CITOCINAS

INTRODUCCIÓN
 Las citocinas son proteínas secretadas por
células de la inmunidad innata y adaptativa
que median las funciones de los componentes
celulares de las mismas.
 Se producen en respuesta a los antígenos,
estimulando diferentes respuestas:
 En la fase de activación, estimulan el
crecimiento y la diferenciación de los linfocitos
 En la fase efectora activan a las células
efectoras para la eliminación de antígenos
 Estimulan el desarrollo de las células
hematopoyéticas.
PROPIEDADES GENERALES
 Las citocinas son polipéptidos sintetizados en
respuesta a microorganismos, mediando y
regulando las reacciones inmunitarias e
inflamatorias.
 No Se Almacenan- La secreción de citocinas es
un fenómeno breve y autolimitado.
 Las acciones de las citocinas son pleiotrópicas
(actúan en diversas células) y redundantes
(similares efectos funcionales).
 Induccion En Cascada- En la que la accion de
una citocina sobre una celula diana induce la
liberacion de una o mas citocinas distintas.
 Las acciones de las citocinas pueden ser locales y
sistémicas (parácrina/endocrina).
 Las citocinas inician sus acciones uniéndose a
receptores de membrana específicos altamente
sensibles en células diana.
 Las señales externas regulan la expresión de los
receptores de las citocinas, y por tanto, la
reactividad de las células a las citocinas (aumento
de su expresión).
 Las respuestas celulares de las citocinas suponen
cambios de la expresión génica en las células
diana que proliferan y adquieren nuevas funciones.
 Sinergismo, antagonismo -Las citocinas
influyen con frecuencia en la síntesis y las
acciones de otras citocinas.
 Las respuestas celulares a las citocinas están
reguladas estrechamente y hay mecanismos
inhibitorios de retroalimentación para
inactivarlas.
CATEGORÍAS FUNCIONALES
 Para su análisis las citocinas se pueden dividir en tres
grandes categorías:
 Mediadores y reguladores de la inmunidad innata,
sintetizados sobretodo por los fagocitos, actuando sobre
las células endoteliales y leucocitos para estimular las
reacciones inflamatorias tempranas.
 Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa, que
son sintetizados por los linfocitos T, regulando el
crecimiento y diferenciación de otros linfocitos, así como
células efectoras especializadas (fagocitos, neutrófilos,
eosinófilos)
 Mediadores estimuladores de la hematopoyesis,
sintetizados por células del estroma de la medula ósea,
leucocitos, estimulando el crecimiento y diferenciación de
leucocitos inmaduros.
 Caracteristicas Comparativas De Citocinas

Característica Inmunidad Innata Inmunidad Adquirida

Ejemplos TNF,Il-1,Il-12,IFNγ IL-2,Il-4,Il-5,IFNγ
Origen celular Macrofagos, lif. NK Linf. T
Función FO Mediador de la Regulación del
inflamación crecimiento y la
diferenciación de linf.
Activación de
macrófagos,
eosinófilos,
mastocitos.
Estímulos LPS, peptidoglucanos, Antígenos protéicos
ARN vírico
Cantidad Elevadas Bajas o indetectables
Efectos Locales y sistémicos Locales con lesion
tisular
inhibidores Corticoesteroides FK-506,
Ciclosporinas
RECEPTORES DE CITOCINAS
 Todos los receptores de citocinas están formados por
una o más proteinas transmembranales, cuyas
porciones extracelulares son responsables de la union
y las citoplasmáticas del inicio de las vias de
transducción (generalmente posterior al agrupamiento
de los receptores inducido por el ligando.
 Se clasifican en:
 Receptores de citocinas tipo I
 Receptores de citocinas tipo II
 Los receptores de la familia de la IL-1 de la superfamilia
de las inmunoglobulinas
 Los receptores TNF
 Los receptores con siete helices α
 Mecanismos de transducción de señales
Via De Receptores De Mecanismo
Transducción Citocinas
Via jak-Stat Receptores de Fosforilación por jak de
citocinas I y II factores de trascripción Stat.
Transducción por Receptor TNF,CD40 Union a TRAF,activación de
TRAF factores de transcripción.
Transducción por Receptor TNF, Fas Union a proteinas
dominios de adaptadoras y activación de
muerte celular caspasas
Via dominio Receptores IL-1,IL- Union a cinasas IRAK a
TIR/IRAK 8 dominios TIR, activación de
factores de trancripción.
