Tolerancia

La regulación de la respuesta inmune contra Ag

propios es un proceso complejo que involucra el
mantenimiento de la tolerancia a lo propio
manteniendo la capacidad de montar una respuesta
robusta contra microorganismos invasores.
 Consecuencias del encuentro entre los linfocitos
específicos y el antígeno :

Antígeno
inmunogénico Se genera
Activación una
Proliferación y respuesta
diferenciación

Anergia
Antígeno (No genera
Tolerancia tolerogénico respuesta)

Apoptosis
Muerte celular Falta de
respuesta

Antígeno no No hay
Ignorancia inmunogénico respuesta
• Es la ausencia de respuesta immune que en condiciones
fisiológicas se da para la mayoría de los componentes
propios.

• la tolerancia es específica y de larga duración

En condiciones fisiológicas el sistema immune de un

individuo normal tolera sus componentes propios a
lo largo de toda su vida
 Sistema immune adaptativo : linfocitos

•Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente

•Los repertorios de células B y T inmaduros reconocen

componentes propios y no propios (generación de
diversidad)

Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las

células B y T específicas para componentes propios
 Tolerancia central y periférica a los autoantígenos
clones linfocitos inmaduros
Maduración de clones no
específicos para los
autoantígenos presentes
en los órganos linfoides
primarios
precursor linfoide
Autoantígenos presentes en
el órgano linfoide primario
ELIMINACION de los linfocitos
específicos a autoantígenos
TOLERANCIA CENTRAL
 Organos linfoides primarios

Linfocitos maduros

autoantígenos en
antígeno
tejidos periféricos
extraño

- Eliminación
- Anergia
Respuesta inmune
contra antígenos
extraños TOLERANCIA PERIFÉRICA
LINFOCITOS T: SINAPSIS INMUNOLOGICA

Conjunto de interacciones que se producen entre

el LT y la célula presentadora de antígeno(CPA)
con a finalidad de producir la activación de LT.

 PRIMERA SEÑAL: Reconocimiento especifico de

RCT y del Ag presentado por CPH.
 SEGUNDA SEÑAL: “ Coestimulación antigénica”
interacción de receptor (Rc) CD 28 en la
superficie de LT y B7(CD80 o CD86)de la CPA.
 SEÑAL REGULADORA: “Inhibe la respuesta
inmunitaria” el CD152(CTLA4) en el LT que
interacciona con B7 de la CPA.
 ANERGIA: El LT no es capaz de trasformarse en
una celula efectora.
SEÑALES DE ACTIVACION DE LT E INHIBICION
POSTERIOR A LA RESOLUCIÓN DE LA INFECCIÓN
 PRINCIPALES MECANISMOS DE TOLERANCIA :

- la muerte celular por apoptosis (deleción clonal)

- la inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal)
- la supresión de la activación y de las funciones efectoras
por los linfocitos reguladores/supresores

• Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmune

de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen
viables y funcionales, pero no reaccionan contra los
autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal).
PRINCIPALES MECANISMOS DE TOLERANCIA :
 TOLERANCIA CENTRAL PARA CÉLULAS T
Durante su maduración en el timo, las células T inmaduras
que reconocen a los antígenos con gran afinidad
son eliminadas

Factores principales que determinarán si un

auntoantígeno inducirá o no la SELECCIÓN NEGATIVA :

- concentración del antígeno en el timo

- afinidad de la interacción del timocito por el antígeno

•Mecanismo de eliminación : muerte por apoptosis

Pasos en la selección y maduración de los
linfocitos T
 TOLERANCIA PERIFÉRICA EN LAS CÉLULAS T
La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia
de las células T a antígenos específicos de tejidos que
no están presentes en el timo.

Mecanismos de tolerancia periférica:

1) ignorancia de las células T por los autoantígenos
2) la inactivación funcional o anergia
3) muerte celular inducida por la activación
4) la supresión por linfocitos T reguladores/supresores
 MECANISMOS DE TOLERANCIA PERIFÉRICA:

1) Ignorancia de las células T por los autoantígenos

- los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente

accesibles a las células del sistema immune

- la cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido

para disparar una respuesta de las células T

T
 2) La inactivación funcional o anergia

a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin

la coestimulación suficiente
Si recibe las TCR MHC-pep
dos señales T
CD28 B7

Si las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico

presentado por una APC que no tenga coestimulación,
las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno

ANERGIA
2b) otros estudios implicaron señales a través de receptores
alternativos.

