en sangre y tejido.
• El trimetoprim se distribuye y concentra rápidamente en tejidos y, en promedio,
40% queda ligado a proteínas plas- máticas en presencia de sulfametoxazol.
 Aplicaciones

• Infecciones de vías urinarias. El tratamiento de infecciones no

complicadas de las vías urinarias inferiores a base de trimetoprim-
sulfametoxazol suele ser muy eficaz contra bacterias sensibles. El
preparado produce un mejor efecto terapéutico que uno u otro de sus
componentes por separado cuando los microorganismos infectantes
pertenecen a la familia Enterobacteriaceae.
• Infecciones bacterianas de vías respiratorias.
• Infecciones de tubo digestivo.
 Efectos adversos
• No hay datos de que la administración de trimetoprim-sulfametoxazol
en las dosis recomendadas induzca deficiencia de folato en personas
normales.
• Cerca de 75% de los efectos adversos se manifiestan en la piel.
• La náusea y el vómito son las reacciones gastrointestinales más
frecuentes y la diarrea es infrecuente. La glositis y estomatitis son
relativamente comunes .
Polimixinas

Sorangel elizabet
feliz
2133748
Qué entendemos por la palabra
polimixina ?
La polimixina es un antibiótico
polipeptídico, porque se extraen de la bacteria
Bacillus polimyxa. Se designan con letras A,
B, C, D y E, pero sólo la polimixina B y la
polimixina E o colistina están disponibles
para uso clínico.
 Cloranfenicol

Ana Nohely Cardenes 217-4917

Cloranfenicol
• El cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro,
es bacteriostático.
• Es un antibiótico producido por Streptomyces
venezuelae se comenzó a utilizar en humanos en 1948.
Mecanismo de acción
 Absorción, distribución,
destino y eliminación.
• La presentación para uso parenteral es el succinato sódico de
cloranfenicol, profármaco inactivo hidrosoluble.
El succinato de cloranfenicol es eliminado del plasma rápidamente
por los riñones.

El principal mecanismo Los individuos con cirrosis o los

de eliminación es el que tienen deficiente función
metabolismo hepático hepática muestran disminución de
la depuración metabólica y en ellos
hay que ajustar las dosis.
Usos terapéuticos y dosis
• La dosis habitual de cloranfenicol es de 50-100 mg/kg/d dividida cada 6
horas. Ya no está disponible en Estados Unidos como una formulación oral.

Debido a la toxicidad potencial, la resistencia bacteriana y la

disponibilidad de muchas otras alternativas efectivas, el
cloranfenicol rara vez se usa en Estados Unidos.

Se puede considerar para el tratamiento de:

• Fiebre tifoidea.
• Meningitis bacteriana.
• Infecciones por anaerobios.
• Rickettsiosis.
• Brucelosis
 Reacciones adversas
• Los adultos en ocasiones desarrollan trastornos gastrointestinales, que
incluyen náuseas, vómitos y diarrea.
• Reacciones de hipersensibilidad
• Efectos tóxicos en el sistema hemático
• Los neonatos y en particular los prematuros pueden presentar un cuadro
grave llamado síndrome del niño gris si se exponen a dosis excesivas de
cloranfenicol.
 Muchas
gracias por
su atención!