Cinasas asociadas Receptor TGF- Cinasa, transcripción
β,receptor M-CSF
Via proteinas G Receptor de Activación enzimatica.
quimiocinas
 CITOCINAS DE LA INMUNIDAD
INNATA
 Diferentes citocinas tienen acciones fundamentales
en la inmunidad innata frente a diversos
microorganismos:
 En las infecciones por Antigenos Extracelulares o
Piogenos, los macrofagos responden a las endotoxinas,
sintetizando TNF, IL-1 (actuan en el endotelio para
inducir la expresión de móleculas de adhesion) y
quimiocinas (estimulan la extravasación de los
leucocitos).
 La IL-12 y el IFNγ son las más importantes ante Antigenos
Intracelulares. Los macrofagos y las células dendriticas
las producen ante el contacto con LPS (IL-12) estimulando
a los linfocitos NK y T(IFNγ ) activando a los macrofagos
para que destruyan los microorganismos fagocitados.
 En las Infecciones Viricas los IFN de tipo I son
secretados por las células infectadas. Las
células dendriticas y los macrofagos inhiben la
replicación y la infección. La IL-15 estimula el
desarrollo y activación de las celulas NK y la
IL-12 potencia la actividad citotóxica de los
linfocitos NK eliminando las células infectadas.
 Es asi que la respuesta inmunitaria a bacterias
piogenas esta mediada por neutrofilos, la
respuesta a bacterias intracelulares por
macrofagos activados y la respuesta ante los
virus por los linfocitos NK.
CITOCINAS REPRESENTATIVAS
DE LA INMUNIDAD INNATA
 Las citocinas que se incluyen en este apartado son:
 TNF α (Factor De Necrosis Tumoral)
 IL-1
 Quimiocinas
 IL-12
 IFN αyβ
 IL-10
 IL-6
 IL-15
 IL-18
 IL-23
 IL-27
FACTOR DE NECROSIS
TUMORAL
 Es el principal mediador de las respuestas
inflamatorias a los gramnegativos, responsable de
muchas de las manifestaciones sistémicas de la
enfermedad.
 Su origen celular son los fagocitos mononucleares
activados, los linfocitos T estimulados por
antigeno, los linfocitos NK y los mastocitos.
 Sus acciones biologicas son:
 Inducción de las células endoteliales a que expresen
moléculas de adhesión (selectinas e integrinas)
 Inducción de la secreción de quimiocinas, que
aumentan la afinidad de las integrinas,induciendo
quimiotaxis y reclutamiento leucocitario.
 Estimula las actividades microbicidas de los neutrofilos Y
los macrofagos.
 Estimula la producción de IL-1 por parte de los
monocitos.
 Acciones sistémicas como la inducción de la fiebre en el
hipotalamo, estimulo hepático para la generacion de
proteinas de fase aguda (sintesis de la proteina A del
amiloide serico, fibrinogeno),emaciación muscular y de
las células grasas,inhibisión de la contractilidad
miocárdiaca, disminución del tono del músculo liso
vascular con caída de la presión arterial
(choque);trombosis intravascular por expresión del
factor tisular del endotelio e inhibisión de la
trombomodulina; disminución de la glucemia
(hipoglicemia ).
INTERLEUCINA -1
 Su principal acción es actuar de mediador de la
respuesta inmunitaria frente a infecciones.
 Su principal origen celular son los fagocitos
mononucleares activados, neutrófilos,células
epiteliales y endoteliales.
 Sus acciones biológicas son:
A bajas concentraciones es mediador de la
inflamación local aumentando la expresión de
moléculas de superficie de las células endoteliales.
 A altas concentraciones ejerce funciones endócrinas
como la fiebre, sintesis de proteinas de fase aguda
hepáticas; Hematopoyesis producción de neutrofilos
y plaquetas en la medula ósea.
QUIMIOCINAS
 Son una extensa familia de citocinas que
estimulan el movimiento de los leucocitos
regulando su migración de la sangre a los tejidos.
 Hay unas 50 quimiocinas humanas que se
clasifican en 4 familias en funcion del numero y
localizacion de los reciduos cisteina N terminales.
( CC o beta, CXC o alfa, XC, CX3C)
 Las dos principales familias son CXC (neutrofilos y
linfocitos) y CC (monocitos y linfocitos); son
producidas por celulas tisulares, endoteliales,
epiteliales y fibroblastos, inducidas por TNF, IL-1,
IL-17.
 Sus acciones son:
 Atraer las células de defensa a los focos de
infección, quimiotaxis aumentando la afinidad de
las integrinas, y la migración por gradiente
quimico.
 Regulan el tránsito de linfocitos por los tejidos
linfaticos perifericos.