T
ANERGIA (-)
CTLA-4 B7

•CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7,

trasmite señales que inhiben la activación de la célula T,
puede tener un papel en la terminación de las
respuestas de las células T en la autotolerancia.
- no se sabe por qué en determinadas condiciones las
células T reconocen a las moléculas de B7 a través de
CD28 (inducción de activación) y en otras las CTLA-4
(inductor de tolerancia).

- CTLA- 4 tendría mayor afinidad que CD28,

ante bajos niveles de B7 puede ser que se una
preferentemente CTLA-4
3) Muerte celular inducida por la activación
apoptosis
Se proponen 2 mecanismos:

a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de

proteínas proapoptóticas .
En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por
proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º
señales.

Los Ag propios no
estimulan la producción
Apoptosis
de proteínas anti-
apoptóticas
 b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación
repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando
FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina

Fas

T
FasL

Los Ag propios
pueden eliminar cél
T específicas Activación de
porque están
presentes a lo cascada de Apoptosis
largo de toda la enzimas
vida y son capaces
de estimular citosólicas
repetidamente.
4) Células T reguladoras y la tolerancia periférica

La reactividad de las células T podría ser

controlada indirectamente por una
subpoblación diferente de células T con
funciones reguladoras.
 T reguladoras
Se originan:

A) Naturalmente en el timo a partir de cél. T inmaduras. Expresan

FoxP3 (factor de transcripción).

B) En la periferia a partir de cél. T maduras (vírgenes o efectoras). Son

seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de
tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permaneces negativas.

También se generan en respuesta a:

• APC maduras o inmaduras

• Varias citoquinas (TGF- , IL-2, IL-10, IL-4 e IL-13)
• Estrógenos, vitamina D.
• Prostaglandina E2
• Cél. T reg preexistentes.
 Características de las cél.T reguladoras

Fenotipo: CD4+CD25+

GITR

CTLA-4 TGF-
secretan
TGF- IL-10
FoxP3 Baja cantidad de: IL-2, IL-4

Receptores de Para tejido

homing linfoide 2º
Funciones anti-inflamatorias
Para tejido
no linfoide

CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4

GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor

 Células blanco de las T reguladoras

• TH CD4+
• T citotóxicas CD8+
• NKT restringidas a CD1d
• Monocitos, macrófagos
• Cél. B vírgenes y de memoria
• Cél. dendríticas

Suprimen la activación, proliferación y La Treg debe

función por contacto célula-célula migrar
 TOLERANCIA DE CÉLULAS B

- Los polisacáridos propios, lípidos, y ácidos nucleicos

son Ag T- independientes que no son reconocidos por
células T.

- Pueden inducir tolerancia en Linfocitos B para prevenir

la producción de autoanticuerpos
 TOLERANCIA CENTRAL DE
LINFOCITOS B
• Cuando el linfocito B inmaduro interactúa
fuertemente con antígenos propios en la médula
ósea son eliminados (selección negativa), o
cambian la especificidad del receptor (edición
del receptor).
 Tolerancia central de células B

Tolerancia
Central
(selección
negativa)
 Tolerancia periférica de células B
Dos hipótesis:

A) Los Ag T independiente
activan los linfocitos B sin
colaboración T solo cuando
esos Ag dirigen señales
fuertes en la cel B.

