Herencia Autosómica Dominante.

INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS
MÉDICAS Y NUTRICIÓN SALVADOR

ZUBIRAN
14/03/2019 Herencia autosómica dominante 1

HERENCIA DOMINANTE
“Cambios fenotípicos producidos por la dosis

única de un gen dado.”
“Carácter o rasgo que se manifiesta en estado
• Genes dominantes y mutaciones dominantes
heterocigoto”
son términos comúnmente usados para
 Solo unagenes
caracterizar copia que
del alelo presenta
pueden el gen
producir
mutante.
manifestaciones fenotípicas cuando se
presentan en una sola dosis.
Judith G. Hall, 2006. Human Malformations and Related Anomalies. 2nd Ed. Oxford Univ Press

FENOTIPOS
DOMINANTES
• Se anticipa que las mutaciones que ocasionan
fenotipos dominantes, afectan en la mayoría de los
casos genes que codifican para proteínas
estructurales.
La mutación de un solo gen controla la cantidad o
estructura del 50% del producto génico, que en el
caso de proteínas estructurales puede ser suficiente
para causar cambios fenotípicos.

HERENCIA DOMINANTE
• Las implicaciones de los fenotipos dominantes
difieren dependiendo de la localización del
gen responsable, ya sea en un autosoma o en
el cromosoma X.

HERENCIA AUTOSÓMICA
DOMINANTE
Jack J. Pasternak. 2005. Introduction to Human Molecular Genetics. Mechanisms of Inherited Diseases. Wiley, 2nd Ed.

DOMINANTE
Landes Bioscience and Springer 2009. Madame Curie Bioscience Database.

INCIDENCIA
• Se conocen más de 4000 enfermedades
autosómicas dominantes, pero pocas son
comunes (> 1/1500).
• La incidencia de algunos trastornos
autosómicos dominantes es elevada, en
algunas áreas geográficas específicas.

Enfermedades Autosómicas
Dominantes
Enfermedad Prevalencia Descripción
Enfermedad de 4p16 Inicio tardío; degeneración de la corteza cerebral y
Hungtington ganglios basales; movimientos involuntarios (corea),
1/10,000 demencia.
Neurofibromatosis 17q11.2 Múltiples neurofibromas en cabeza, cuello y cuerpo;
tipo 1. 1/5,000 manchas café au lait.
Esclerosis tuberosa 9q Multisistémica; contracciones musculares prolongadas
16p (miotonía); debilidad muscular variable y cansancio
(atrofia); cataratas; trastornos de conducción cardíacos;
1/5,800 función gonadal inadecuada (hipogonadismo).
Enfermedad 16p13 Genéticamente heterogénea, edad variable de inicio;
Poliquística Renal 1/1,000 quistes renales; IR; hipertensión.
Retinitis pigmentosa 1/4,000 Genéticamente heterogénea; pérdida progresiva de la
visión nocturna y de la agudeza visual.
Jack J. Pasternak, 2005. An Introduction to Human Molecular Genetics. 2nd Ed. Wiley

Enfermedades Autosómicas
Dominantes
Enfermedad Prevalencia Descripción
Síndrome de Marfan 15q21.1 Multisistémico; aracnodactilia; deformidades
esqueléticas, hiperlaxitud articular; enfermedad
1/10,000 cardiovascular; escoliosis; ruptura de aorta.
Síndrome Heterocromía del iris; sordera; mechón blanco; canas
Waardenburg 1/100,000 prematuras.
Hipercolesterolemia 1q21, 9q22, Colesterol sérico elevado; enfermedad arterial coronaria
etc. de inicio temprano.
1/500
Osteogénesis 17q21 Genéticamente heterogénea; clínicamente
imperfecta heterogénea; deformidad ósea; huesos frágiles;
1/100,000 sordera; escleras azules.
Jack J. Pasternak, 2005. An Introduction to Human Molecular Genetics. 2nd Ed. Wiley

Braquidactilia
Farabee´s 1905:
“Inheritance of
Digital
Malformations in
Man”
Haws DV, McKusick VA (1963) . Farabee’s brachydactylous kindred revisited. Johns Hopkins Med J 113:20–30.

Feniltiocarbamida
• Dimorfismo humano, determinado por alelos
de un solo gen.
Landes Bioscience and Springer 2009. Madame Curie Bioscience Database.

Considerar:
1. Mutación nueva: Efecto de mayor gravedad
mosaicismo germinal en homocigotos:
del progenitor.
 Epidermólisis bullosa.
2. Anticipación: por
ejemplo la enfermedad  Ehlers Danlos
de Hungtington por  Hipercolesterolemia
expansión de
familiar.
trinucleótidos.
3. Imprinting.  Acondroplasia.
Griffiths, Anthony J. F., 2000. Modern Genetic Analysis. Freeman and Co. NY 2aEd.