 Favorecen la angiogenia y curación de las heridas
 Participan en el desarrollo de corazón y
cerebelo.
 Son específicas de célula:
 CC L2 (monocitos)
 CC L1 ,CCL 24 ,CCL 26(eosinofilo y basofilo)
 CXCL 8 CXCL 1,2,3,5,6,7 (neutrofilos)
 CXCL-13 (linfocitos B)
 CCL19 y CCL21(Linfocitos T)
 XCL 1 , XCL 2, CX3CL1(celulas Nk)
 En cuanto a sus receptores:
 hay 10 receptores diferentes para las quimiocinas CC
llamados CCR 1-10
 seis para las quimiocinas CXC llamados CXCR1-6
 una para CX3CL1 llamado CX3CR1.
 Para la familia XC, XCR1.
INTERLEUCINA -12
 Es un importante mediador de la respuesta inmune
innata temprana contra microorganismos
intracelulares e inductor de la inmunidad celular.
 Sus principales origenes celulares son las células
dendriticas activadas y los macrofagos.
 Sus acciones biologicas son:
 Promocionar el inicio de las respuestas de los
macrofagos,linfocitos NK y linfocitos T.
 Estimula la sintesis de IFNγ por los linfocitos NK y T que
posteriormente activa a los macrofagos.
 Favorece la diferenciacion de los linfocitos TH a Th1
productores de IFNγ.
 Potencia las acciones citotóxicas de los linfocitos NK y Tc.
INTERFERON TIPO I(Α Y Β)
 Pertenece a una extensa familia de citocinas relacionadas
a la respuesta temprana a infecciones viricas.
 Las células dendriticas plasmociticas y los fagocitos
mononucleares son las principales fuentes.
 Las acciones biologicas incluyen:
 La inhibisión de la replicación virica al sintetizar enzimas que
interfieren con la transcripción del ARN o AND
virico(serina/treonina cinasa, 2’,5’-oligoadenilato sintetasa y
la RNasa L18,19), Estado antivirico.
 Aumenta la expresión del MCH I
 Estimula el desarrollo de los linfocitos Th1 al expresar
receptores para IL-12.
 Favorece el secuestro de linfocitos en los ganglios linfaticos.
 Activa a las celulas NK
INTERLEUCINA-10
 Es un inhibidor de los macrofagos y células
dendriticas activadas.
 Es sintetizada por los macrofagos activados y
los linfocitos T reguladores.
 Sus acciones biológicas como ya se menciono
es la de inhibir muchas de las funciones de
los macrofagos:
 Inhibe la sintesis de IL-12.
 Inhibe la expresión de coestimuladores y
moléculas MCH II, inhibiendo la activación del
linfocito T.
OTRAS CITOCINAS
 IL-6- sintetizada por los fagocitos mononucleares,
células endoteliales, fibroblastos; estimulando la
sintesis de proteinas de fase aguda, la fiebre, la
producción de neutrofilos (hematopoyesis), el
crecimiento de los linfocitos B.
 IL-15- sintetizada por los fagocitos mononucelares
cuyas funciones incluyen, la mediación de la
supervivencia de linfocitos T CD8+ de memoria, y de
los linfocitos NK.
 IL-18-producido por los macrofagos y células
dendriticas; cuya función es la estimulación de la
sintesis de IFNγ por los linfocitos T y el favorecimiento
de la diferenciación de los linfocitos Th a Th1.
 IL-23- sintetizada por macrofagos y células
dendriticas;que contribuye a la patología
inflamatoria de enfermedades autoinmunes,
a la resistencia a algunas bacterias gram
negativas, favorece la diferenciación y
mantenimiento de linfocitos T productores
de IL-17.
 IL-27- sintetizada por macrofagos y células
dendriticas ; que favorece la sintesis de INFγ
pero inhibe a los linfocitos T sobretodo la
poblacion TH1.
 Citocinas De La Inmunidad Innata
Citocina Tamaño(kd Origen Función
)
TNF 17 Macrofago, Inflamación,cuagulación,
Linf. T activacion de PMN, fiebre,
caquexia, apoptosis,
prod.proteinas de fase
aguda
IL-1 17 Macrofago, Inflamación,cuagulación,
endotelio, fiebre,prod. Proteinas de
epitelios fase aguda
Quimiocinas 8-12 Macrofagos, Quimiotaxis,activación,
endotelio,linf migracion.
