CLASE

FARMCOLOGÍA
UPV
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Docente: Michelle Gallardo
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

Cuando se define un fármaco como una sustancia capaz de

modificar la actividad celular, se está afirmando que el
fármaco no origina mecanismos o reacciones desconocidos
por la célula hasta entonces, sino que se limita a estimular o
a inhibir los procesos propios de la célula.

Para ello, el fármaco primero debe asociarse a moléculas

celulares con las cuales, y en razón de sus respectivas
estructuras moleculares, pueda generar enlaces de unión
que casi siempre son reversibles. Si la unión es muy intensa
o el fármaco provoca grandes modificaciones en la molécula,
puede hacerse irreversible.
Teóricamente, existen en los diversos órganos
subcelulares innumerables moléculas con radicales
capaces de asociarse al fármaco y formar un complejo.

Con toda probabilidad, muchas de estas asociaciones no

originan respuesta celular alguna: porque la molécula
celular aceptora no es modificada por la molécula
farmacológica en una forma que pueda repercutir sobre
el resto de la célula o bien porque la función de la
molécula aceptora del fármaco no es suficientemente
importante para operar un cambio objetivable en la vida
celular. Son sitios de fijación inespecífica.
Pero el fármaco se une también a otro tipo de
moléculas que, una vez modificadas por él, originan
cambios fundamentales en la actividad de la célula
(equilibrio iónico, fenómenos de carácter metabólico,
etc.) ya sea en el sentido de estimulación o en el de
inhibición. Las diversas acciones de los fármacos se
producen por estas modificaciones celulares.

Las moléculas con que los fármacos son capaces de

interactuar selectivamente, generándose como
consecuencia de ello una modificación constante y
específica en la función celular, se denominan
receptores farmacológicos.
Los receptores son estructuras macromoleculares de
naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales
lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran
localizados en gran número en las membranas
externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo
celular. Entre las respuestas funcionales que los
receptores pueden desencadenar destacan los
siguientes:
 Modificaciones de los movimientos de iones y como
consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, en cuyo
caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.

 Cambios en la actividad de múltiples enzimas, cuando el

receptor está conectado a estructuras membranosas o
intercelulares capaces de mediar reacciones químicas,
como fosforilación de proteínas, hidrólisis de
fosfoinosítidos, etc.

 Modificaciones en la producción y/o la estructura de

diversas proteínas, en el caso de receptores con capacidad
de modificar los procesos de transcripción y síntesis
proteicas.
La generación de la respuesta de un fármaco debida a la
activación de su receptor requiere la puesta en marcha de
un mecanismo efector que suele originar, como ya se ha
señalado, un cambio en el flujo de un ion o en el nivel de
un «segundo mensajero» químico.

El receptor presenta, por lo tanto, dos funciones

fundamentales: unir al ligando específico y promover

la respuesta efectora.
 Interacción entre el fármaco (ligando)
Y su receptor Mecanismo de la interacción

Los dos requisitos básicos de un receptor

farmacológico son la afinidad elevada por «su»
fármaco, con el que se fija aun cuando haya una
concentración muy pequeña de fármaco, y la
especificidad, gracias a la cual puede discriminar una
molécula de otra, aun cuando sean parecidas.
La especificidad con que un fármaco o ligando se
une a su receptor permite analizar las características
de su fijación mediante técnicas de marcaje
radiactivo del ligando.

De este modo se consigue detectar su localización en

tejidos, células y estructuras subcelulares, cuantificar
su densidad, precisar la afinidad entre fármaco y
receptor, intentar su aislamiento, purificación y
cristalización y analizar su estructura.
La afinidad se debe a la formación de enlaces entre
fármaco y receptor; el más frecuente es el iónico, pero
puede reforzarse con otros enlaces: fuerzas de van
der Waals, puentes de hidrógeno o interacciones
hidrófobas.

Excepcionalmente se pueden formar enlaces

covalentes que son los más firmes y que suelen
originar interacciones irreversibles. En general, la
fijación de un fármaco A a su receptor es de carácter
reversible, por lo que puede aplicarse la fórmula:
 A + R k1 AR
k
2

A = moléculas de fármaco, R = número de receptores libres.

AR = complejo fármaco-receptor o número de receptores
ocupados.
k y k son las respectivas constantes de la velocidad de formación
1 2
y desintegración del complejo.
En equilibrio, las velocidades de formación y disociación son
iguales, es decir, la concentración de fármaco necesaria para
fijarse a la mitad de los receptores es igual a la constante de
disociación.

