Validacion

VALIDACION DE METODOS
ANALITICOS
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PRESENTACION DE INTEC-CHILE
MEDICIONES ANALITICAS
VALIDAS
• Las mediciones analíticas deben ser realizadas

para satisfacer requerimientos preestablecidos.
• Las mediciones analíticas deben ser realizadas

utilizando métodos y equipos que hayan sido
verificados de tal manera que aseguren que son
adecuados a su propósito.
• El personal que realiza las mediciones analíticas

debe
ser calificado y competente para asumir esta
2
tarea.
2
MEDICIONES ANALITICAS
VALIDAS
• En forma regular, debe existir una evaluación

independiente del desempeño técnico del
laboratorio
• Las medidas analíticas realizadas en un

laboratorio deben ser consistentes con las que se
realizan en otros laboratorios.
• Las instituciones que realizan medidas analíticas

deben tener procedimientos de control y
aseguramiento de calidad bien definidos. 33
ASPECTOS DE LA VALIDACION DE
METODOS
• Especificaciones analíticas.
• Evaluación de su exactitud.
• Evaluación de su precisión (Repetibilidad y Reproduci
• Evaluación de incertidumbre.
• Sensibilidad.
• Especificidad
• Robustez.
4
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ASPECTOS DE LA VALIDACION DE
METODOS
• Rango de concentraciones de trabajo y

rango de linealidad.
• Límite de detección.
• Límite de cuantificación.
• Ensayos de recuperación.
• Grado de validación necesario según

objetivos. 5
5
EVALUACION DE PRECISION Y
EXACTITUD
DE UN METODO ANALITICO
ESPECIFICACIONES ANALÍTICAS:
Los límites aceptables de exactitud y
precisión están determinadas por los
requerimientos de los resultados a obtener
a través de dicho método.
•LÍMITES LEGALES
•SISTEMAS DE ACREDITACIÓN
•USUARIO DE LAS MEDICIONES
•EXPERIENCIA PREVIA
6
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SELECCIÓN DEL MRC
• Nivel
• Matriz
• Cantidad
• Estabilidad
• Incertidumbre aceptable del MRC
7
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EXACTITUD DEL METODO
Esta propiedad se obtiene por comparación del

valor promedio obtenido y el valor certificado ,
del MRC
Existen tres factores que contribuyen a la

diferencia anterior:
• El error (incertidumbre) del valor certificado.

• El error de los resultados del proceso de medición que está
siendo evaluado, expresado como su desviación estándar d.
• El error sistemático global que el laboratorio puede estar
cometiendo.
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CRITERIO DE ACEPTACION DE
EXACTITUD
El criterio de aceptación de exactitud está dado por
la siguiente expresión:
LAB =  x -   < ( t0.05  sw / n ) + U = 

crítico
Se acepta cuando LAB <  crítico

Para realizar esta prueba estadística, es necesario
tener alguna información previa:
• El valor de U, del MRC

• Un valor estimado de la precisión del método.
• ¿Cual es la magnitud del sesgo que se quiere detectar?
• ¿Cual es el número “n” de mediciones replicadas que
es necesario realizar? 9
9
CRITERIO DE ACEPTACION
DE EXACTITUD
Para ilustrar el uso del criterio anterior, veamos un ejemplo
tomado de un estudio de intercomparación (As) previo :
Un laboratorio participante realizó tres mediciones replicadas

de un MRC obteniendo un valor promedio de 40,2 g/L con una
desviación estándar de 0.49 g/L.
El MRC tenía un valor certificado de 41,7 g/L y U= 0.5 g/L
Entonces lab = | 40,2 - 41,7 | = 1,5
crítico =(t0.05; df=2  SD /  n) + U = (4,303  0,49 /  3) + 0,5 = 1,72
En consecuencia “pasa” la prueba de sesgo

10
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DE EXACTITUD
Supongamos ahora que el mismo laboratorio realiza 9
determinaciones replicadas obteniendo el mismo valor
promedio, con una desviación estándar menor e igual a
0, 31 g/L.
El valor de lab es el mismo: 1,5
Ahora, crítico es = (2,306  0,31/  9) + 0,5 = 0,74
En consecuencia NO “pasa” la prueba de sesgo.
¿ QUE ES LO QUE OCURRE?

