Fisiología de la coagulación

El mecanismo hemostático

Dr. Luis Javier Marfil Rivera

Profesor
Servicio de Hematología
Hospital Universitario “Dr. José E. González”
 Fisiología de la coagulación
Definición

• Sistema primario de defensa del organismo que tiene como principal

función mantener la integridad vascular y al mismo tiempo evitar la
perdida de sangre al exterior.

• Se puede desencadenar por diferentes mecanismos que tienen en

común, la generación de trombina y la formación de un coagulo estable
e insoluble.

• Tiene cuatro fases y un mecanismo de control.

 Fisiología de la coagulación
Fases de la hemostasia


 Fase vascular
 Mecanismo de  Fase plaquetaria
coagulación  Fase plasmática

 Mecanismo fibrinolítico  Fase fibrinolítica

 Mecanismo de control  Fase de control

de la coagulación
 Fisiología de la coagulación
Fase vascular

Vasoconstricción
 Efecto neurogénico
 Efecto miogénico

Vasodilatación
 Mediada por cininas
 Mediada por prostaglandinas
 Fisiología plaquetaria
Aspectos históricos

 1882, Bizzozzero identificó a la plaqueta como elemento

independiente de la sangre.

 1888, Eberth y Schimmlebusch describieron la

importancia de la plaqueta en la formación de tapón
hemostático.

 1925, Aschoff demostró que el evento inicial de la

hemostasia no era la formación de la fibrina sino la
agregación plaquetaria.
 Fisiología plaquetaria
Descripción

 Elementos formes de la
sangre más pequeños.

 Miden de 2 a 4 micras de
diámetro.

 Se originan por
fragmentación del
Megacariocito en la médula
ósea.
 Fisiología plaquetaria
Descripción (2)

 Vida media de 9 a 11
días.

 Valores normales de
150,000 a 450,000 por
µL.

 En reposo es un disco
aplanado que carece de
núcleo.
 Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria

Zona periférica
 Membrana celular
 Submembrana
 Capa externa

Zona gel-sol
 Túbulos

Zona de organelos
 Gránulos
 Mitocondrias
 Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (2)

 Membrana celular de una bicapa de fosfolípidos.

 Glicoproteínas (GP) de membrana, receptores extra e
intercelulares:
 GPIa, adhesión a la colágena en forma directa.

 GPIb/IX, adhesión a la colágena sub-endotelial, vía

factor vWF.
 GPIIb/IIIa, sitio de unión para moléculas adhesivas con

estructura Arg-Gli-Asp-X (receptor RGDX) como

Fibrinógeno, vWF, Fibronectina y Vitronectina.
 Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (3)

Citoesqueleto
 Formado por Actina (10% a 20%) y Miosina (15% a 20%)
que le dan forma en reposo y durante la activación
(Cambio de forma).

Sistema de Túbulos Densos

 Reservorio de Ciclooxigenasa, formación del Acido
Araquidónico y reservorio de calcio plaquetario.

Sistema de Túbulos Abierto

 Mecanismo de liberación del contenido de los gránulos.
 Fisiología plaquetaria
Estructura plaquetaria (4)

Organelos
 Gránulos Alfa
 Fibrinógeno, Trombospondina

 Factor V plaquetario, Factor von Willebrand

 Beta-tromboglobulina, Factor 4 plaquetario

 Gránulos Densos
 Calcio

 Serotonina

 ADP plaquetario

 Mitocondrias
 Fisiología Plaquetaria
Estructura plaquetaria (5)
 Fisiología Plaquetaria
Activación plaquetaria

 Adhesión
 Cambio de forma
 Reacción de liberación
 Síntesis de tromboxano
 Agregación
 Retracción
 Fisiología Plaquetaria
Adhesión

Tres posibles mecanismos:

 Adhesión a fibronectina vía la
GPIc/IIa.
 Adhesión a la colágena
subendotelial tipos I y III vía
la GPIb/IX usando como co-
factor al vWF.
 Adhesión a la colágena en
forma directa (sin vWF) vía la
GPIa.
Formación de una mono capa de
plaquetas, tapón primario
 Fisiología Plaquetaria
Cambio de forma