Como su inversa es la afinidad, cuanto menor sea esta

concentración, mayor será la afinidad de fijación. La afinidad
de un fármaco por su receptor tiene que ser alta, con valores
acordes con los rangos de concentración alcanzados por ese
fármaco en los tejidos. La velocidad de asociación es sensible
a la temperatura: a temperaturas bajas la velocidad
desciende notablemente.
Las características de la fijación de un fármaco a sus
receptores se estudian mediante cuantificación del número
de moléculas marcadas y dotadas de actividad específica
que se fijan a un tejido. Ello permite analizar la afinidad del
fármaco por sus receptores y precisar el número de
receptores.

En efecto, si a la concentración de fármaco fijado [AR] se la

denomina B, a la concentración total de receptores [AR] +
[R] se la designa B y a la concentración de A libre (no unido
a receptores) se la denomina F, de acuerdo con la ecuación:

B [F]
máx
[B] = —————
K + [F]
D
 Curvas de Competición

El método de fijación de radioligandos permite también analizar el

fenómeno de competencia que se establece entre dos fármacos que
poseen afinidad por un mismo receptor. Si uno de los fármacos (A)
presenta una alta afinidad conocida y se utiliza en forma radiactiva,
la capacidad de desplazamiento del otro fármaco (I) frente a la
fijación de A es un indicador de la afinidad de I por el receptor.

El perfil de competición se obtiene cuantificando el porcentaje de la

fijación de una concentración constante de A que va quedando en la
muestra a medida que se le añaden concentraciones crecientes de I en
forma no radiactiva. La disminución de la fijación específica de A es
proporcional al aumento de la concentración de I
Además de determinar la afinidad de un fármaco por el
receptor, los estudios de competición, repetidos para una serie
de fármacos, permiten elaborar el perfil de afinidades
farmacológicas por un receptor determinado, lo que le confiere
una identidad propia.

Este tipo de análisis tiene especial interés para:

Confirmar que un nuevo producto, que en estudios

funcionales parece actuar mediante un receptor determinado,
se fija de manera específica a él.

Detectar subtipos de receptores, basándose en el diferente

orden de afinidades (Ki) frente a un mismo radioligando en
diferentes tejidos .
 Fármaco Agonista y Antagonista
El mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con
elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que, de
dicha interacción, surja una acción farmacológica. Para que ello
ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la
molécula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene
un efecto.

La capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una

acción es lo que define su eficacia. El fármaco que presenta esta
característica es denominado agonista y el que no la presenta, es
decir, que se une al receptor, pero no lo activa, antagonista. Con
frecuencia, pequeños cambios en la estructura de un fármaco
modifican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia
farmacológica, unos pueden tener propiedades agonistas y otros,
antagonistas.
 Sitios de Fijación y estados de actividad del receptor.

Por definición, tanto los fármacos agonistas como los antagonistas se fijan
a un mismo receptor, por cuya ocupación deben competir. Sin embargo,
existen diferencias entre las propiedades de la unión de los agonistas y
los antagonistas, tanto en lo que se refiere a la afinidad como a la
influencia de otros factores: en muchos casos la fijación de los agonistas
al receptor, estudiada mediante radioligandos, es modificada por la
presencia o la ausencia de diversos iones (en particular, cationes
monovalentes y divalentes) y de nucleótidos de guanina.

Por el contrario, la fijación de antagonistas no se modifica en función de

la presencia de estos elementos. Además, la unión de los agonistas a su
receptor es más sensible a las modificaciones de temperatura que la de
los antagonistas. Estas diferencias reflejan la singularidad de la unión del
agonista a su receptor, en tanto que va a originar la respuesta bioquímica
final.
Asimismo, el estudio experimental de la interacción
ligando-receptor revela a menudo la existencia de dos
sitios de fijación para un mismo receptor, uno de alta
afinidad y otro de baja afinidad, por los cuales el agonista
y el antagonista pueden mostrar diferentes capacidades
de fijación, lo que plantea la complejidad de la
competencia entre ambos fármacos.
Los agonistas reconocen de forma bastante selectiva
los sitios de alta afinidad, que son los que están
directamente implicados en la respuesta funcional,
en tanto que los antagonistas tienden a ocupar
ambas poblaciones de sitios (alta y baja afinidad).

Se ha propuesto que la existencia de estas

poblaciones obedece a diversas conformaciones del
receptor. El antagonista no ocupa necesariamente el
mismo sitio que el agonista en la molécula receptora.
El modelo de sitios de alta y baja afinidad se ha
desarrollado para aquellos receptores cuyo mecanismo de
generación de respuesta se relaciona con la asociación a
una proteína G.