T,
plaquetas,fibro
blastos
IL-12 35-40 Macrofago, cel Diferenciación Th1,
dendritica sintesis de INFγ
IFN I (α/β) 15-25 Macrofagos, Activación linf.NK,
fibroblastos aumento de MHC I
 Citocinas De La Inmunidad Innata

Citocina Tamaño(kd Origen Función

)
IL-10 34-40 Macrofago, linf Inhibisión de síntesis de IL-
T 12,coestimuladores y de
MHC II
!L-6 19-26 Macrofagos, cel Prod.proteinas fase aguda,
endoteliales, prolif linf B.
linf T
IL-15 13 macrofagos Prolif. Linf NK, linf CD8
IL-18 17 macrofago Sintesis de INFγ
IL-23 40 Macrofago, cel Mantener linf T productor
dendritica de IL-17
IL-27 28 Macrofago y cel Inhibisión Th1 , sintesis de
dendritica INFγ por los NK.
 CITOCINAS QUE ESTIMULAN LA
HEMATOPOYESIS
 Las citocinas son necesarias para la hematopoyésis normal
en la medula ósea y el ajuste fino de la misma en
respuesta a la necesidades de leucocitos; estimulando asi
el crecimiento y diferenciación de la célula progenitora.
 Esta citocinas incluyen:
 Factor de células progenitoras (Steel factor, CD117)
 IL-1
 IL-2
 IL-3
 IL-6
 IL-7
 GM-CSF
 M-CSF
 G-CSF
 Citocinas Hematopoyéticas
Citocina Tamaño(kD) Origen Dianas Población Inducida
C-Kit 24 Estroma medular CD34 Todas
IL-2 14-17 Estroma, Linf T Cfu-Ly Linfoide
IL-7 25 Fibroblasto,estro Linea Linfocitos T y B
ma linfocitos
Il-1 17 Estroma, CD34 Todas
fagocitos
IL-3 20-26 Linf T CD34 todas
IL-6 19-26 Estroma, CD 34 Todas
fagocitos, cel T
GM-CSF 18-22 Linf T, Progenie Granulocitos,
macrofago,endot macrofago y monocitos
elio, fibroblasto granulocitica
M-CSF 70-90 Macrof. Prog. Monocitos
endotelio. fibrob. comprometid
cel medulares a
G-CSF 19 Macrof. fibro. Prog. granulocitos
endotelio comprometid
a
 CITOCINAS QUE MEDIAN LA
INMUNIDAD ADAPTATIVA
 Son fundamentales en el desarrollo de las
respuestas inmunitarias para la activación de
células efectoras las cuales eliminaran a los
microorganismos.
 Los helmintos y microorganismos extracelulares
estimulan la diferenciacion Th2 Y Th fol con sintesis de
IL-4 e IL-5, activando la sintesis de anticuerpos asi como
la movilización de granulocitos.
 Los microorganismos intracelulares inducen la
diferenciación Th1 con producción de INFγ, que activará
a los fagocitos a destruirlos y estimula la sintesis de
anticuerpos opsonizadores para una fagocitosis
adicional.
CTITOCINAS REPRESENTATIVAS
DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
 Pertenecen a este grupo:
 Il-2
 IL-4
 IL-5
 IL-13
 INFγ
 TGF-β
 Linfotoxinas
 IL-17
 IL-21
 IL-16
 BAFF / APRIL
INTERLEUCINA -2
 Es un factor de crecimiento, supervivencia y
diferenciación de linfocitos T.
 Se sintetiza por los linfocitos Th CD4+ siendo
transitoria (max 8-12hrs).
 Sus acciones biologicas incluyen:
 Es necesaria para la supervivencia y función de los
linfocitos T reguladores.
 Estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación de
los linfocitos T activados (inducción de la Bcl-2
antiapoptósica, degradacion de la p27 bloqueadora).
 Estimula la sintesis de INFγ e IL-4.
 Favorece la proliferación y diferenciación de la célula NK.
 Actua como factor de crecimiento del linfocito B.
INTERLEUCINA -4
 Constituye el principal estimulo para la producción
de anticuerpos tipo Ig E, desarrollo a linfocitos
Th2(de las cuales es su principal citocina).
 Sus fuentes celulares son los linfocitos Th2 y los
mastocitos activados.
 Sus acciones biologicas son:
 Estimulo del cambio de isotipo a Ig E
 Estimulo del desarrollo y crecimiento del linfocito Th2
 Contribuye de una forma alternativa a la activación de
macrofagos (inducción de arginasa, sintesis de
colágeno, aumento del receptor de la manosa).
 Contraccion de musculo liso.
INTERLEUCINA-5
 Es un activador de eosinofilos, sintetizada
por la subpoblación Th2 y mastocitos
activados.
