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Ensayos Clínicos

Controlados
Aleatorizados

Grupo 363
Escobar Palomino Victor Emmanuel
Gutiérrez Paredes Sergio
Herrera Hernandez Daniel
Luján Nájera Alexis Leonardo
INTRODUCCIÓN

Estudios Epidemiológicos → según exposición → EXPERIMENTALES u OBSERVACIONALES.

EXPERIMENTALES

➔ Investigador asigna aleatoriamente la exposición.


➔ Prospectivos (temporalidad).
➔ Longitudinales (No. Observaciones).
➔ Poblaciones homogéneas comparables (características enfermedad, biológicas y sociodemográficas).
INTRODUCCIÓN
Diseño experimental clásico

1. Control de las condiciones bajo estudio


● Selección de sujetos
● administración del tratamiento
● observaciones obtenidas
● instrumentos para mediciones
● Criterios de interpretación deben ser uniformes y homogéneos.

2. Maniobra de intervención y un grupo control.

3. Participantes asignados aleatoriamente a los grupos de intervención.

4. Población de estudio debe estratificarse en subgrupos (edad, sexo, etnia, severidad de condición).

5. Evento de interés sea definido y cuantificado antes y después de la intervención.


DISEÑO BÁSICO

ENSAYO CLÍNICO

Experimento controlado en voluntarios humanos → evalúa la seguridad y eficacia de tratamientos o


intervenciones contra enfermedades y problemas de salud de cualquier tipo; así como determinar efectos
farmacológicos, farmacocinéticos o farmacodinámicos de nuevos productos terapéuticos, incluyendo el
estudio de sus reacciones adversas.

Se comparan por lo menos dos regímenes de tratamiento, uno de los cuales es el control.

Controles:

● Pasivos (negativos) → Utiliza placebo → producto inocuo sin efecto farmacológico.


● Activos (positivos).
DISEÑO BÁSICO

Pueden establecer RELACIÓN CAUSA-EFECTO si las siguientes


estrategias se establecen eficientemente.

a) Asignación de intervención por aleatorización en sujetos con


características homogéneas → comparabilidad de poblaciones.
b) Utilización de un grupo control → comparación no sesgada de
efectos de dos posibles tratamientos, el nuevo y el habitual/placebo.
c) Cegamiento de los grupos de tratamiento → minimizar sesgos de
información; facilita comparabilidad.
Clasificación
Por estructura de tratamiento
CLASIFICACIÓN
1. Diseño paralelo

Sujetos de estudio siguen el Tx. al que han sido asignados al azar durante el tiempo que
dure el ensayo.
Por estructura de tratamiento CLASIFICACIÓN
2. Diseño de Tratamiento Sucesivo

Cada sujeto es asignado al azar a un grupo que sigue una secuencia de tratamiento
previamente determinada, de manera que cada persona recibe más de un Tx. Dos
variantes de este diseño.

“Periodo de limpieza”
Periodo sin tratamiento
para que se disipen los
efectos del Tx. A
2.2 Diseño cruzado.
VARIANTES
○ Grupo 1 recibe Tx. A en 1er periodo y Tx.
2.1 Tratamiento de reemplazo. B en 2do periodo.
○ Grupo 2 recibe Tx. en orden inverso al A.
○ Recolectar datos sobre efectos que
○ Ajuste de variaciones de persona a
tiene el cambio de tratamiento A sobre
persona, cada sujeto siendo su propio
Tx alternativos B o C (A y B, A y C).
control.
Cruzado

Reemplazo
3. Diseño de ensayos alternativos VARIANTES
3.1. Factorial
■ Dos o más intervenciones, de manera aleatoria, en forma independiente, siempre y cuando no exista
una interacción.
■ Los sujetos pueden no recibir ninguna intervención, una de ellas o eventualmente todas.

