Antineoplásicos

Dr. Galeno Rojas

Farmacología UBA-USAL-UCES
A.N.M.A.T.
Neurología Hospital Britanico
Neurología Hospital Zubizarreta
 Algunas reflexiones

 En los últimos 40 años la Oncología médica es la disciplina que

más avances ha tenido.

 El desarrollo de la Genética y el mayor comprensión de la

biología tumoral han contribuido al desarrollo de nuevos agentes
(Ac monoclonales).

 La QT es curativa en diversos cánceres (testicular, linfomas,

leucemias).

 La QT coadyuvante se utiliza en forma sistemática en diversos

cánceres.

 El desarrollo constante de nuevos protocolos.

 Los antineoplásicos se utilizan cada vez más en enfermedades no

neoplásicas: enfermedades autoinmunes, transplante de
órganos.
 Consideraciones actuales
 TODOS INTERFIEREN CON LA REPRODUCCION
CELULAR.
 Efecto inevitable sobre células del huésped:
Médula ósea; folículos pilosos, mucosa intestinal,
gónadas
 Disponibilidad de factores de crecimiento (G-
CSF)
 Conocimiento de mecanismo de resistencia
(p53-gp170)
 Clasificación
 Agentes citotóxicos
 Antagonistas de factores de crecimiento
 Modificadores de respuestas biológicas
 Inductores de la diferenciación
 Radiosensibilizantes
 Inhibidores de la angiogenesis
 Modelos prioritarios
 Ciclofosfamida
 Metotrexato
 Paclitaxel
 Doxorrubicina
 Cisplatino

 Del resto, fundamentalmente toxicidad

e interacciones
Grupo Drogas
1. ALQUILANTES CICLOFOSFAMIDA
IFOSFAMIDA
MELFALAN
CISPLATINO
CARBOPLATINO
OXALIPLATINO (*)
2. TAXANOS PACLITAXEL
DOCETAXEL
3. VINCAS VINCRISTINA
VINORELBINA (*)
4. INHIB. TOPO 1 TOPOTECAN (*)
5. INHIB. TOPO 2 ETOPOSIDO
6. ANTRACICLINAS DOXORUBICINA
EPIRUBICINA
DOXORUBICINA liposomal (*)
7. BLEOMICINA
8. ANTIMETABOLITOS FLUOROURACILO
METOTREXATO
GEMCITABINA (*)
 PROTECTORES DE LA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA

Uso establecido según
sistemáticas:
Protectores de Uso Controvertido:
DEXAMETASONA,
METOCLOPRAMIDA,
1. ANTIEMETICOS
ONDANSETRON,
GRANISETRON
HIELO PICADO o HELADO,
2. PREVENCION o
ANTIACIDOS EN BUCHES,
TRATAMIENTO DE
BICARBONATO EN BUCHES,
ESTOMATITIS/ MUCOSITIS
LIDOCAINA, LOPERAMIDA
LENOGRASTIM G-CSF
glicosilado (Granocyte),
3. ESTIMULANTES DE
FILGRASTIM G-CSF (Neupogen),
COLONIAS
MOLGRAMOSTIN GM-CSF
(Leucomax), ERITROPOYETINA
4. CARDIOPROTECCION DEXRAZOXANO (**)

5. NEFRO/NEUROPROTECCION AMIFOSTINE (***)

**: Aprobado por FDA para uso luego de una dosis acumulativa de 300 mg/m2
de doxorubicina (es decir, no en el tratamiento inicial con doxorubicina)
***: Recientemente aprobado por la FDA para prevenir la atrofia de glándulas
salivares por radioterapia.
 CICLO CELULAR
 Fase G1 : la célula recién originada por la división
precedente entra en un período de reposo posmitótico o
de presíntesis. Durante él se sintetizan algunas enzimas,
sobre todo las implicadas en la síntesis de ADN, pero no
hay síntesis de ADN.

 Fase S: comprende la fase de síntesis de ADN, mediante

la cual se reduplica en los diversos cromosomas.