 Su principal acción es activar a los eosinofilos
maduros y estimular el crecimiento y
diferenciación de los inmaduros.
INTERLEUCINA-13
 Es sintetizada a partir de los linfocitos Th2,los T
CD8+ y los NK, asi como basofilos y eosinofilos.
 Sus acciones biologicas son:
 Favorecer la fibrosis y estados inflamatorios
crónicos.
 Estimular la producción de moco por las células
epiteliales pulmonares.
 Inducir el cambio de isotipo a Ig E.
 Favorecer la expresión de moléculas de adhesión
endotelial y quimiocinas que atraen granulocitos y
monocitos.
 Activacion alternativa de macrofagos.
INTERFERON Y
 Es la principal citocina activadora de los macrofagos;
y es fundamental para la inmunidad celular frente a
los microorganismos intracelulares.
 Es sintetizada por los linfocitos NK,Th1 (de la cual es
caracteristica) y los CD8+
 Sus acciones biologicas son:
 Activación de los macrofagos para destruir microorganismos
fagocitados.
 Favorecer la diferenciación de los linfocitos T CD4+ a Th1 e
inhibe la diferenciacion a Th2.
 Actúa en el linfocito B favoreciendo el cambio de clase a Ig
G2a.
 Estimula la expresión de MHC I y de coestimuladores sobre
las CPA.
FACTOR TRANSFORMADOR DEL
CRECIMIENTO Β
 Se constituye como un inhibidor de la proliferación y la
activación de los leucocitos.
 Es secretada por linfocitos T estimulados por el
antigeno, monocitos activados, linfocitos T
reguladores.
 Sus acciones biologicas son:
 INHIBIDORAS-
 Inhibir la proliferación y las funciones receptoras de los linfocitos T
y la activación de los macrofagos.
 Regula la diferenciación de subpoblaciones de linfocitos T
bloqueando al Th1 y 2.
 REGULADORAS-
 Estimula la sintesis de anticuerpos tipo Ig A.
 Regula la reparación tisular despues que desaparecen las
reacciones inmunitarias (sintesis de colágeno, angiogenesis).
OTRAS CITOCINAS
 Linfotoxinas- sintetizadas por los linfocitos T;
activa a las células endoteliales y neutrofilos,
asi como mediador en la organogenia
linfatica, induciendo la sintesis de
quimiocinas para la migración de los linfocitos
a los organos linfoides perifericos.
 IL-17- sintetizada por los linfocitos CD4+,la
cual favorece la lesion tisular, las reacciones
de hipersensibilidad, estimula la célula
endotelial y macrofago a sintetizar IL-
1,TNF,quimiocinas y citocinas
hematopoyeticas. Activacion de neutrofilos.
 IL-21- sintetizada por los linfocitos CD4+,que
estimula la proliferación y la función efectora
de los linfocitos T CD8+,potencia el cambio de
clase de los linfocitos B, y potencian la función
de la célula NK.
 IL-16- Derivada de los linfocitos T que es
quimiotactica de eosinofilos.
 BAFF/APRIL- sintetizadas por granulocitos,
fagocitos ,células dentriticas y linfocitos T;
activan el Bcl-2,NF-kB, la maduración de los
linfocitos B y de los linfocitos de la zona
marginal.
 Citocinas De La Inmunidad Adaptativa
Citocina Tamaño(kD) Origen Función
IL-2 14-17 Linfocito T Proloferacion Linf.T,
apoptosis via fas,
desarrollo linf Ts y Tm,
prolif/act de NK. prolif
Linf. B
IL-4 18 Linf Th2, Isotipo Ig E, difern y prolif
mastocitos linf Th2, inhib de
macrofago.
IL-5 45-50 Lif Th2 Activacion de eosinofilos,
linf B
INF γ 50 Linf Th1, Activación de macrofagos,
CD8+,NK Ig G, diferenciacion Th1,
aumento CMH I y II
 Citocinas de la inmunidad adaptativa
Citocina Tamaño(kd Origen Función
)
TGF-β 25 Linf T, Inhibision linf T, B, y
macrofagos macrofagos, estimulo del
fibroblasto. Isotipo Ig A
Linfotaxina 21-24 Linf T Atracción y activación de
PMN, organogenia.
IL-13 15 Linf T CD4+, Ig E, prod moco,
NK , y colágeno,
mastocitos
IL-17 20-30 Linf T Aumento de quimiocinas
por macrofago, endotelio
y epitelios.
BAAF/APRIL 30 Fagocitos, Estimulo de maduración y
granulocitos sobrevida del linfocito B
Linf T