2 Experimentos en 1
3.2. Equivalencia
VARIANTES
■ Dos tratamientos son efectivamente similares respecto a la respuesta del paciente.
■ Diseños no sesgados que evalúan diferencias en tratamiento cercanas a cero y con un
estrecho intervalo de confianza.
3.3. Conglomerados VARIANTES
■ Agrupamientos “naturales” relativamente homogéneos en una población.
■ La población queda dividida en clusters o grupos.
■ Unidad de interés es el grupo y no los individuos dentro de ellos.
■ Muestra y submuestra aleatoria.
■ Medición del grado de similitud de respuesta dentro del conglomerado.
ENSAYOS CLÍNICOS PARA NUEVOS FÁRMACOS
VENTAJAS DESVENTAJAS
★ Establece Causalidad. ● Costo y complejidad en su
★ Razonamiento hipotético-deductivo. implementación.
★ Proporcionan la mejor evidencia de ○ Recursos Materiales o
relación causa-efecto. Tiempo.
★ Reduce mayoría de sesgos ● Establece eficacia (causa-efecto),
potenciales al comparar dos o más pero no efectividad y eficiencia.
grupos idénticos. ○ Difícil la evaluación de varios
★ Eliminación rigurosa de una variable factores de riesgo.
en un grupo definido de pacientes. ● Intervenciones a veces muy rígidas
★ Permite la conducción de meta- y demasiada estandarización.
análisis. ● Poca aplicabilidad práctica.
★ Nivel más alto de evidencia ● Problemas de costo, ética o
científica. cuestiones prácticas.
● “Sesgo oculto” – Aleatorización
imperfecta.
Características metodológicas

Cegamiento

El cegamiento es una condición impuesta


sobre un procedimiento específico para
intentar guardar el conocimiento del
tratamiento asignado, el curso del tratamiento
u observaciones previas. Los procedimientos
usualmente cegados son la intervención
asignada o evaluación del estatus de los
sujetos de estudio. El cegamiento previene
determinados sesgos en las diversas etapas
del ensayo clínico.
Placebo

● Un placebo es un agente farmacológicamente inactivo que los investigadores administran a los


participantes en el grupo control de un ensayo clínico.
● El primer ensayo clínico controlado con placebo fue conducido probablemente en 1931, cuando se
probó el sanocrysin en comparación con agua destilada en pacientes con tuberculosis.
● El uso de placebo ha reportado resultados objetivos y subjetivos en un rango de 30 a 40% de los
pacientes en una amplia gama de entidades clínicas, entre las que destacan dolor, asma,
hipertensión arterial sistémica e, incluso, infarto al miocardio, entre otros.
Aleatorización

La aleatorización se refiere a la asignación a


través del azar de las unidades de
investigación a uno de dos o más
tratamientos, con la finalidad de comparar los
tratamientos sobre las variables de desenlace
de interés.
Por qué aleatorizamos?
Para conseguir una distribución homogénea de los predictores, conocidos o
no, de la variable de resultado (y prevenir sesgos y confusión). Si tras la
intervención (tratamiento) los grupos difieren en el resultado (curación) la
única variable explicativa será el tipo de tratamiento, ya que el resto de
variables se distribuye por igual en ambos grupos.
MÉTODO DE ANÁLISIS
Interpretación de ensayos clínicos

Análisis “por intención de tratar” (“aproximación pragmática”)

➔ Analizar los datos con los participantes en el grupo en que fueron asignados en
la aleatorización, aunque no cumplieran con el tratamiento o cambiaran de
grupo.
➔ Provee una estimación de la eficacia del tratamiento.
➔ Acerca la evaluación a las condiciones habituales.
➔ Preserva los beneficios de la aleatorización
Análisis “por protocolo” (“aproximación explicativa o de eficacia”)

➔ Analizar los datos con los participantes cumplidores y en el grupo en que han
acabado el ensayo.
➔ Utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes que no han presentado
efectos adversos.
➔ Puede conducir a resultados erróneos (por confusión).
Análisis de supervivencia