Mutación nueva
Gen Herencia Tasa de mutación Mutaciones nuevas
espontánea por 10 6
Acondroplasia AD 0,6-4 x 10-5 6-40
Distrofia Muscular Recesiva 0,4-1 x 10-4 43-105

Duchenne ligada al X
Hemofilia A Recesiva 3-6 x 10-5 32-57

ligada al X
Neurofibromatosis 1 AD 0,4-1 x 10-5 44-100
Retinoblastoma AD 5-12 x 10-6 5-12

Expresividad variable
SINDROME DE TREACHER COLLINS. TCOF1 5q32-q33.1
Variación del grado de afección de la
enfermedad en individuos de una familia, que
heredaron el mismo carácter.
• Ejemplos: Neurofibromatosis.
Speicher, Antonarakis, Motulsky, 2010. Volguel and Motulsky´s Human Genetics. Springer 4th Ed.

Penetrancia
Algunas enfermedades con penetrancia reducida
Proporción
 Pancreatitis de individuos que0.8portando la
hereditaria
mutación
 Paraplejia manifiestan la enfermedad
hereditaria espástica Variable a
 cualquierobstructiva
Cardiomiopatía hipertrófica nivel Fenotípico
Variable .
 Síndrome Li Fraumeni 0.85 a los 50 años
 Otoesclerosis
Parámetro estadístico de TODO 0.5 o NADA.
 Retinoblastoma
Relacionado a la población. 0.8-0.9
 Esclerosis tuberosa Variable. Casi completa a
los 65 años.
Helen V. Firth, 2005. Oxford Desk Reference Clinical Genetics.

Penetrancia incompleta y
expresividad variable
SHH. 7q36 HPE2. 2p21

Anticipación.
DISTROFIA MIOTÓNICA. DMPK1 19q13.2-q13.3
Número de Inicio Implicaciones

“Fenómeno en el que
Repetidos
repetidos
CTG
enfermedades Manifestaciones
hereditarias se presentan
Pedro 350
5-34 a edad
3er década más
Miotonia,
Normal. debilidad general.
tempranas y con
Rosa un curso2damás
35-49
520 décadagrave
Miotoniaen
Pre-mutación las
debilidad general.
Marcada alteración de los
generaciones sucesivas
>50 de una familia.”
Penetrancia completa
músculos faciales.
Juan >1000 Al Debilidad muscular grave.
50-80 nacimiento
Leve.
Falla respiratoria.
>2000 Grave.

ANTICIPACIÓN
Enfermedades que muestran anticipación, y que
son AD:
• Enfermedad de Huntington.
• Distrofia miotónica.
• SCA tipo 1, tipo 3, y tipo 7.
Ian D. Young, 2007. Introduction to Risk Calculation in Genetic Counseling. 3ed. Oxford.

PSEUDO-DOMINANCIA

CÁLCULO DE RIESGO
Heterocigoto + homocigoto Heterocigoto

Homocigoto dominante + + heterocigoto
(Bb x bb) homocigoto normal (Bb x Bb)
(BBx bb)
Gametos Gametos Gametos
B b B B B b
b Bb bbb Bb Bb B Bb Bb
b Bb bbb Bb Bb b Bb bb
Riesgo de Bb = 2/4Riesgo
= 50%de Bb = 4/4 = 100%
Riesgo de Bb = 3/4 = 75%

EJEMPLO
La
La penetrancia
penetrancia conocida
conocida es
es
igual
igual aa 0.9
0.9 I 1 2
•• ¿Cual
¿Y cuáleseslalaprobabilidad
probabilidad ?
de
de que
que II1
II1 herede
herede elel gen
gen yy II 1
manifieste
NO manifieste la la
enfermedad?
enfermedad? 1/2 x (1 - P ) =
1/2 x P 0.05
= 0.45
ó 5%ó 45%

EJEMPLO
Penetrancia (P) Probabilidad de que Probabilidad de que Probabilidad de que III1
“El riesgo • máximo
½ (1-P) = 1-P
Cuál es la de que un individuo
II1 es heterocigoto este afectado,
IIII1 sea heterocigoto este afectado
y cuyos abuelos 1 – P/2 - P
tienen una I
enfermedad1 1 – P/2 – P X 1/2
AD, que P – P2/4 –22P
probabilidad
0.1 ½ (1-P)0.474 x ½ de
2-P 0.237 0.024
0.2
muestra penetrancia
riesgo de III 1? reducida,
0.444 0.222
y cuyo 0.044
progenitor
esta sin afección, es equivalente a 0.086 ó 1 en 12
0.3
0.2 •= Si la
0.286 penetrancia
0.412 0.206
II 0.062
0.4 0.375 aproximadamente”
0.188 0.0751
de la enfermedad
0.7
0.5 0.333 0.286 x 0.50.167
x 0.6 = 0.086 0.083
0.6
es0.286
de 0.6. 0.143 0.086
2 ?
0.7 1 - P x 1 x P = P - 0.116
0.231 P . III 0.081
1
0.8
0.9
2 - P 20.167
0.091
4P - 0.084
2P
0.046
0.067
0.041
EJEMPLOS CLÍNICOS

