Reacción desaromatizante asimétrica intramolecular catalizada con

iridio de benzoxazoles, benzotiazoles y bencimidazoles

 INTRODUCCIÓN
• Los heterociclos de anillo de cinco miembros que contienen dos heteroátomos
son de particular interés.
• En la actualidad, las moléculas de fármacos mejor desarrolladas que llevan
heterociclos de anillo de cinco miembros contienen al menos un anillo
aromático plano, mientras que los compuestos tridimensionales se usan con
menos frecuencia.
• Las moléculas pequeñas enantioméricamente puras han atraído una atención
cada vez mayor de los químicos farmacéuticos debido a sus modos de
interacción versátiles y su tremendo potencial en el desarrollo de fármacos.
• Imaginamos que la desromatización de compuestos aromáticos que contienen
nitrógeno en una etapa para proporcionar compuestos tridimensionales sería
un enfoque prometedor para acceder a heterociclos quirales. [4] Mientras
tanto, se encuentran estructuras desromatizadas de benzoxazoles,
benzotiazoles y bencimidazoles como esqueletos del núcleo en productos
naturales y moléculas pequeñas biológicamente activas.
• Durante nuestra investigación sobre el desarrollo de reacciones de
desromatización alílica catalizadas por metales de transición, que son una clase
poderosa de reacciones de desromatización asimétrica catalítica (CADA),
recientemente nos dimos cuenta de las reacciones de desromatización alílica
catalizadas por iridio de los compuestos heteroaromáticos con deficiencia de
electrones.
• Sin embargo, los casos exitosos se limitaron a seis compuestos aromáticos que
contienen nitrógeno en el anillo, tales como piridinas, pirazinas, quinolinas e
isoquinolinas. La desromatización de cinco miembros que ingieren compuestos
heteroaromáticos no había sido explorada. Aquí presentamos la aplicación
exitosa de la estrategia de desromatización alílica asimétrica catalizada por
iridio a varios compuestos aromáticos que contienen nitrógeno en el anillo de
cinco miembros, incluidos los benzoxazoles, los benzotiazoles y los
bencimidazoles.
 METODOLOGIA

• Nuestros esfuerzos para desarrollar la desromatización de

benzoxazoles comenzaron con la evaluación de la reacción
de un sustrato modelo

• Para mostrar aún más la utilidad de esta metodología,

sometimos el producto desromatizado a varias
transformaciones químicas

• Se desarrolló una reacción de desromatización aliada

asimétrica intramolecular catalizada por iridio de
benzoxazoles, benzotiazoles y bencimidazoles.
 RESULTADOS
• Primeramente se
desarrollo la evaluación de
la reacción del modelo.
Descrita en la tabla 1.
según lo reportado el
tratamiento L3 debería ser
el único ligando que
proporcione la conversión
completa para esta
desromatización, sin
embargo obtuvo un
rendimiento de 57% , por
lo que se cree que el uso
de DBU como base podría
incrementar el rendimiento
(93%) Por lo tanto se
encontró un fuerte impacto
del solvente sobre el
porcentaje de rendimiento.
• Se identifico al
diclorometano como el
solvente mas idóneo para
esta reacción
(rendimientos de hasta
70%)
• La tabla 2 muestra el alcance de la reacción en condiciones
optimizadas. Se encontró que una amplia gama de
benzoxazoles sustituidos eran sustratos adecuados para la
reacción, con rendimientos de buenos a excelentes.
• La posición del anillo de benzoxazol proporcionó los
productos correspondientes con alto rendimiento con alta
enantioselectividad (63–92% de rendimiento)
• Los benzoxazoles disustituidos fueron compatibles con este
método y se convirtieron en productos desromatizados con
excelente estereoselectividad (61–79% de rendimiento).
• En particular, la tolerancia de los sustituyentes nitro y
halógeno permite una mayor manipulación de los
productos.
• El alcance de la reacción se
investigó empleando
carbonatos alílicos
derivados de benzoxazol
con longitudes de cadena
variables (Tabla 3).
• Los resultados mostraron
que la tensión del anillo de
formación tiene un gran
impacto en la
quimioselectividad de este
proceso de ciclación.
Intentar ensamblar un
anillo de carbonos o
algando la molécula solo
dio mezclas, y no
productos desromatizados
• Algunas fracciónes
también puede tener un
gran potencial en el diseño
de fármacos, ya que posee
más átomos de nitrógeno.
• Modificando las
condiciones de reacción
esta procedio sin
problemas con
rendimientos de 75-86%.
• Para mostrar aún más la utilidad de esta metodología, se sometió el
producto desaromatizado 2a a varios productos químicos
• Se encontró que el anión metóxido generado después del paso inicial de
adición oxidativa funciona como una base fuerte para abstraer fácilmente
el átomo de hidrogeno ácido del sustrato, después el benzoxazol ataca el
resto del iridio como un efecto nucleófilo de nitrógeno cargado,
consistente con el mecanismo inicial propuesto.
 CONCLUSION

• En resumen, se ha desarrollado una reacción de

desaromatización aliada asimétrica intramolecular
catalizada por iridio de compuestos heteroaromáticos de
anillo N de cinco miembros, incluidos benzoxazoles,
benzotiazoles y bencimidazoles.
• Se obtuvieron productos desromatizados altamente
funcionalizados con excelente enantioselectividad
mediante el uso del ligando MeTHQphos.
• Los cálculos preliminares de DFT revelaron que una etapa
de desprotonación podría ocurrir antes de la etapa de
sustitución alílica con los sustratos empleados en este
estudio. Se anticipó que la actual reacción de
desromatización robusta encontrará utilidad en el
descubrimiento de fármacos
 Bibliografía

Yang z., Zheng c., Huang l., Qian q., Y you s. “Iridium‐catalyzed intramolecular asymmetric
allylic dearomatization reaction of benzoxazoles, benzothiazoles, and benzimidazoles”,
angewandte chemie international edition [1433-7851] yang año:2017 vol.:56 iss:6 pág.:1530 -
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