 Fase G2 : período postsíntesis de ADN durante el cual la

célula sintetiza ARN y proteínas propias de todas las
organelas subcelulares, en preparación para la división
mitótica.

 Fase M: se lleva a cabo la mitosis.

 Clasificación farmacodinámica
1. FARMACOS QUE DAÑAN EL ADN (CITOTOXICOS):

- AGENTES ALQUILANTES
Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, melfalán, clorambucil
Alquilsulfonatos: Busulfán
Nitrosoureas: carmustine
Varios: dacarbazina, mitomicina C

- ENLACES CRUZADOS A TRAVÉS DE COMPUESTOS DE PLATINO

Cisplatino, carboplatino

- INHIBICION DE TOPOISOMERASA

Topoisomerasa I: Irinotecan
Topoisomerasa II: ATB antraciclínicos (doxorrubicina)
Epipodofilotoxinas (etopósido)
 Agentes citotóxicos
Dañan la célula e inducen
apoptosis si la vía requerida
está intacta.
Producen toxicidad marcada.
Se administran en función del
tiempo que tarda el paciente en
recuperarse la toxicidad!!! (no de
la cinética del citotóxico).
 Drogas citotóxicas
 Agentes alquilantes (mostazas nitrogenadas
y drogas relacionadas, nitrosoureas, otras).
 Compuestos de platino (cisplatino, etc.)
 Antimetabolitos (metotrexato, fluorouracilo,
gemcitabina, mercaptopurina, etc.).
 Productos naturales (numerosas categorías)
 Otros (procarbazina, hidroxiurea, etc.)
 Ciclofosfamida
 No ciclo específica. Enlaces covalentes con DNA:
altera síntesis, división celular.
 Profármaco (CYP2B): se activa por CYP, fosfatasa
y fosforamidasa hepáticas.
 Metabolitos activos: aldofosfamida, que se cliva
en forma NO enzimática en mostaza fosforamida
(relevante para efecto antitumoral) y acroleína
(importante daño vesical).
 Antimetabolitos (fase S)
 Metrotexato: Análogo de folato
 Florouracilo: Análogo de pirimidina
 Citarabina: Análogo de Citidina
 6- Mercaptopurina: Análogo de Purina
 Azatioprina
LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL
PROGRESIVA EN PACIENTES
INMUNOSUPRIMIDOS
Inhibición de la síntesis de
timidilato. Ciclo de folatos
 Metotrexato (I)
 Fase específico - Fase S. Especialmente cuando
inicia la fase logarítmica.

 Dosis  v/o – administración i/v.

 50% unión a pp.
- Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH.
 CL renal 90%.
- Control de FR, riesgo de acumulación y mielosupresión
- Interacciones (AINes, cisplatino)
 Retención en forma de poliglutamatos (semanas)
- Riñón - hígado.
  LCR  3% ….. i/tecal (“santuario farmacológico”)
 Metotrexato (II)
Minimizar toxicidad:
 Leucovorina  efectos tóxicos del MTX (excepto
neurotoxicosis)
 Conservar diuresis  y alcalina para evitar
precipitación en túbulos renales.
 Vigilar: Mucositis; mielosupresión y
plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosis
hepática.

Aplicaciones terapéuticas:
 Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener
remisión)
 Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.
 Antimitóticos. Fármacos que se
fijan a la tubulina (fase M)
- ALCALOIDES DE LA VINCA
VINCRISTINA
VINBLASTINA Vinorelbina

- TAXANOS
PACLITAXEL, DOCETAXEL
 Agentes naturales
(fotos tomadas de Mann J. Nat Rev Cancer. 2002; 2:143)

Catharanthus roseus (Vinca

Podophyllum peltatum
rosea), produce vinblastina y
produce podofilotoxina
vincristine
Inhibidores de Topoisomerasa II
 Etopósido

 Tenipósido
ANTICUERPOS MONOCLONAL
 Paciente con CA Mama HER2 positivo
 TRASTUZUMAB conforme protocolo
 Paciente com LNH CD20 (+)
 RITUXIMAB conforme protocolo
 Antraciclinas
Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina

 -Generan radicales libres, inhiben topo II, se

intercalan en el ADN
-Múltiples mecanismos de resistencia: MDR
(glicoproteína P), reparación de ADN,
detoxificación, mutaciones de topoisomerasa II
-Toxicidad limitante: mielotoxicidad
-Cardiotoxicidad aguda y acumulativa (20% con
550 mg/m2). Por radicales libres
-Necrosis por extravasación.
 Toxicidad y dosificación

 Se administran usualmente a la dosis más

elevada que el paciente puede soportar.
 El intervalo entre dosis (ciclos) está
determinado por el tiempo de
recuperación de su toxicidad.
 Toxicidad limitante de dosis:
 En cada ciclo (reversible o casi)
 Acumulativa durante todo el tratamiento
 EFECTOS ADVERSOS
GENERALES
 Toda progenie celular en rápida
multiplicación es un blanco apropiado para
ser dañada:
 Mucosas
 Folículos pilosos
 Testículo (espermatogénesis)
 Feto (desde pérdida hasta
malformaciones)
 Muy especialmente, MÉDULA ÓSEA
 Otros.
 Toxicidad hematológica
 Principales: leucopenia, trombocitopenia.
 Soluciones parciales: factores estimulantes
de los respectivos precursores, por ej.
 G-CSF (filgrastim, lenograstim).
 GM-GSF (molgramostim).
 Eritropoyetina (epoetina, otras).
 IL-11 (oprelvekina).
 NADIR
 La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante
de la dosis. no debe administrarse a los pacientes hasta
que el recuento absoluto de neutrófilos vuelva a ser
≥ 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a
ser ≥ 100.000 células/mm3.
 Acuerdo a las vida media neutrofilo (24-48hs) la Toxicidad
medular que aparece entre 7 -14 días posterior a una
dosis, con una recuperación aproximada a los 20-25 días.

 Varía en cada persona.

 Calcula el intervalo interdosis
 Drogas con toxicidad medular tardía (30-40 días de
recuperación)
 Igual con las plaquetas, anemia a los 120 días.
Gp 170 (MDR)
 EFECTOS ADVERSOS GENERALES
1. Inmediata (comienzo en horas-días)
Náuseas y vómitos Necrosis tisular local
Hiperuricemia Insuficiencia renal
hipersensibilidad

2. Temprana (comienzo en días-semanas)

Leucopenia Trombocitopenia Alopecia Estomatitis Diarrea

3. Diferida (comienzo en semanas-meses)

Anemia Aspermia Lesión hepatocelular Fibrosis pulmonar

4. Tardía (comienzo en meses-años)

Esterilidad Hipogonadismo Carcinogénesis Leucemia aguda Linfomas Tumores
sólidos
 Específicos
INMEDIATOS
 Cistitis hemorrágica (ciclofosfamida e ifosfamida)
 Fiebre/escalofríos (bleomicina e interferón)

TEMPRANOS
 Íleo paralítico (vincristina)
 Coagulación intravascular (asparraginasa)
 Infiltrados pulmonares (metotrexato y bleomicina)

DIFERIDOS
 Ototoxicidad (cisplatino)
 Neuropatía periférica (vincristina)
 Necrosis cardíaca (adriamicina y ciclofosfamida)

TARDÍOS
 Fibrosis hepática (metotrexato)
 Encefalopatía (metotrexato y radiación del SNC)
 Carcinoma de vejiga (ciclofosfamida)
 Toxicidades relacionadas con
drogas específicas
 Renal: cisplatino, metotrexato (alta dosis)
 Vejiga: ciclofosfamida, ifosfamida. Prevenible
(MESNA)
 Hígado: inhibidores de folatos
 Sistema nervioso: alcaloides de Vinca,
taxanos
 Cardíaca: antraciclinas, alquilantes en alta
dosis. Factores de riesgo!!!
 Pulmón: fibrosis (bleomicina, metotrexato).
 Hipersensibilidad: asparaginasa, taxanos
Trastuzumab y EGF-R
Temozolamida