INTRODUCCIÓN
• Fue descrita en 1878.
• Displasia esquelética.
• En 1994 el gen causante
se localizó en 4p16.3
• 6 meses después se
identificó el gen: FGFR3.
Erin M. Carter, et al. 2007. Advances in understanding etiology of achondroplasia and review of management. Current Opinion in
Pediatrics, 19:32-37

HERENCIA
• AD.
• Penetrancia: 100%.
• Acondroplasia homocigota:
letal neonatalmente, y las
manifestaciones esqueléticas
son exageradas.
• El riesgo para la
descendencia de un
acondroplásico de heredar la
mutación es de 50% .
Erin M. Carter, et al. 2007. Advances in understanding etiology of achondroplasia and
review of management. Current Opinion in Pediatrics, 19:32-37
MUTACIONES DE NOVO
Más de 75% de los individuos con acondroplasia

nacen de padres con estatura promedio
Mutación de novo.
• Riesgo de recurrencia en estos casos se ha

calculado en 1 en 443 (0.2%).
Mettler G. Fraser FC., 1998. Recurrence risk for sibs of children with sporadic achondroplasia. American Journal Human Genetics,
90: 250-251.

MUTACIÓN DE NOVO
 En la mayoría de los casos, la

mutación de novo ocurre en
el alelo FGFR3 de origen
paterno
Tasa de mutación de 1.72-5.57 x
10-5 por gameto por
generación.
Mettler G. Fraser FC., 1998. Recurrence risk for sibs of children with sporadic achondroplasia. American Journal Human Genetics,
90: 250-251.

FRECUENCIA /
ETIOLOGÍA
Incidencia de 0.5-1.5 por 10,000 nacimientos.
 Mutaciones con ganancia de función en el gen
FGFR3, localizado en 4p16.3
 99% presentan una mutación puntual en el
nucleótido 1138 en uno de los alelos del gen
FGFR3.
 Comúnmente transición GA.
 G380R en la región transmembrana de la
proteína FGFR3.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Nacimiento - Infancia
Hipotonía
Manos en tridente y braquidactilia
Longitud promedio al nacer:
 47.7cm para hombres
 47.2 cm para mujeres
Hidrocefalia:
Riesgo de hematoma subdural 2-3%
Retraso psicomotor y del desarrollo
Apariencia craneofacial característica
Robert J. Gorlin, 1990. Syndromes of the Head and Neck. Oxford Monographs on Medical Genetics, 3ed, Pp, 171-175.

DESARROLLO
PSICOMOTOR
Habilidad Edades para los niños Edad promedio para los
con acondroplasia niños de estatura
(meses) promedio (meses)
Sentarse sin soporte 9-20.5 5.5
Se mantiene de pie solo 16-29 7.5
Camina 14-27 12
Alcanza objetos 6-15 3.5
Pasa objetos 8-14 6
Dibuja 15-30 13.3
Suzanne B. Cassidy, M.D., 2005. Management of Genetic Syndromes. Wiley-Liss, 2nd Ed; Pp 13-29.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Infancia-Adolescencia-Adultos
Maloclusión dental por retrusión dental 50% >10 años.
Arqueamiento tibial 70%
Xifosis toracolumbar 20%
Micromelia rizomética 100%
Genu varo 15%
Hiperlordosis lumbar cuando incian la 80-90%
deambulación
Trastornos tipo apnea del sueño 75%
Estenosis espinal sintomática 50%
Robert J. Gorlin, 1990. Syndromes of the Head and Neck. Oxford Monographs on Medical Genetics, 3ed, Pp, 171-175.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
• Talla baja desproporcionada:

 Talla promedio de un adulto
masculino: 131 +/- 5.6cm .
 Talla promedio de un adulto
femenino: 124 +/- 5.9cm.
Hunter AG, Hecht JT, Scott Cl., 1996. Estándar weight for height curves in achondroplasia. American Journal of Medical Genetics,
62: 255-261.

Trotter TL, Hall JG., 2005. Health Supervision for Children with Achondroplasia. American Academy of Pediatrics Committe on
Genetics. Pediatrics. 116: 771-783.

DIAGNÓSTICO
• Prenatal: USG falla en crecimiento de
extremidades en 3er trimestre en caso de padres
con talla normal; longitud femoral (especificidad
<0.25).
• RMN cráneo.
Análisis de mutación: G1138A en FGFR3 (98%),
G1138C de FGFR3 en 1%.
Erin M. Carter, et al. 2007. Advances in understanding etiology of achondroplasia and review of
management. Current Opinion in Pediatrics, 19:32-37
CONSEJO GENÉTICO
• Riesgo de recurrencia
para los hermanos de un
paciente con padres no
afectados, se estima en:
1 en 443 (0.2%).
Harold Chen, 2006. Atlas of Genetic Diagnosis and Counseling. Humana Press, Ed. Pp 16-20.
CONSEJO GENÉTICO
Descendencia de un paciente con
acondroplasia:
 50% con acondroplasia
heterocigota si la pareja es normal.
 25% con acondroplasia
homocigota y 50% con
acondroplasia heterocigota si la
pareja es acondroplásica, 25%
normales.

