ENFERMEDADES

MONOGÉNICAS
Dra. María del Pilar Suárez T.
FMH -UNPRG
DEFINICIONES
• GEN: unidad fundamental de la herencia
• LOCUS: localización cromosómica de un gen
• ALELOS: variantes alternativas de un gen
1. alelo natural
2. alelos variantes o mutantes
• POLIMORFISMO: 2 o más alelos en un locus con
una frecuencia > 1%
DEFINICIONES
• HOMOCIGOTA: alelos idénticos en un locus
• HETEROCIGOTA: alelos diferentes en un locus
• HETEROCIGOTA COMPUESTO: 2 alelos mutantes diferentes del
mismo gen
• HEMICIGOTA: alelo anómalo de un gen localizado en el
cromosoma X en el varón
GENOTIPO
• Combinación de alelos que posee un individuo en un locus:

A1 A1 / A1 A2 / A2A2

- Homocigoto: A1A1, A2A2

- Heterocigoto: A1A2
FENOTIPO
•Apariencia del individuo:
–Tensión arterial, peso, enfermedades…
•Resultado del genotipo+ ambiente
•Ambiente:
–Nutrición
–Infecciones
–Alcohol / tabaco
–Exposiciones ocupacionales
GENOTIPO FENOTIPO

El locus ABO del cromosoma 9 tiene tres

alelos comunes A, B y O. Los genes A y B
codifican glicosiltrasferasas que producen
los antígenos A y B respectivamente.
El alelo O se considera amorfo ya que su
acción no da lugar a ningún antígeno de
grupo sanguíneo
ALGUNAS CARACTERÍSTICAS NORMALES
DETERMINADAS POR UNA PAREJA DE ALELOS

• Grupo Sanguíneo ABO

• Lóbulo de la oreja
(pegado/despegado)

• Cerumen (seco/húmedo)
ALGUNAS CARACTERÍSTICAS
NORMALES DETERMINADAS POR
MÚLTIPLES GENES (POLIGÉNICAS)

• Estatura
• Inteligencia
• Color de la piel
• Huellas de la mano
El ADN es una sucesión de
bases(nucleótidos). Una mutación es un
cambio en la secuencia normal.

El gen mutado transmite una

información incorrecta
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS

• Monogénicas Tipo Enfermedad Prevalencia por cada 1000

Genética (durante toda la vida)
Autosómica dominante 3-9.5
• Cromosómicas Autosómica recesiva 2-2.5
Ligada al cromosoma X 0.5- 2
Trastorno cromosómico 6-9
Malformación congénita* 20-50
• Multifactoriales
TOTAL 31.5-73

• Mitocondriales
Anomalías de
cromosomas
HERENCIA MULTIFACTORIAL
factores genéticos+ ambientales

DEFECTOS DEL TUBO

NEURAL
• Riesgo de ocurrencia:
1 en 900
• Riesgo de recurrencia:
1 en 33 (3%)
• Prevención: Acido fólico
PATRONES DE HERENCIA MENDELIANA

Las contribuciones fundamentales

de Mendel fueron los principios de
segregación y de transmisión
independiente, así como su
definición de dominancia y
recesividad.

Monje agustino católico y naturalista,

nacido en Austria ( 1822-1884)
PRINCIPIO DE LA SEGREGACIÓN (TRANSMISIÓN)

• Establece que durante la formación de los gametos cada alelo de

un par se separa del otro miembro para determinar la
constitución genética del gameto filial .

• Transmisión independiente de los alelos de un locus.

PRINCIPIO DELA TRANSMISIÓN INDEPENDIENTE

• Diferentes rasgos son heredados independientemente unos de

otros, por tanto el patrón de herencia de un rasgo no afectará al
patrón de herencia de otro.
• Los alelos de loci diferentes se transmiten de manera
independiente.
• Sólo es cierto para loci ubicados en cromosomas diferentes o
alejados en un mismo cromosoma.
HERENCIA MENDELIANA
• Los rasgos monogénicos causados por mutaciones en los genes
del genoma nuclear se denominan mendelianos.

• En conjunto, los trastornos monogénicos se observan

principalmente en la edad pediátrica; menos del 10% se
manifiestan después de la pubertad y tan sólo el 1% hacia el final
del período reproductivo.
 ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM), A
CONTINUATION OF DR VICTOR A. MCKUSICK'S MENDELIAN
INHERITANCE IN MAN (MIM)

• Fuente esencial para clínicos e

investigadores en biología molecular,
genética y genómica, en últimos 50
años.
• Incluye conocimiento de relación
entre genes y enfermedad.
• 8.425 de las más de 23.000 entradas
en OMIM representaban fenotipos ; el
resto representaba genes.
Médico internista y genetista ( 1921 – 2008),
Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD, USA.
 Patrones de Herencia Monogénica
Acondroplasia
Braquidactilia
• Autosómicas Dominantes Huntington
Poliquistosis Renal del adulto
Neurofibromatosis
Albinismo
• Autosómicas Recesivas Fibrosis Quística
Galactosemia
Fenilcetonuria
Enfermedad de Tay-Sachs
• Ligadas al X Dominante Deficiencia de Ornitín-trascarbamilasa
Síndrome de Rett
Hipofosfatemia insensible a la
vitamina D (Raquitismo)
• Ligadas al X Recesiva Hemofilias
Distrofia Muscular D/B
 HERENCIA
MENDELIANA
Autosómico Dominante
Acondroplasia
Huesos cortos y baja
estatura, cabeza grande,
frente bastante prominente y
nariz achatada.