B) Las cél. B parcialmente

activadas por reconocimiento
de Ag propios sin ayuda T
pueden abandonar los
folículos linfoides y son
subsecuentemente excluidas
de estos. Mueren por no recibir
estímulos para sobrevivir.
 Definición
• La autoinmunidad ocurre cuando se
pierde la tolerancia a los antígenos
propios.
 Factores de Autoinmunidad
• El principal factor para el desarrollo de procesos
autoinmunes es la herencia de genes de
susceptibilidad, los que contribuirían con la
pérdida de la auto-tolerancia, además de la
presencia de factores ambientales
desencadenantes, como infecciones, que
pueden activar a los linfocitos auto-reactivos.
Susceptibilidad genética.
Suelen ser patologías poligénicas, y aparentemente podría
deberse a la acumulación de ciertas variantes polimórficas de
genes involucrados en el desarrollo de tolerancia central y
periférica. Algunas de estas variantes se asocian a diferentes
enfermedades autoinmunes.
Por otro lado, la sola presencia de algún gen asociado a este
tipo de patologías no condiciona su aparición.

•CPH I y II
•CTLA-4
•Fas y FasL
defecto en inducción de muerte por activación
•IL-2 y su receptor
•C2 y C4 del complemento (remoción deficiente de inmunocomplejos)
 Predisposición Genética
• Haplotipo del CPH (HLA)
• Polimorfismo genético:
– Gen Regulador de la Autoinmunidad (AIRE)
– Inmunoglobulina del Linfocito T
– Familia portadora del dominio mucina (TIM)
– Antígeno 4 Asociado al Linfocito T Citolítico (CTLA-
4)
Infecciones
No puede definirse a un microorganismo como agente
etiológico de estas patologías ya que no suelen encontrarse en
las lesiones, sino que la respuesta inmunitaria frente a ese
patógeno deriva en el proceso autoinmune.

•Activación por espectador: la infección provoca estimulación de LT que

no es específica para el microorg. Sino que se debe al aumento de
expresión de moléculas coestimuladoras por parte de CPA presentando
péptidos propios.
•Mimetismo molecular: los microorganismos pueden contener antígenos
relacionados estructuralmente con proteínas propias de modo que la
respuesta inmune frente a estos antígenos termina reconociendo de la
misma manera autoantígenos (reacción cruzada). Ej, fiebre reumática.-
Acs. específicos contra Ags. estreptocócicos que reconocen proteínas del
miocardio. También puede darse tras una infección por T. cruzi o
Chlamydia
Asociación HLA - Enfermedad
Enfermedad HLA Riesgo Rel
Espondilitis Anquilosante B27 >150
Tiroiditis Subaguda B35 14
Psoriasis vulgar Cw6 7
Enfermedad de Graves DR3 4
Miastenia Gravis DR3 2
Enfermedad de Addison DR3 5
Artritis Reumatoide DR4 (algunos) 9
Artritis Idiopática Juvenil DR8 8
Enfermedad Celiaca DQ2 (+DQ8) 30
Narcolepsia DQ6(02) >40
Esclerosis Múltiple DQ6(02) 12
Diabetes Tipo I DQ8(+) 14
 Control Tímico
• Gen AIRE
– Poliendocrinopatía Autoinmune Distrofia
Ectodérmica Candidiásica (APECED)
• Selección negativa
• Generación de Células T Reguladoras
 Factores Desencadenantes
• Infecciones microbianas
– Inflamación y Amplificación de la Autoinmunidad
• Inducción de co-estimuladores en la CPA
• Citoquinas producidas por células espectadoras, pueden
dar lugar a la activación policlonal de células T, de
células autoreactivas silentes y/o la expansión de células
autoreactivas de baja afinidad.
– Mimetismo Molecular
• Diseminación de la epítope
Infecciones: Co-estimulaión
Mimetismo Molecular
 Complemento: C4
• Loci de C4, tanto C4A como C4B.
• Deficiencia completa de C4 (raro), inicio
temprano del LES, enf. renal, anti-Ro sinanti-
DNA
• Deficiencia parcial de C4:
– C4A null (C4A*Q0), se ha encontrado en toda la
población estudiada hasta el momento.
 Complemento: C2
• Loci de C2, las deficiencias son más frecuentes,
afectan al 0.01% de la población general.
• En lupus la prevalencia está entre 0.4 a 2%
• En europeos el 33% de pacientes con deficiencias de
C2 desarrollan lupus.
• Tienen más tendencia a presentar compromiso cutáneo
o articular y falta de compromiso de pleura,pericardio,
neurológico o renal.
• Algunos presentan fotosensibilidad, producen anti-Ro, e
infecciones recurrentes.