MANEJO
Guía recomendada de manejo para individuos con acondroplasia
1. Monitorizar talla, peso y PC usando las curvas de crecimiento 
estandarizadas para acondroplasia.
2. Examen neurológico regular (incluyendo TC, RMN, PES y polisomnografía). 
3. Alargamiento quirúrgico del foramen magno en casos de estenosis grave 
4. Manejo de las infecciones frecuentes de OE y de la maloclusión dental. 
Realizar audiometría de rutina durante los primeros 3 años de vida.
5. Medidas de control de obesidad, desde la infancia temprana. 
6. Alargamiento de huesos largos de extremidades. 
7. Osteotomía tibial o epifisiodesis de la placa de crecimiento tibial para 
corregir el encurvamiento de los miembros pélvicos.

MANEJO
8. Laminectomía lumbar para la estenosis espinal simpática (típicamente en 
la edad adulta temprana).
9. Consejo genético para individuos y familias. 
10. Las mujeres con acondroplasia y embarazadas pueden tener parto por 
cesárea.
11. Detección prenatal de fetos con acondrplasia por USG (por ej, femúr corto 
antes de las 24 SDG).
12. Terapia con hormona de crecimiento (Aún experimental). 

GEN FGFR3
 El splicing alternativo genera múltiples formas de

receptores FGFR1-FGFR3.
 FGFR3 funciona como un regulador negativo del
crecimiento óseo.
 Se inhibe la proliferación y diferenciación de condrocitos,
disminución la tasa de crecimiento óseo.

PROTEÍNA
Patrizia Ferreti, 2006. Embryos, Genes and Birth Defects. Wiley-L, 2nd Ed.

CORRELACIÓN
GENOTIPO-FENOTIPO
• La acondroplasia homocigota, causada por
dos alelos mutantes en los nucleótidos 1138
de el gen FGFR3, es grave.
Muerte temprana principalmente secundario a:
insuficiencia respiratoria por caja torácica
pequeña, y déficit neurológico por estenosis
cervicomedular.

EJEMPLOS CLÍNICOS

INTRODUCCIÓN
Enfermedad de von
Recklinhausen, 1882
• Prevalencia: 1 en 3,000-
5,000.
• 17q11.2  gen NF1
Williams VC, et al., 2009. Neurofibromatosis type I revisited. Pediatrics 2009; 123: 124-133.

NEUROFIBROMATOSIS I
Presenta una gran variabilidad

clínica, tanto intra como
interfamiliar, y entre individuos.
Penetrancia: 100%
Anticipación: no hay.
Expresividad: altamente variable.
Altamente pleitrópica.
HERENCIA
“Es una enfermedad Autosómica Dominante,

donde el ambiente parecer tener un papel
causal en la pérdida de heterocigosidad”:
• La verdadera naturaleza de la enfermedad es

recesiva a nivel somático, donde la pérdida
completa de función es el evento patológico.
J. Garbern, 2001. Autosomal Dominant Inheritance. Med. Wayne. edu.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
DERMATOLÓGICAS NEUROLÓGICO
OFTALMOLÓGICO
Café-au-lait 80-100% Neurofibroma periférico
Nódulos de Lisch 100%
90%
PecasMUSCULOESQUELÉTICO
axilares >60% Neurofibroma aplexiforme
plexiforme en 30%
NeurofibromTUMORES 3%
ENDOCRINOLÓGICAS
Xantogranulomas 2-25% párpado y órbita
Hidrocefalia 5%
Escoliosis 10-20% Tumores malignos de nervio 5-10%
Tumores neuroendocrinos
Hemangiomas <2% Convulsiones 6-7%
Displasia del ala del5-20% 5-10% periférico
Pubertad precoz 1-2%
esfenoides Glioma CARDIOVASCULAR
Dificultades de aprendizaje 40-60%
de SNC 2%
Talla baja de huesos
Arqueamiento 31.5%
20-30% Sordera
LMMC neurosensorial
Hipertensión arterial 5%5-25%
Raro
largos
Hipertiroidismo <1% Polineuropatía difusa 2-3%
Estenosis a. renal
Feocromocitoma, 1-2%
Raro
Talla baja 25-35% rabdomiosarcoma,
Estenosis arterias <1%
neuroblastoma
intracraneales
Defectos cardíacos 2%
Harold Chen, 2006. Atlas of Genetic Diagnosis and
Counseling. Humana Press, Ed. Pp 16-20. congéntios
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
INFANCIA
Neurofibromas plexiformes:
Máculas café au enlait:
rara>95% durante la
ocasión se desarrollan
infanciadespués de la afectados).
(si progenitores
adolescencia
Pecas axilares: en 90%,
usualmente a los 7 años
de edad.
Gliomas ópticos: 15%

evidentes por RMN antes
de los 6 años.
Displasia de huesos
largos: >tibia, 1-4%.
Kimberly Jett, BSc, et al., 2010. Clinical and Genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genetis in Medicine. Vol 12; 1.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
ADOLESCENCIA – ADULTOS
Tumores del SNC: 20% de los que
tuvieron gliomas ópticos en la infancia.
5 veces mayor riesgo de Cáncer
de mamaNódulos de Lisch:
en pacientes connoNF1
estan
presentes
menores de 50alaños.
nacimiento, pero se
pueden encontrar en más de
90% de los pacientes mayores
de 16 años.
Tumores malignos de la vaina de