Es el método estándar para analizar el tiempo que transcurre


entre un evento inicial (que determina la inclusión del
individuo en el estudio) y un evento final (genéricamente
llamado falla) que ocurre cuando el individuo presenta la
característica para terminar el estudio (muerte, alta de la
enfermedad, etc.).
➔ Se trata de un método flexible y puede medir múltiples eventos por sujeto, así
como tomar en consideración en el análisis la información completa y parcial
cuando así lo determina la ocurrencia de censuras (administrativas, por término
del estudio o logro del número de sujetos requeridos, y no administrativas, por
pérdidas en el seguimiento).
➔ El estimador de Kaplan-Meier toma en cuenta estas censuras estimando las
tasas de supervivencia entre los grupos de tratamiento
Otros métodos de análisis

Regresión

El análisis de regresión mide la fuerza de asociación de una relación entre dos variables
cuando una depende de la otra, bajo el supuesto de que esta relación es lineal. Si el
análisis requiere que más variables sean estudiadas se puede extender el modelo a un
análisis de regresión lineal múltiple.

Cuando el análisis es requerido a usar datos longitudinales, modelos de regresión mixtos


pueden ser utilizados especialmente porque pueden incorporar efectos fijos o aleatorios
y permiten determinar diferencias en las estructuras de covarianza.
SESGOS
Ajuste intencionado o no en el diseño y/o realización de un ensayo
clínico, así como en el análisis y la evaluación de los datos que
pueden afectar a los resultados y hacer que estos no sean fiables.

Pueden aparecer
en cualquier fase
de la investigación.
● Selección
● Medición
● Publicación.
Sesgo de selección (Durante selección
de pacientes)
Si se seleccionan a los pacientes de forma diferente
conforme a su edad o estado de salud, los resultados del
tratamiento podrían ser más eficaz en el grupo más
joven y sano.

Por lo tanto no se podrá seguir atribuyendo cualquier


diferencia de resultados únicamente al tratamiento
recibido.

Se previene con aleatorización.


Sesgo de selección (Momento de
análisis)
Principalmente por incumplimiento del paciente
con el protocolo

● Interrumpió o modificó el tratamiento sin


seguir las normas.
● Retraso las evaluaciones de la enfermedad
o no se realizaron.
● Dejó de participar en el ensayo
● Tras aleatorización, los pacientes
resultaron no aptos.
Ejemplo: Pacientes muy enfermos que no fueron a la siguiente visita que tenían, un posible
enfoque sería que solo le incluyeron pacientes con seguimiento completo, excluyendo a los
pacientes que no fueron a todas las visitas.

Al hacer esto se selecciona un subgrupo de pacientes que presentaran una imagen


artificialmente positiva del tratamiento evaluado.

Para evitarlo se requiere incluir a todos los pacientes aleatorizados al análisis.


Análisis por intención de tratar (AIT) una vez aleatorizado, siempre analizado.
Sesgo de medición (durante
recopilación de datos)

Instrumentos, operaciones o sistemas de registro de datos son problemáticos defectuosos.

Instrumentos calibrados incorrectamente.


Sesgo de medición (Durante analisis de
datos).
Es posible encontrar subgrupos de pacientes que responden mejor al tratamiento.

Si se identifican los subgrupos y se usan para el análisis tras la recogida de los resultados, el
sesgo es inevitable.

● Características demográficas
● Características de referencia (perfil genético específico)
● El uso de cualquier otra terapia en paralelo.
Sesgo de publicación.
Significa que es más probable que se publiquen los resultados
positivos de una investigación que los negativos.

Es nocivo, impide el acceso a los resultados negativos de las


investigaciones.
Puede confundir a los investigadores que planean realizar
nuevos experimentos.

Resultados negativos pueden aportar información sobre la falta


de eficacia de un tratamiento y la ausencia de justificación para
continuar con el desarrollo.

Su publicación podría evitar que los investigadores realicen los


mismos errores.
Actúa de 2 maneras.

● El investigador decide no presentan los resultados negativos para su publicación.