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11
CRITERIO DE ACEPTACION DE
EXACTITUD
Lo que nos faltó es una pregunta previa

muy importante:
¿ Cual es la magnitud de sesgo que

necesitamos detectar, de acuerdo a lo
que es requerido?
12
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DE EXACTITUD
Supongamos que por requerimiento regulatorio, o para

“aprobar” un requerimiento de desempeño por parte de un
organismo regulador es aceptable un sesgo máximo del 5%
relativo, en el rango de concentraciones 40 - 50 g/L.
El laboratorio sabe que su precisión al usar este método es

del orden del 2% relativo o Coeficiente de Variación.
Usamos la Tabla 1 (ver Informe). Con  y  = 0,05, para

d = d /  = 5% / 2% = 2,5  N = 3
13
13
DE EXACTITUD
Si, en cambio, este laboratorio tuviera (típicamente) un

Coeficiente de Variación del 5% relativo, tendríamos
que para poder detectar un sesgo del 5%:
d = 5% / 5% = 1
y entonces de la Tabla 1 encontramos para
 y  = 0,05 que
N = 13
14
14
FUENTES DE SESGO
 Control de las variables de medición

 Interferencias
 Calibraciones erróneas
 Contaminación
 Pérdidas
 Deterioro de las muestras
 Ineficiencias en las extracciones o
disolución de las muestras
 Blancos incorrectamente evaluados o no
tomados en cuenta.
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PRECISION DEL METODO
• Número de determinaciones replicadas
• Mediciones independientes
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EVALUACION DE LA PRECISION
• El control de la precisión del método implica la comparación entre la

precisión (desviación estándar intralaboratorio) bajo condiciones de
repetibilidad y el valor requerido de desviación estándar.
• Realizar las “n” mediciones independientes (previamente determinadas)

sobre las muestras del MRC.
• Calcular, de la manera habitual el valor promedio y la desviación

estándar (sw ), bajo condiciones de repetibilidad.
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CALCULO DE LA PRECISION
2
 sw 
2 
 

DONDE r ES LA PRECISION REQUERIDA  r 
A PARTIR DE UNA TABLA DE 2 OBTENER EL VALOR CRÍTICO 2TABLA

PARA 95% DE SIGNIFICACIÓN, PARA n-1 GRADOS DE LIBERTAD Y
DIVIDIR POR
N - 1.
LA DECISIÓN ES:
a) SI 2 < 2TABLA NO HAY EVIDENCIA QUE EL PROCESO DE

MEDICIÓN NO SEA TAN PRECISO COMO ES REQUERIDO.
b) SI 2 > 2TABLA HAY EVIDENCIA DE QUE EL PROCESO DE MEDICIÓN

NO ES TAN PRECISO COMO ES REQUERIDO.
18
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OBTENCION DE d
• Utilizar la desviación estándar de

reproducibilidad obtenida en un ensayo
interlaboratorios.
• Si este valor no está disponible, se puede

utilizar la reproducibilidad intra-laboratorio,
obtenida de un gráfico de control para el
método en estudio
• También podría usarse el valor de precisión

suministrado por el certificado del MRC.
19
19
EJEMPLO
.
Objetivo: Evaluar si cierto método analítico (método A)
es suficientemente preciso, utilizando un MRC de
hierro en minerales.
Información del certificado del MRC:

 = 60.73% Fe
D = 0.20% Fe
R (requerido) = 0.09% Fe
20
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EJ EMPLO
Se realizaron 10 determinaciones Independientes de Fe en el MRC, usando el
método A, con los siguientes resultados individuales:
Xi (%Fe) =60.7, 60.8, 60.8, 60.9, 60.9, 60.9, 61.0, 61.0, 61.1, 61.2
x prom = 60.930% fe
Sw = 0.149% fe 2
 sw 
 2    = (0.149/0.090)2 = 2.76
 r 
2tabla para 9 grados de libertad y 95% de confianza =1.88
2 > 2tabla
Conclusión: la precisión intralaboratorio del método A no es tan buena como se

requiere.
El método debe ser investigado químicamente.