nervios periféricos: en el 10%
hacia los 20-30 años.
Kimberly Jett, BSc, et al., 2010. Clinical and Genetic aspects of
neurofibromatosis 1. Genetis in Medicine. Vol 12; 1.
Criterios diagnósticos
Criterio diagnóstico Porcentaje de pacientes NF1
con la característica
 El diagnóstico por lo general se realiza hacia
1. Seis o más máculas café au lait :
86.7%
 >5mmde
los 7 años vida.
prepuberal
 >15mm postpuberal.
2. Dos o más neurofibromas de cualquier 59.4% Neurofibroma cutáneo
tipo, ó un neurofibroma plexiforme. 45.5% Neurofibroma subcutáneo
El 95% de los casos se diagnostica hacia los 11 15.3% Neurofibroma plexiforme
3. Pecas axilares o inguinales.años de edad.
83.8% Axilares
42.3% Inguinales
4. Glioma óptico. 5-15%
NIH Consensus Development Conference. Neurofibromatosis. Conference statement. Arch Neurol 1988; 45: 575-578

Criterios diagnósticos
Criterio diagnóstico Porcentaje de pacientes NF1
con la característica
5. Dos o más nódulos Lisch (hamartomas del 63%
iris).
6. Lesión ósea distintiva:
Displasia esfenoidea 5-10%
Displasia o adelgazamiento de la corteza de 20-30%
huesos largos.
7. Familiar de primer grado con NF1 definido 71.2%
por los criterios mencionados.
NIH Consensus Development Conference. Neurofibromatosis. Conference statement. Arch Neurol 1988; 45: 575-578

MANEJO
1. Evaluación inicial para establecer la extensión de la enfermedad. 
2. Vigilancia anual (EF, oftalmológica, terapia de lenguaje y 
desarrollo en niños).
3. Remoción quirúrgica o con láser de los neurofibromas cutáneos o 
subcutáneos que sean desfigurantes o en localización
inconveniente.
4. RMN para establecer el tamaño y extensión de neurofibromas 
plexiformes.
Es controversial la realización de rutina de RMN de cerebro.

CONSEJO GENÉTICO
50% tienen un progenitor afectado; 50% son
mutaciones de novo: considerar mosaicismo
línea germinal.
• Tasa de mutación espontánea: 1 x 10-4 x
gameto.
• Riesgo recurrencia descendencia: 50% de
heredar la enfermedad con expresividad muy
variable.

GEN NF1
350kb y 60 exones.
• Codifica para al menos 3 transcritos de splicing
alternativo.
• Pseudogenes NF1: 2q21.1, 14q11.1, 14q11.2,
15q11.2, 18p11.21, 21q11.2-q21.1, y 22q11.1
• NF1 resulta de mutaciones con pérdida de
función ya que >80% de las mutaciones descritas
de la linea germinal causan un producto genico
truncado.

PRODUCTO GÉNICO
Proteína neurofibromina (NF1), 327kDa.
• Función: activa GTPasa.
• En NF1, la reducción o pérdida completa de la
neurofibomina lleva a activación de la vía ras, que en
regula una cascada de vías de señalización, incluyendo
las que involucran MAPK, PI3K, PKB, mTOR quinasa. La
activación de estas vías tienen una variedad de efectos
celulares, pero generalmente estimula la proliferación
celular y la supervivencia.
Kimberly Jett, BSc, et al., 2010. Clinical and Genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genetis in Medicine. Vol 12; 1 / Genetests
Review.

PRODUCTO GÉNICO

Correlación Genotipo-
Fenotipo
Sólo se han observado 2 correlaciones
consistentes:
1) La deleción completa del gen NF1 se asocia con
un mayor número y una aparición más temprana
de neurofibromas subcutáneos, anomalías
cognitivas, algunas veces sobrecrecimiento
somático, y caracteristicas faciales dismórficas.
Este tipo ocurre en 4-5% de los pxs con NF1.

Correlación Genotipo-
Fenotipo
2) Deleción en el marco de lectura de 3pb del

exon 17 (c.2970-2792 delAAT) asociado a
características típicas de pigmentación de
NF1, pero sin neurofibromas cutáneos o
plexiformes de superficie.

EJEMPLOS CLÍNICOS

INTRODUCCIÓN
• 1896, Antoine-Bernard
Marfan.
• 1995, V. McKusick:
“Hereditable connective
tissues disorders”.
• Es una enfermedad del
tejido conectivo.
• Prevalencia de 1 caso por
5,000 – 10,000 individuos.
Bart L. Loeys, et al., 2010. The Revised Ghent Nosology for the Marfan Syndrome. J Med Genet, 47: 476-485.