Hasta cierto punto se puede generalizar el modelo

asumiendo la existencia de dos posibles estados del
receptor, activo e inactivo (conformación abierta y cerrada
de un canal, estado de acoplamiento o de desacople a
proteína G).
Regulación de los Receptores

Los receptores, como moléculas específicas de las

células, poseen un ciclo biológico determinado, de
forma que su turno o velocidad de recambio está
definido por el equilibrio entre los procesos de
síntesis, movimiento y desintegración, dentro de sus
sistemas específicos de regulación.
Es posible estudiar la influencia de los factores que
regulan la presencia y la actividad de los receptores en un
sistema determinado. En lo que se refiere a la densidad,
esta regulación puede ser por incremento (up-regulation)
o por disminución (down-regulation).

Sin embargo, la modificación del número de receptores no

es el único mecanismo de regulación ya que, aunque no
varíe la cantidad, puede haber modificaciones en la
afinidad o, lo que es más importante, en la capacidad para
convertir la ocupación del receptor en respuesta biológica.
 Desensibilización e hipersensibilidad de receptores.

Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando,

como resultado de la acción de este ligando sobre la célula. La
desensibilización es un componente importante de la capacidad
homeostática en los procesos de activación celular y tiene evidentes
consecuencias de carácter fisiológico y patológico.

La desensibilización determina que la célula quede protegida frente a

la estimulación excesiva o prolongada. En Farmacología, la
desensibilización proviene de la acción del fármaco agonista. Cuando
se desarrolla de manera rápida, se la denomina también tolerancia
aguda o taquifilaxia, y si lo hace de forma lenta en el curso de días,
tolerancia crónica.
Se habla de desensibilización homóloga cuando la presencia del
ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor
ocupado por dicho ligando. Esta desensibilización puede llevar
consigo:
a) una disminución en la afinidad, como consecuencia del
modificaciones conformacionales del receptor
b) una reducción en el número de receptores, ya sea por
inactivación, secuestro hacia el interior de la célula, degradación
metabólica o reducción en la síntesis de nuevas moléculas
receptoras.

En la desensibilización heteróloga se produce una pérdida de

respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de
agonistas de otros receptores. Por lo tanto, la reducción de la
respuesta se debe a cambios tanto en el receptor como en los
elementos post-receptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.
 Hipersensibilidad de Receptores

Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un

ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho
ligando sobre la célula. Es un fenómeno fisiológico que se
produce con frecuencia cuando se desnerva una vía nerviosa o
cuando se bloquea un receptor con fármacos de carácter
antagonista, o cuando se depleciona el neurotransmisor de
una vía nerviosa.

En lo que se refiere al receptor propiamente dicho, se puede

observar el aumento de su número como consecuencia de un
incremento en el proceso de síntesis o de una disminución de
la degradación y el incremento de la afinidad
 Alteraciones de los Receptores en Patología

Con frecuencia se detectan modificaciones en la densidad o en las

propiedades de los receptores en diversos procesos patológicos. En
muchas ocasiones, la alteración del receptor es de carácter
secundario, bien como respuesta reguladora a cambios en la
concentración de su ligando natural, bien como una consecuencia de
alteraciones en las poblaciones celulares en las que los receptores se
encuentran.

Un ejemplo de la primera situación es la disminución de receptores b-

adrenérgicos cardíacos en la insuficiencia cardíaca congestiva, como
consecuencia de la hiper-estimulación simpática mantenida.
La pérdida de receptores colinérgicos y noradrenérgicos
cerebrales en ciertas enfermedades neurodegenerativas,
como la enfermedad de Alzheimer, ilustra la segunda
posibilidad.

Pero existen otras entidades patológicas que están causadas

primariamente por alteraciones en los receptores o en sus
sistemas efectores. Entre ellas se incluyen la miastenia grave,
causada por un déficit inmunitario de receptores colinérgicos
nicotínicos, o alguna forma de diabetes mellitus, en la que
existe una depleción de receptores insulínicos de origen
autoinmune.
De igual forma, varios productos de oncogenes, capaces
de transformar células normales en neoplásicas, son
formas aberrantes de diversos receptores.

Por último, debe tenerse en cuenta que, además de

afectar las moléculas receptoras propiamente dichas, los
procesos patológicos alteran también con frecuencia los
mecanismos post-receptor que median las respuestas
funcionales, ya sean los transductores de señal o los
efectores bioquímicos finales.
…