Autosómico Recesiva

Síndrome de Fraser
Criptoftalmia , sindactilia,
Cromosoma 4 anomalías laríngeas y traqueales
y malformaciones urogenitales
 ÁRBOL
GENEALÓGICO
A. HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE

• Transmisión vertical del fenotipo patológico

• Ausencia de saltos entre generaciones
• Número aproximadamente igual de
hombres y mujeres afectados
• Puede observarse la transmisión padre-hijo
• El riesgo de recurrencia es del 50%

Debido a la independencia, este riesgo permanece

constante sin importar cuántos niños afectados o
no afectados han nacido
Los Johnston familia con enanismo más numerosas: Trent y Amber, los padres, están
a cargo de sus cinco hijos menores de 16 años: Jonah y Elizabeth, sus hijos biológicos,
así como tres niños adoptados en Rusia (Anna), Corea del Sur (Alex) y China (Emma)
 Patrón de Herencia: Autosómica Dominante

I 1 2

II
1 2 3 4 5

III
1 2 3 4 5 6

IV
1 2 3
B. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
• Acumulación del fenotipo patológico entre hermanos, aunque la
enfermedad no suele observarse entre los progenitores u otros
ancestros.
• El número de afectados suele ser el mismo para los hombres y
mujeres.
• Puede existir consanguinidad.
• El riesgo suele ser del 25%
• La herencia casi dominante, con una recurrencia del 50%, se
observa cuando un homocigoto afectado se empareja con un
heterocigoto.
• El albinismo es
hereditario,
(cromosoma 11) y
se transmite de
forma autosómica
recesiva
 Patrón de Herencia: Autosómica Recesiva

I 1 2

II
1 2 3 4 5

III
1 2 3 4 5 6

IV
1 2 3
 HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

Heterocigotos sanos

No antecedentes
Mayor consanguinidad

Homocigotos afectados
Sólo un fratría
Recurrencia:1/4
Herencia autosómica recesiva
En algunos casos, una enfermedad puede heredarse de manera
autosómica dominante o autosómica recesiva, según la
naturaleza de la mutación que altera el producto génico.

Cadenas α 1

Cadenas α 2

Colágeno 1
FACTORES QUE PUEDEN COMPLICAR LOS
PATRONES DE HERENCIA
1. Mutación nueva
2. Retraso en la edad de presentación
3. Penetrancia reducida
4. Expresión variable
5. Pleiotropía y heterogeneidad
6. Mosaicismo de la línea germinal
7. Impresión genómica
8. Anticipación
1.MUTACIÓN NUEVA
• Causa frecuente de aparición de una enfermedad genética en un
individuo sin antecedentes familiares previos de la enfermedad.
• El riesgo de recurrencia para los hermanos del individuo es muy
bajo, pero puede elevarse para su descendencia.
• Más frecuente en AD y ligadas a X.
• Ej. Acondroplasia, hemofilia A.
ACONDROPLASIA:
MUTACIÓN NUEVA Mutación del
Receptor 3 del
factor de
crecimiento de
fibroblastos 3(F
GF3), localizado
en
el cromosoma 4

7/8 de casos son mutaciones

nuevas
2. MOSAICISMO EN LA LÍNEA GERMINAL

Se da cuando la totalidad o parte de la

línea germinal de un progenitor está
afectada por una mutación patológica
pero no así las células somáticas. Eleva
el riesgo de recurrencia de los hijos del
progenitor.

En: acondroplasia, distrofia muscular de

Duchenne, hemofilia.
3. RETRASO EN LA EDAD DE
PRESENTACIÓN
• Se observa en muchas enfermedades genéticas, y complica la
interpretación de los patrones de herencia en las familias.
• Ej.
Enfermedad de Huntington
Enfermedad poliquística renal
Enfermedad familiar de Alzheimer
Forma AD de cáncer de mama.
 COREA DE HUNTINGTON
• Enfermedad neurológica degenerativa
• Inicio: 2->90 años. Promedio: 40 años
HD • Herencia autosómica dominante
• Gen en cromosoma 4p : Huntingtina
• Expansión del triplete CAG

Número de Número de
Premutación:
copias normal: copias en HD:
36-39
10-35 40-120
cag-cag-cag-cag
COREA DE HUNTINGTON