HERENCIA
Muestra gran pleiotropismo y un alto grado

variabilidad clínica.
• AD.
• Penetrancia: 100%.
• Mutación en gen FBN1, localizado en 15q21.1,
que codifica para la proteína fibrilina 1.
• 93% tienen una mutación en FBN1.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Manifestaciones cardinales:
• Oculares: miopía. Ectopia lentis en 60%.
• Esqueléticas: sobrecrecimiento óseo e
hiperlaxitud articular. Dolicoestenomelia, pectus
excavatum o carinatum. Escoliosis.
• Cardiovascular: Dilatación aortica, PVM, PVT,
dilatación arteria pulmonar (proximal).
• Alargamiento de la raíz de la arteria pulmonar:
74%.
Nollen GJ, Mulder BJ, 2004. What is new in the Marfan syndrome?. Int J Cardiol.; 97 Suppl 1: 103-108.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
NEONATAL-INFANCIA
• Dolicoestenomelia. Aracnodactilia. Hábitus asténico, ectopia lentis
(generalmente primer año de vida).
INFANCIA-ADOLESCENCIA
• Manifestaciones esqueléticas, deformidades del pectus y
empeoramiento de escoliosis. Incremento magnitud de dilatación
durante la pubertad.
ADULTO
• Adulto: ectasia dural, disección aórtica.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
DIAGNÓSTICO
Criterios diagnóstico revisados de Ghent para el diagnóstico del Síndrome

de Marfan y condiciones relacionadas.
En ausencia de historia familiar:
1) Ao (Z>2) y Ectopia lentis = Síndrome Marfan.
2) Ao (Z >2) y mutación FBN1 = Síndrome Marfan.
3) Ao (Z>2) y >7 sistémicos = Síndrome Marfan
4) Ectopia lentis y mutación FBN1 con Ao conocida = Síndrome Marfan.
Ectopia lentis con o sin características sistémicas, y con FBN1 no conocida
y Ao, o sin FBN1 = Ectopia lentis.
Ao (Z <2) y >5 sistémicos (al menos uno esquelético), sin ectopia lentis =
MASS.
PVM y Ao (Z <2) y <5 sistémicos sin ectopia lentis = MPVS.

DIAGNÓSTICO
Criterios diagnóstico revisados de Ghent para el diagnóstico del
Síndrome de Marfan y condiciones relacionadas.
En presencia de historia familiar:
5) Ectopia lentis e historia familiar de Marfan = Síndrome de
Marfan.
6) >7 características sistémicas e historia familiar = Síndrome
Marfan.
7) Ao (Z>2 en mayores de 20 años; >3 en menores de 20 años) e
historia familiar de Marfan = Síndrome de Marfan

DIAGNÓSTICO
Características sistémicas y puntuaje.
Steinberg Thumb y WalKer Murdoch 3
1
Pectus carinatum 2
Pectus excavatum o asimetría: 1
Deformidad pie 2
Pie plano. 1
Neumotórax 2
Ectasia dural 2
Protrusión acetabular 2
Relación SS/SI reducida y RBZ/T 1
aumentada y sin escoliosis
DIAGNÓSTICO
Características sistémicas y puntuaje.
Escoliosis o xifosis toracolumbar. 1
Extensión del codo reducida 1
Características faciales (3/5): 1
Dolicocefalia, enoftalmos, fisuras palpebrales
hacia abajo, hipoplasia malar, retrognatia.
Estrías cutáneas 1
Miopía >3 dioptrías 1
Prolapso de la válvula mitral 1
Total máximo = 20 puntos; puntaje >7 indica involucro
sistémico.
DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
CONSEJO GENÉTICO
• 75% de los individuos afectados tienen un
progenitor afectado.
• 25-30% de los probandos con Sx Marfan
tienen una mutación de novo.
• Riesgo para hermanos de un probando
depende del estado de los progenitores.
• La descendencia de un paciente con Sx Marfan
tienen 50% de riesgo de heredar el alelo
mutado.

GEN FBN1
>600 kb, 65 exones.
• Se han descrito más de 200 mutaciones.
• Fibrilina 1: proteína de la matriz extracelular
(microfibrillas).
• Estas microfibrillas regulan el secuestro de
matriz y la activación de TGFβ.
• Microfibrillas anormales: actividad dominante
negativa.
GENETEST, Reviews.

CORRELACIÓN
GENOTIPO - FENOTIPO
Existen pocas correlaciones, ninguna es definitiva. Algunas
generalizaciones:
 Sx Marfan neonatal: alteraciones en la porción central del
gen, entre los exones 24 y 32.
 Como regla general, las mutaciones con perdida o
ganancia del marco de lectura de la secuencia codificante
(deleciones, inserciones, errores de splicing) se asocian con
una enfermedad más grave.
 Las mutaciones que previenen el procesamiento del pro-
péptido C terminal han mostrado resultar
predominantemente en manifestaciones esqueléticas.
Dietz HC, Pyeritz RE, 2001. Marfan syndrome and related disorders. In Scriver CR. The Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease, 8th ed, Mc Graw Hill, NY, pp 5287-5311.