● Editores, revistas y revisores expertos de artículos se niega a publicar resultados
negativos.
Prevención

Promover el registro de ensayos clínicos con fármacos antes de la implementación.

Comité Internacional de Editores de Revistas no publicará ensayos que no estén registrados


en registros públicos como el Registro de ensayos clínicos de la UE.

Permite a los investigadores y pacientes conocer cuales son los ensayos clínicos existentes,
aunque no se hayan publicado nunca sus resultados.
EJEMPLO: Effect of Structured Physical Activity on Prevention of
Major Mobility Disability in Older Adults.
The LIFE Study Randomized Clinical Trial.
Resultados Principales y Medidas: El resultado primario fue una discapacidad de movilidad importante definida
objetivamente por la pérdida de la capacidad para caminar 400 m.

Resultados: La incidencia mayor de discapacidad en la movilidad ocurrió en el 30,1% (246 participantes) del grupo de
actividad física y en el 35,5% (290 participantes) del grupo de educación para la salud (índice de riesgo [HR], 0,82 [CI
95%, 0,69-0,98], P =. 03).

● 120 participantes (14.7%) en el grupo de actividad física y 162 participantes (19.8%) en el grupo de educación
para la salud (HR, 0.72 [95% CI, 0.57-0.91]; P = .006) experimentaron discapacidades persistentes de movilidad.
● 404 participantes (49,4%) informaron eventos adversos graves en el grupo de actividad física y 373 participantes
(45.7%) en el grupo de educación para la salud (índice de riesgo, 1.08 [CI 95%, 0.98-1.20]).

Conclusiones: Un programa estructurado de actividad física de intensidad moderada en comparación con un programa de
educación para la salud redujo las discapacidades de movilidad mayores en más de 2,6 años entre los adultos mayores
con riesgo de discapacidad. Estos hallazgos sugieren un beneficio de movilidad de un programa de este tipo en adultos
mayores vulnerables.
EJEMPLO: Effect of Structured Physical Activity on Prevention of
Major Mobility Disability in Older Adults.
The LIFE Study Randomized Clinical Trial.
Objetivo: Probar la hipótesis de que un programa estructurado de actividad física a largo plazo es más efectivo que un
programa de educación para la salud (también conocido como programa de envejecimiento exitoso) para reducir el riesgo
de discapacidad de movilidad importante.

Diseño, Ajuste y Participantes: Ensayo multicéntrico, aleatorizado que incluyó participantes entre Febrero 2010 y
diciembre 2011, quienes participaron por un promedio de 2.6 años. Los participantes fueron reclutados de comunidades
urbanas, suburbanas y rurales en 8 centros en todo Estados Unidos. Se asignó al azar a una muestra voluntaria de 1635
hombres sedentarios y mujeres de 70 a 89 años que tenían limitaciones físicas, definidas como una puntuación en la
“batería de rendimiento físico corto” de 9 o menos, pero que podían caminar 400 m.

Intervenciones: Los participantes se asignaron al azar a un programa estructurado de actividad física de intensidad
moderada (n = 818) realizado en un centro (dos veces por semana) y en el hogar (3-4 veces por semana) que incluyó
actividades de entrenamiento aeróbico, de resistencia y flexibilidad o para un programa de educación para la salud (n =
817) que consiste en talleres sobre temas relevantes para adultos mayores y ejercicios de estiramiento de las
extremidades superiores.
BIBLIOGRAFÍA

● Lazcano Ponce E, Salazar Martínez E, Gutiérrez Castrellon P, et al. Ensayos Clínicos Aleatorizados:
variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación. Salud Publica de Mexico.
Nov-Dic 2004; Vol. 46 (6): 559-584.

● Marco P, Jack M, Walter T. Effect of Structured Physical Activity on Prevention of Major Mobility Disability
in Older Adults. The LIFE Study Randomized Clinical Trial [Internet]. Jama Network. 2014 [cited 25 March
2019]. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1875328

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