 Mecanismo dependiente de
energía (ATP) y del calcio
intra plaquetario.
 Conversión de la actina
monomérica a filamentosa.
 Interacción de la actina con
la miosina.
 Ocasiona:
 Formación de

pseudópodos
 Centralización de los

gránulos plaquetarios.
 Fisiología Plaquetaria
Reacción de liberación y síntesis
 Fisiología Plaquetaria
Agregación

Primera fase
 Exposición de
receptores para
Reactivo
• Fibrinógeno

Primera
• Factor von fase

Willebrand
 Es independiente del
Tromboxano A2
 Fisiología Plaquetaria
Agregación

Segunda fase
• Requiere la liberación
del contenido de los Reactivo

gránulos (ADP) Primera fase

• Dependiente del
tromboxano A2 Segunda
fase
Fisiología Plaquetaria
Resumen
 Fisiología de la coagulación
Papel de la plaqueta

Formación del trombo plaquetario

Formación de la fibrina
 Provee el factor plaquetario 3 (pf3)
• Activación del factor x
• Activación de la protrombina
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Proteínas estructurales
 Fibrinógeno, factor tisular, factor von Willebrand
 Cimógenos o proteasas de serina
 Proteínas inertes que requieren activación y activan a
su vez a otros cofactores
 Proteínas que permiten que una proteína actúe sobre
otra
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Dependientes de la vitamina K
• Factor II, factor VII, factor IX, factor X, proteína C,
proteína S

Independientes de la vitamina K
• El resto de los factores

Lábiles
• Factor V, factor VII y factor VIII

Estables
• El resto de los factores
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Activación del factor X

 Vía intrínseca
 Vía extrínseca
 Vía intermedia

Generación de la trombina
 Complejo protrombinasa
Formación y estabilización de la fibrina
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática
VÍA INTRÍNSECA VÍA EXTRÍNSECA
FXII FXIIa

FXI FXIa FT
FVII FVIIa

FIX FIXa
Ca2+
FVIIIa
Fosfolípidos

Factor FVa
Factor Xa Ca2+
X
Fosfolípidos

FXIII

Factor II Factor IIa

(protrombina) (trombina)

FXIIIa

(soluble) (insoluble)
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Vía intrínseca

Sistema activador de contacto

 No depende del calcio para su activación
 Activa además los sistemas de cininas,
fibrinolítico y del complemento
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Funciones de la trombina
 Conversión de fibrinógeno en fibrina
 Circunscripción del coagulo
 Activación del factores de contacto
 Generación de sustancias antiagregantes
plaquetarias
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Formación de la fibrina
 Liberación de los fibrinopéptidos A y B
(monómeros de fibrina)
 Polimerización inestable de los monómeros
 Estabilización por el factor XIII
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Fibrinógeno
Trombina

Monómeros de Fibrina +
Fibrinopéptidos A y B

Polímero de Fibrina

XIII XIIIa

Fibrina Insoluble
 El mecanismo de fibrinolisis
Definición

 Sistema de regulación de la hemostasia que se encarga

de la disolución de los coágulos.

 Remueve la fibrina, previene la oclusión de los vasos y

restablece el flujo sanguíneo normal

 Esta constituido por el plasminógeno, la forma inactiva de

la plasmina, una serie de inhibidores y de activadores.
 Mecanismo de fibrinolisis
Activadores

Existen tres tipos diferentes de activadores:

 Extrínsecos (endógenos)
1. Activador tipo tisular (t-PA)
2. Activador tipo urocinasa (u-PA)
De cadena simple (scu-PA) o Prourocinasa
De cadena doble (tcu-PA) o urocinasa
 Intrínsecos
1. Factor XIIa
 Exógenos
1. Estreptocinasa (SK)
2. Complejo acyl-plasminogeno (apsac)
 Mecanismo de fibrinolisis
Inhibidores

Existen dos diferentes inhibidores:

1. Alfa-2-antiplasmina

2. Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)

PAI-1, el mas común
PAI-2, encontrado en la placenta.
 Fisiología de la coagulación
Fase fibrinolítica

Plasminógeno
Activadores Inhibidores

Urocinasa Anti-Plasmina
Estreptocinasa Farmacológicos
Activador tisular Anti-Activadores
Dependiente del
Factor XII