CORRELACIÓN
GENOTIPO – FENOTIPO
 La sustitución de aminoácidos (como

cisteínas), suelen causar MFS de severidad
variable.
 La sustitución de residuos sin importancia
funcional obvia puede ser fenotípicamente
neutrales o causar variantes moderadas de la
enfermedad como MVPS.
Dietz HC, Pyeritz RE, 2001. Marfan syndrome and related disorders. In Scriver CR. The Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Disease, 8th ed, Mc Graw Hill, NY, pp 5287-5311.

EJEMPLOS CLÍNICOS

GENERALIDADES
Síndrome malformativo, genéticamente heterogéneo.
• Incidencia: 1 en 1000-2,500 nacidos

vivos.
• En un 30-70% de los casos: se
reconocen progenitores afectados.
• Mutación del gen PTPN11 (Proteina
tirosin-fosfatasa n receptor tipo 11),
en 12q24.1

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
ANOMALÍAS CAMBIOS ESQUELÉTICOS
DEFECTOS CARDÍACOS
ECTODÉRMICAS ANOMALÍAS LINFÁTICAS
Cubitus valgus 50%
CONGÉNITOS
Nevos pigmentados 25%(2/3) CRECIMIENTO
Clinobraquidactilia / OTRAS
30%
Displasia congénita; 20%
Estenosis valvular
Machas café au laitpulmonar
hipoplasia
10% 50%
o aplasia. Talla promediovertebrales
Anomalías al nacer 47cm
y 25%
Cardiomiopatía
Queratosis pilar hipertrófica
2% 20-30%OTRAS esternalesprepuberal
Crecimiento 40%
Anomalías del septoTiroiditis autoinmune,
10% paralelo a la p3 dental
Maloclusión 35%
feocromocitoma,
auricular Anomalías oculares
ganglioneuroma, contracturas 95%
Hipertrofia septal asimétrica
congénitas,10%
malformación Chiari,
Diátesis hemorrágica 1/3
queratosis 5%
Defecto septo ventricular odontogénica, xantomas
cutáneos.
PCA 3%

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
ANOMALÍAS DESARROLLO / COMPORTAMIENTO
Retraso del desarrollo motor 26%
Dificulta aprendizaje, problemas visuo-constructivos y discrepancia 15%
verbal
Retraso lenguaje 20%
Pérdida auditiva moderada 12%
Anomalías de articulación 27%
Retraso mental moderado >35%
Inteligencia:
 IQ 64-127 con una media de 102
 IQ 10 puntos debajo del los miembros familiares no afectados.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
NEONATAL NEONATAL-2 AÑOS
• Cabeza: eminencia malar aplanada,
• Edema marcado. estrechamiento bitemporal acentuado
por plenitud supraorbitaria, apariencia
• Piel nucal excesiva. coarse y facies asimétrica ocasional.
• Hipertelorismo ocular. • Ojos: prominentes, hieprterlorismo,
• Fisuras hacia abajo. telecando, estrabismo ocasional, cejas
arqueadas.
• Filtrum profundo. • Nariz: puente nasal deprimido, puente
• Retrognatia moderada. nasal bajo, base nasal amplia, punta nasal
vulvosa, narinas antevertidas, columnela
• Orejas anguladas hacia corta.
atrás • Filtrum profundo, cuello corto. Hipotonía.
Hepatoesplenomegalia.
Allanson JE, 2003. Noonan syndrome. Gene Reviews, genetests.

MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
INFANCIA ADOLESCENCIA –
ADULTOS JÓVENES
• Cara se vuelve triangular. Ojos
menos prominentes con • Cara más triangular. Nariz más delgada.
epicanto reducido, ptosis Cejas se vuelven sparse.
incrementada, incremento de • Adultos: pliegues nasolabiales
plenitud supraorbitaria prominentes, línea anterior de cabello
lateral, puente nasal más alto. alta, piel transparente arrugada.
Cuello con acentuación del
alado. Trapecio prominente. • Todas edades: striking blue or blue
green irides, incremento del número de
Incremento del pectus. whorls de deditos, orjas anguladas
Escapula alada. Lentigos, posteriormente con helix delgado.
Pectus carinatum superior y excavatum
nevos, manchas café au lait. inferior.
Allanson JE, 2003. Noonan syndrome. Gene Reviews, genetests.

DIAGNÓSTICO
Diagnóstico y manejo del Sindrome de Noonan
1. Considerar curvas de crecimiento para Síndrome de Noonan. 
2. Ecocardiograma.. 
3. Electrocardiograma: complejo QRS ancho, desviación del eje a la izquierda, 
onda Q gigante, patron negativo en las derivaciones precordiales izquierdas,
4. Estudios radiográficos: valorar deformidad del tórax. 
5. USG renal: busqueda de anomalías renales. . 
6. Estudios de coagulación en casos normales. 
7. El cariotipo es normal. Test molecular genético: mutaciones en el gen 
PTPN11 se identifican en 50% (familiares y esporádicos), mutaciones
germinales (detectadas en 59% de casos familiares y 37% de esporádicos).

