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Fisiopatologialogia de La Apoptosis 2009
Fisiopatologialogia de La Apoptosis 2009
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Año de publicación
Apoptosis fisiológica
Defecto Exceso
Autoinmunidad SIDA
Cáncer Alzheimer
Apoptosis y patología
2. Apoptosis y filogenia
4. Fisiopatología de la apoptosis
4.1. Cáncer
4.2. Infección por HIV
4.3. Enfermedades autoinmunes
4.4. Misceláneas
1) FASES Y
CARACTERÍSTICAS
DE LA APOPTOSIS
Fases de la apoptosis
2. Ejecución
3. Fagocitosis
1. Decisión 4. Degradación y
Activación Temprana:
presentación
de receptores antígenos
Desequilibrio Activación
entre factores de proteasas y
inductores e endonucleasas
inhibidores Intermedia:
Fragmentación DNA Detección
Tardía: de fosfatidil
Evita liberación de
Emisión de serina (PS) componentes
cuerpos apoptóticos intracelulares
inflamación TGF b
APOPTOSIS vs. NECROSIS
Temprana tardía
Fragmentación del DNA fragmentos fragmentos
oligonucleosomales grandes
FILOGENIA
2. Apoptosis y filogenia
2.1. Caenorhabditis elegans
2.2. Drosophila melanogaster
2.3. Vertebrados
3) MAQUINARIA DE LA MUERTE
CELULAR EN HUMANOS
3. Maquinaria de la muerte celular en humanos
3.1. Caspasas
3.2. Sustratos de caspasas
3.3. Inhibidores de caspasas
3.4. Vías de inducción de apoptosis
3.4.1. Vía extrínseca
3.4.2. Vía intrínseca
3.1. CASPASAS
CASPASAS
- Son cistein proteasas específicas de aspartato (caspase)
- Se expresan como proenzimas (zimógenos)
- Presentan 3 dominios:
1. Prodominio terminal
2. Subunidad larga (p20) que contiene el centro activo
3. C-terminal que es la subunidad pequeña (p10)
Asp
Asp Caspasa
iniciadora
Caspasa
activa
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
DE CASPASAS
- Caspasa -8.
Apoptosoma
3.2. SUSTRATOS DE
CASPASAS
SUSTRATOS DE CASPASAS
- La caspasa-3 es la última responsable de los efectos apoptóticos
junto con las caspasas -6 y –7.
1) Fragmentación de DNA
2) Alteraciones de la membrana plasmática
3) Translocación PS
1) FRAGMENTACIÓN DEL DNA
- La caspasa-3 actúa sobre el complejo DNasa activado por caspasa
(CAD) y sobre su inhibidor, iCAD.
DE CASPASAS
INHIBIDORES DE CASPASAS
- Proteínas inhibidoras de apoptosis (IAP).
c-IAP1
CARD RING BIR3 BIR2 BIR1
c-IAP2
Eduardo informa
• No podemos recuperar la clase del 24 de marzo, el viernes 17 de abril.
DE APOPTOSIS
3.4) VÍAS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS
CD95
DD DISC
Procaspasa-8
DED
FADD
c-FLIP Caspasa-8
Bid Caspasa-3
3.4.1. VÍA EXTRÍNSECA
FasL Fas
MORT/FAAD
caspasa-7 caspasa-3
caspasa-6
Deshidratación
citoplásmica
Externalización Formación Fragmentación
de PS de cuerpos Hidrólisis Fragmentación
DNA nuclear
apoptóticos
Condensación de NuMA
Cambios apoptóticos cromatina Cambios apoptóticos
extranucleares nucleares
3.4.2. VÍA INTRÍNSECA
- La regulación de la apoptosis en esta vía es debida a la familia de
Bcl-2.
- Algunos homodimerizan
Bcl-2 p53
Apaf-1 Bax
citocromo c
Procaspasa-9
Procaspasa-3 Smac/DIABLO
IAPs
caspasa-3
Apoptosoma
INTEGRACIÓN DE LAS DOS VÍAS
FISIOPATOLOGÍA DE LA
APOPTOSIS
1. Cáncer
3. Enfermedades autoinmunes
4. Misceláneas
1. APOPTOSIS Y CÁNCER
• Alteraciones en sólo tres genes claves en la regulación de la
proliferación celular, la resistencia a la apoptosis (el primero) y
la inmortalización celular (reparación de los telómeros) pueden
convertir una célula normal en una célula tumoral
1. Receptores de muerte
1. CD95-CD95L
2. TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand)
3. FLIP (FLICE-Like Inhibitory Protein)
TRAIL soluble
PEA
anti-HER2
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)
• Estrategias:
– Oligonucleótidos antisentido
– Péptidos Smac o que le mimeticen
– Actuar sobre el complejo XIAP y caspasa-3 y -7
– Survivina
3. IAPs (Inhibitor of Apoptosis Proteins)
• Inmunoterapia del cáncer utilizando epítopos tumorales
como objetivo (survivina)vacunación
• Pérdida de Th:
– Generación tímica reducida
– Direccionamiento de las células T específicas del virus a
tejido linfoide
– Proliferación homeostática alterada
– Incremento de la muerte celular mediante apoptosis inducida
por el HIV
2. Apoptosis e infección por HIV
• Estrategias del virus para escapar al ataque del
sistema inmune:
– Apoptosis de células Th
– Mutaciones rápidas
– Emisión de antígenos señuelo
– Disminución de la expresión de moléculas de
histocompatibilidad
– Uso de correceptores
– Destrucción de Th y CTLs
Destrucción acelerada de células T
mediada por HIV
• Muerte directa de células infectadas por expresión de genes
virales
• La autoinmunidad resulta de
una combinación de factores
genéticos, factores
medioambientales adquiridos y
eventos estocásticos
• AICD disregulada
conduce a una
apoptosis
defectuosa de
linfocitos T
autorreactivos
activados.
• Incremento de
Bcl-2
Lupus eritematoso sistémico
• Enfermedad autoinmune crónica
caracterizada por la producción de
autoanticuerpos patogénicos frente a un
amplio espectro de antígenos nucleares
Alzehimer
• El péptido b-amiloide, que se acumula progresivamente en
placas en los pacientes de enfermedad de Alzheimer, puede
inhibir la recepción de factores tróficos y, por tanto, inducir
apoptosis en neuronas.