• Posibilidad de diagnóstico genético (molecular)

desde 1993
• Implicancias legales y éticas
• Diagnóstico:
– Confirmación del diagnóstico clínico
– Presintomático
– Prenatal
4. PENETRANCIA REDUCIDA

• Se dice que los genes patológicos de un individuo con el genotipo

de la enfermedad, pero que no expresa el fenotipo patológico,
tienen una penetrancia reducida.
Ejemplos:
• Ectrodactilia (mano hendida)
• Retinoblastoma
RETINOBLASTOMA:
PENETRANCIA
REDUCIDA
5. EXPRESIÓN VARIABLE
Posibles explicaciones para la expresividad variable:
• Diferentes mutaciones en el mismo gen (heterogeneidad alélica)
• Diferentes mutaciones en varios genes en diferentes locus
(heterogeneidad genética o del locus)
• Existencia de genes modificadores (otros genes que afectan a la
expresión del gen de interés)
• Factores medioambientales
• Factores desconocidos
NEUROFIBROMATOSIS 1
cromosoma 17
 SÍNDROME DE TREACHER COLLINS
Patrón de Herencia:
Autosómica dominante
Gen: TCOF1 Locus: 5q32-q33.1
PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD
6. PLEIOTROPÍA
• Los genes que ejercen efectos sobre múltiples aspectos de la
fisiología o anatomía son pleiotrópicos. La pleiotropía es una
característica común de los genes humanos.
Ejemplos:
• Síndrome de Marfan
• Osteogénesis imperfecta
• Anemia de células falciformes.
SÍNDROME DE MARFAN
HETEROGENEIDAD
• Heterogeneidad del locus:
presentación del mismo fenotipo patológico por mutaciones en loci
distintos. Ej. Osteógenesis Imperfecta
• Heterogeneidad alélica:
diferentes mutaciones de un solo gen originan fenotipos indistinguibles.
Ej. Fibrosis Quística
• Heterogeneidad fenotípica:
diferentes mutaciones en un mismo gen dan lugar a fenotipos diferentes.
Ej. Gen RET
 HETEROGENEIDAD DEL LOCUS

BRCA1 y BRCA2:genes supresores de tumores que codifican proteínas que funcionan reparación ADN
 OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA:
HETEROGENEIDAD DEL LOCUS

• Estructura de la proteína de
colágeno tipo 1 es de triple
hélice.
• Las dos cadenas α1 son
codificadas por un gen en el
cromosoma 17 y
• La cadena α2 es codificada por
un gen en el cromosoma 7.
• Una mutación en cualquiera de
estos genes puede originar OI.
Existen tres genes que se han
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
asociado a formas preseniles
autosómicas dominantes de la
enfermedad:
• El gen que codifica para
proteína precursora del
péptido beta-amiloide (APP)
Cr21q
• Los genes de las presenilinas
(PSEN1 Cr14q y PSEN2 Cr 1).
FIBROSIS QUÍSTICA: HETEROGENEIDAD ALÉLICA
• Más de 1,400 mutaciones diferentes
del gen RTFQ en el cromosoma 7.
• La mutación F- 508 está presente
en el 70% de pacientes
GEN RET: HETEROGENEIDAD FENOTÍPICA
• ENFERMEDAD DE
HIRSCHPRUNG

• NEOPLASIA ENDOCRINA
MÚLTIPLE

RN de 1 día de vida
• AMBAS Compromiso de todo
el colon
Falta de plexo
nervioso autónomo
7. IMPRONTA GENÓMICA
• Es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico
se encuentra marcado bioquímicamente indicando su origen
parental.

• En los genes improntados , se produce el silenciamiento

selectivo de uno de ellos (metilación).

• La impronta parental se establece durante la gametogénesis.

…IMPRONTA GENÓMICA
Tiene la consecuencia funcional de reducir la expresión génica de
una de las copias parentales,
lo que tiene como resultado la expresión desequilibrada de ambos
alelos homólogos.

Los genes improntados son funcionalmente haploides.

…IMPRONTA GENÓMICA
• Se estima que aproximadamente 1-2% de los genes humanos
están sometidos a impronta según su origen parental,

• Aunque actualmente se conocen menos de 100 genes distintos

en los cuales se ha demostrado la existencia de este mecanismo
de regulación.
ALTERACIONES DE LA IMPRONTA GENÓMICA
8. ANTICIPACIÓN

• Es una expresión
progresivamente
precoz o más grave de
una enfermedad a
edades más precoces,
en las generaciones
más recientes de un
árbol genealógico.

Enfermedades por expansión de trinucleótidos

CONCEPTOS BÁSICOS DE PROBABILIDAD

• La probabilidad básica nos permite comprender y calcular los

riesgos genéticos.
• La norma de multiplicación se utiliza para estimar la
probabilidad de que dos sucesos ocurran juntos.
• La norma de adición se emplea para estimar la probabilidad de
que ocurra un suceso o el otro.
GRACIAS