CONSEJO GENÉTICO
• Hermano de un paciente: 50% si un progenitor
afectado; menos de 1% si los padres son no afectados,
a menos que exista mosaicismo gonadal en un
progenitor.
• Hijos de un paciente con Noonan: 50% afectados.
Dx prenatal: USG para embarazos con 50% riesgo, no hay

criterios definitivos (higroma quísitico septado, edema
scalp, polihidramnios, derrames pleurales y
pericárdicos, defectos cardíacos como estenosis
pulmonar y CMH, ascitis, hydrops fetal).
Achiron R, et al. 2000. Noonan syndrome: a cryptic condition in early gestation. Am J Med Genet, 92:159-165,2000.

MANEJO
Diagnóstico y manejo del Sindrome de Noonan

1. Guía con parámetros de crecimiento para pacientes con Sx Noonan. 
2. Cuidado oftalmológico, evaluación auditiva. 
3. Manejo cardíaco: defectos congénitos y CMH. 
4. Terapia física y ocupacional. Terapia de lenguaje (déficits articulación). 
5. Programas de estimulación en casos de retraso del desarrollo psicomotor. 
6. GH en caso de talla baja: la mejoría no es sustancial en la mayoría de los 
pacients.

GEN PTPN11
Mutación del gen PTPN11 (Proteína tirosin-
fosfatasa tipo 11), en 12q24.1
• Codifica para: proteína tirosin fosfatasa SHP2
• Mutaciones puntales heterocigotas en el gen
PTPN11 (casos familiares y esporádicos).
• La mayoría en exones 3 y 8, que corresponden a
las regiones dominios interactuantes de el N-SH2
y de la proteína tirosin fosfatasa del gen.
Maheshwari M., et al. 2002. PTPN11 mutations in Noonan syndrome type I: detection of recurrent mutations in exons 3 and 13.
Hum Mutat 20: 298-304, 2002.

William E. Tidyman and Katherine A. Rauen, 2008. Noonan, Costello and cardio-facio-cutaneous syndromes: dysregulation of the
Ras-MAPK pathway. Exp Rev in Mol Med. Vol 10; e37.

William E. Tidyman and Katherine A. Rauen, 2008. Noonan, Costello and cardio-facio-cutaneous syndromes: dysregulation of the
Ras-MAPK pathway. Exp Rev in Mol Med. Vol 10; e37.

CORRELACIÓN
GENOTIPO-FENOTIPO
• Frecuencia incrementada de mutaciones

PTPN11 en individuos con Sx de Noonan y
estenosis pulmonar (70%).
• Infrecuente la ocurrencia de mutaciones de
PTPN11 en individuos con cardiomiopatía
hipertrófica (6%).
Zenker M, et al, 2004. Genotype-phenotype correlations in Noonan Syndrome. J Pediatr 144: 368-374.

RESUMEN

DOMINANTE
Jack J. Pasternak. 2005. Introduction to Human Molecular Genetics. Mechanisms of Inherited Diseases. Wiley, 2nd Ed.

Características comunes de los
fenotipos autosómicos dominantes
1. Hombres y mujeres son afectados en

proporciones iguales.
2. Ocurre herencia de hombre a hombre.
3. Usualmente uno de los progenitores esta
afectado.
4. Cada hijo de un padre afectado tiene 50% de
riesgo de estar afectado.
5. Los hijos normales de un padre no afectado no
transmitirá la condición a los otros hijos.

FIN…………Gracias!

Herencia Autosómica Dominante.

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14/03/2019 Herencia autosómica dominante 1

“Cambios fenotípicos producidos por la dosis

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 2

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 3

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 4

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 5

Landes Bioscience and Springer 2009. Madame Curie Bioscience Database.

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 6

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 7

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 8

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 9

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 10

Landes Bioscience and Springer 2009. Madame Curie Bioscience Database.

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 11

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 12

Distrofia Muscular Recesiva 0,4-1 x 10-4 43-105

Hemofilia A Recesiva 3-6 x 10-5 32-57

Retinoblastoma AD 5-12 x 10-6 5-12

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 13

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 14

Helen V. Firth, 2005. Oxford Desk Reference Clinical Genetics.

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 15

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 16

Número de Inicio Implicaciones

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14/03/2019 Herencia autosómica dominante 18

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 19

Heterocigoto + homocigoto Heterocigoto

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14/03/2019 Herencia autosómica dominante 23

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 24

Más de 75% de los individuos con acondroplasia

• Riesgo de recurrencia en estos casos se ha

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 En la mayoría de los casos, la

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14/03/2019 Herencia autosómica dominante 31

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• Talla baja desproporcionada:

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14/03/2019 Herencia autosómica dominante 38

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14/03/2019 Herencia autosómica dominante 40

 El splicing alternativo genera múltiples formas de

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14/03/2019 Herencia autosómica dominante 44

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 45

Presenta una gran variabilidad

“Es una enfermedad Autosómica Dominante,

• La verdadera naturaleza de la enfermedad es

J. Garbern, 2001. Autosomal Dominant Inheritance. Med. Wayne. edu.

14/03/2019 Herencia autosómica dominante 47

Gliomas ópticos: 15%

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