Plasmina

Degrada Inactiva Activa

Fibrinógeno
V, VIII XII
Fibrina
 Fisiología de la coagulación
Fase fibrinolítica

Malla de Endotelio
fibrina Dímero
D

Fibrinolisis
Complejo
Plasminógeno Plasmina + 2-
aTP inactivo
antiplasmina
IaTP Complejo inactivo
Endotelio
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación

Mecanismos involucrados

 Flujo de la sangre
 Depuración hepática
 Mecanismos de retro-alimentación en la coagulación
 Fibrinolisis
 Sistemas anticoagulantes naturales
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación
VÍA INTRÍNSECA VÍA EXTRÍNSECA
Antitrombina
FXII FXIIa

FXI FXIa FT
FVII FVIIa
Inhibidor de
FIX FIXa la vía del
Ca2+ factor tisular
FVIIIa
Proteína
Fosfolípidos Proteína
S
S
TrombomodulinaProteína
C TrombomodulinaProteína
C
FVa
Factor Xa Ca2+
Factor X Fosfolípidos Cofactor II de
la Heparina

Antitrombina FXIII

Protrombina Trombina

FXIIIa

(soluble) (insoluble)
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación

Mecanismos anticoagulantes naturales

 Heparina - Antitrombina-III
 Sistema proteína C - proteína S - Trombomodulina
 Inhibición del complejo factor VIIa - factor tisular
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación

Antitrombina-III

Función: inhibidor de proteasas de serina: factor Xa,

Trombina y otras mas.

Peso molecular: 65,000 Daltons

Concentraciones plasmáticas: 12 a 25 mg/dl

Vida media: 2.5 días

Metabolismo: 2 a 3 días
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación

Trombina

Heparina F XIa

Antitrombina III Inactiva

FIXa

FXa
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación

Proteína C

Función: pro enzima, forma activada: proteína Ca.

Es una Proteasa de serina.
1. Anticoagulante: inactiva al factor V y al VIII
2. Profibrinolítica: inactiva al inhibidor del activador
Tisular del plasminógeno.

Peso molecular: 62,000 Daltons

Concentración plasmática: 2.7 a 6.0 mg/l, PROMEDIO: 4
mg/l
VIDA MEDIA: 6 a 8 HORAS
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación

F Va

Inactiva
F VIIIa
Proteína S

Proteína C Proteína Ca

Trombina
Trombomodulina
Célula Endotelial
 Fisiología de la coagulación
Control de la coagulación

Proteína S

Función: cofactor de la proteína C en asociación con la

Trombomodulina. Circula en dos formas: libre
y unida a la proteína C4b del complemento.

Peso molecular: 70,000 Daltons

CONCENTRACION PLASMATICA: 25 mg/l
Vida media: no determinada.
 Fisiología de la coagulación
Fase plasmática

Modelo celular

 Iniciación
 Propagación
 Amplificación
Fisiología de la coagulación
Fase de iniciación

Lesión en pared vascular

permite el contacto
entre la sangre y las
células subendoteliales

Se expone el Factor
Tisular (TF) y se une al
FVII el cual es
posteriormente
convertido en FVIIa

El complejo entre el
TF y el FVIIa activa a los
FIX y FX

FXa se une al FVa en la

superficie celular
Fisiología de la coagulación
Fase de propagación

El complejo FXa/FVa
convierte pequeñas
cantidades de
Protrombina en trombina

La pequeña cantidad de
trombina generada
activa a los FVIII, FV, FXI
y plaquetas localmente.
FXIa convierte al FIX
en FIXa

Las plaquetas activadas

fijan FVa, FVIIIa y FIXa
Fisiología de la coagulación
Fase de amplificación

El complejo FVIIIa/FIXa
activa al FX en la
superficie de las plaquetas
activadas

El FXa en asociación con

el FVa convierte grandes
cantidades de protrombina
en trombina generando un
“impulso de trombina”

Este “impulso de trombina”

lleva a la formación de un
Coágulo estable de fibrina
 Resumen

1. La Hemostasia inicia con la interacción entre el TF y

el FVIIa en la superficie de las células
subendoteliales.

2. La pequeña cantidad de trombina generada durante

la fase de amplificación activa a las plaquetas
localmente, y en su superficie se llevan a cabo las
reacciones subsecuentes.

3. El “brote” o “impulso” de trombina que se genera,

resulta en la formación de un coágulo estable e
insoluble.