21
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EJEMPLO
• Después de reexaminar el procedimiento se mejoraron las condiciones del ataque ácido inicial
y se repitió la evaluación anterior. Ahora la precision del metodo “A revisado” es tambien la
requerida
• SE OBTUVO UN VALOR PROMEDIO DE 61.087% Fe, CON UNA DESVIACIÓN ESTÁNDAR DE 0.092% Fe.
-
x -  = 61.087 – 60.730 = 0.357% Fe
2 D = 0.40% Fe
-
 x -   < 2 D
POR LO TANTO, EL MÉTODO ES TAN EXACTO COMO ES REQUERIDO.
22
22
EVALUACION DE UN PROCESO DE MEDICION A
TRAVES DE UN PROGRAMA INTERLABORATORIO
• Establecer un número k de laboratorios participantes y el número

n de mediciones replicadas que se efectuarán sobre un MRC
adecuado al propósito del ensayo.
• Establecer los procedimientos técnicos y administrativos, por

medio de los cuales la institución organizadora, coordinará el
programa.
• Evaluación de la precisión: la precisión del método se expresa en

términos de sw, que es la estimación de precisión intralaboratorio,
y slm, que es la estimación de precisión interlaboratorios.
• La precisión intralaboratorio se determina de la misma manera

que la descrita anteriormente.
• La precisión interlaboratorios puede ser determinada a través de

un prueba estadística: 23
23
CONTROL ESTADISTICO
El siguiente concepto debe ser tomado como

un axioma:
“El primer objetivo de un proceso de

medición en el laboratorio debe ser alcanzar
su control estadístico”
24
24
25
25
Rango (n=2)
(mmol/L)
26
26
CONTROL ESTADISTICO
Donde Rprom es el promedio de un conjunto de, por lo

menos, 15 medidas por duplicado.
LSP es el límite superior de precaución, igual a

2.512 Rprom
LSC es el límite superior de control igual a 3.267 R prom
27
27

Validacion

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VALIDACION DE METODOS

• Las mediciones analíticas deben ser realizadas

• Las mediciones analíticas deben ser realizadas

• El personal que realiza las mediciones analíticas

• En forma regular, debe existir una evaluación

• Las medidas analíticas realizadas en un

• Las instituciones que realizan medidas analíticas

• Evaluación de su precisión (Repetibilidad y Reproduci

• Rango de concentraciones de trabajo y

• Grado de validación necesario según

• Incertidumbre aceptable del MRC

Esta propiedad se obtiene por comparación del

Existen tres factores que contribuyen a la

• El error (incertidumbre) del valor certificado.

LAB =  x -   < ( t0.05  sw / n ) + U = 

Se acepta cuando LAB <  crítico

• El valor de U, del MRC

Un laboratorio participante realizó tres mediciones replicadas

El MRC tenía un valor certificado de 41,7 g/L y U= 0.5 g/L

Entonces lab = | 40,2 - 41,7 | = 1,5

crítico =(t0.05; df=2  SD /  n) + U = (4,303  0,49 /  3) + 0,5 = 1,72

En consecuencia “pasa” la prueba de sesgo

El valor de lab es el mismo: 1,5

Ahora, crítico es = (2,306  0,31/  9) + 0,5 = 0,74

En consecuencia NO “pasa” la prueba de sesgo.

¿ QUE ES LO QUE OCURRE?

Lo que nos faltó es una pregunta previa

¿ Cual es la magnitud de sesgo que

Supongamos que por requerimiento regulatorio, o para

El laboratorio sabe que su precisión al usar este método es

Usamos la Tabla 1 (ver Informe). Con  y  = 0,05, para

Si, en cambio, este laboratorio tuviera (típicamente) un

 Control de las variables de medición

• Número de determinaciones replicadas

• El control de la precisión del método implica la comparación entre la

• Realizar las “n” mediciones independientes (previamente determinadas)

• Calcular, de la manera habitual el valor promedio y la desviación

A PARTIR DE UNA TABLA DE 2 OBTENER EL VALOR CRÍTICO 2TABLA

a) SI 2 < 2TABLA NO HAY EVIDENCIA QUE EL PROCESO DE

b) SI 2 > 2TABLA HAY EVIDENCIA DE QUE EL PROCESO DE MEDICIÓN

• Utilizar la desviación estándar de

• Si este valor no está disponible, se puede

• También podría usarse el valor de precisión

Información del certificado del MRC:

Conclusión: la precisión intralaboratorio del método A no es tan buena como se

El método debe ser investigado químicamente.

POR LO TANTO, EL MÉTODO ES TAN EXACTO COMO ES REQUERIDO.

• Establecer un número k de laboratorios participantes y el número

• Establecer los procedimientos técnicos y administrativos, por

• Evaluación de la precisión: la precisión del método se expresa en

• La precisión intralaboratorio se determina de la misma manera

• La precisión interlaboratorios puede ser determinada a través de

El siguiente concepto debe ser tomado como

“El primer objetivo de un proceso de

Donde Rprom es el promedio de un conjunto de, por lo

LSP es el límite superior de precaución, igual a

LSC es el límite superior de control igual a 3.267 R prom

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