COMPLICACIONES DE LEVODOPA.

INTRODUCCIÓN

-L-DOPA o L-3,4-dihydroxyphenylalanine
-Altamente inerte
-Carbidopa es un inhibidor del amino L-
aromático descarboxilasa ácida (dopa
decarboxilasa)
ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN
Absorbido rápidamente del intestino delgado Los niveles de plasma alcanzan su punto
máximo en 0.5 a 2 horas

LEVODOPA
METABOLISMO Excreción
Metabolizado por dopa descarboxilasa Sin cambios en la orina
en TIG y vasos sanguíneos
Tasa y grado de absorción de levodopa
depende de:
-Tasa de vaciamiento gástrico
• pH del jugo gástrico
• Tiempo de exposición al fármaco a enzimas degradativas
MECANISMO DE ACCIÓN
 MECANISMO DE ACCIÓN
Levodopa cruza Blood Brain Barrier, donde se convierte a
DA . Solo el 1-3% de la levodopa entra al cerebro
La adición de carbidopa reduce la dosis requisito de
levodopa, también reduce los periféricos efectos
secundarios asociados con la levodopa sola
 COMPLICACIONES EN EL
TRATAMIENTO PROLONGADO
CON LEVODOPA
 Aparición de discinesias y fluctuaciones en el estado
motor de los pacientes que ocurrían en
aproximadamente:
-50% tras 5 años de tratamiento.
-80% a los 10 años, con una incidencia anual aproximada
de un 10 % de los enfermos parkinsonianos

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PARKINSON COMPLICADA. José Antonio Molina . Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.
 FLUCTUACIONES MOTORAS
Posteriormente aparecen variaciones en el estado motor
(fluctuaciones), inicialmente con relación con la ingesta
de levodopa (predecibles) y en otras sin que exista
aparente relación (impredecibles).

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 Las fluctuaciones de corta duración, según Nutt y cols.
Pueden clasificarse como:

Fluctuaciones predecibles: ("wearing-off" ). oscilaciones en la

movilidad de los pacientes con EP que guardan un estrecha
relación temporal con las dosis de levodopa.

Fluctuaciones impredicibles: "On-Off" de las otras clasificaciones.

caracterizándose por oscilaciones entre la movilidad y la acinesia, y
asociarse frecuentemente a discinesias y a fenómenos como
taquicardia, sudoración profusa o distonía dolorosa.
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PARKINSON COMPLICADA. José Antonio Molina . Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.
Características Clínicas de las Complicaciones
Inducidas por L-DOPA
FLUCTUACIONES MOTORAS
– “Wearing Off” predecible (deterioro de fin de dosis-Fluctuación Simple)
– “Offs” súbitos e impredecibles (Fluctuación Compleja)
– Falla de dosis, Empeoramiento de inicio de dosis, Rebote de fin de dosis
– Fluctuaciones “On-Off”
DISQUINESIAS INDUCIDAS POR L-DOPA
– Disquinesias de alta dosis
Corea, distonia
Mioclonía
Disquinesia Ocular
Disquinesia Respiratoria
DISQUINESIAS DE “BAJA DOSIS”
– Disquinesias del periodo “Off”
– Disquinesias Bifásicas
FLUCTUACIONES NO MOTORAS
– Síntomas Autonómicos
– Síntomas Sensitivos
FLUCTUACIONES MOTORAS
OFF
ON

Inicio de dosis Peak de dosis Fin de dosis

“Wearing Off” predecible (manifestación mas temprana)

inician con aquinesia matutina, beneficio es menor a 4 horas
“Offs” súbitos e impredecibles
Retorno a síntomas parkinsonianos sin relación con medicamento
Falla de dosis, Empeoramiento de inicio de dosis, Rebote de fin de dosis
– ON retrasado (inicio de acción mas tardío)
– Falla de Dosis (no presenta acción)
Fluctuaciones “On-Off”
Cambios súbitos en “yo-yo” (raro hoy en día)
FLUCTUACIONES MOTORAS
DISQUINESIAS INDUCIDAS POR L-DOPA
Pasos importantes a tomar en cuenta en la Clínica:
(1) Observar la fenomenología de los movimientos y la distribución corporal
(2) Tener en cuenta el tiempo de la disquinesia en relación a nivel de L-Dopa
(3) Determinar si el paciente esta al tanto de los movimientos (¿le molesta?)

Disquinesias de alta dosis (PEAK DE DOSIS Y

SQUARE WAVE)
– Corea, distonia
– Mioclonía
– Disquinesia Ocular
– Disquinesia Respiratoria
DISQUINESIAS DE ALTA DOSIS
DISQUINESIA DE
PEAK DE DOSIS
“SQUARE WAVE
DISKINESIAS”

MIOCLONIAS DISQUINESIAS RESPIRATORIAS

COREA
DISQUINESIA OCULAR
POSTURAS DISTONICAS DE EE
 DISQUINESIAS DE BAJA DOSIS
Disquinesias del periodo “Off”
Generalmente distónico y tiende a afectar piernas y pies. Postura fija, con intorsión del pie
o flexión/extensión del hallux. Es más frecuente en la mañana.
Otras presentaciones incluyen:
-Blefaroespasmo
-Apertura bucal
-Distonia del cuello o mano
-Estridor
Disquinesias Bifásicas
Afecta predominantemente las piernas y puede involucrar lentos movimientos estereotipados
y alternantes de las piernas así como movimientos balísticos de EEII y/o distonia (mas raro)
Puede afectar la marcha dando “marcha graciosa”
Es más frecuente en hombres con EP de inicio temprano y complicaciones motoras tempranas
Disquinesias Bifásicas

DISQUINESIAS
BIFASICAS
DISQUINESIAS DE ALTA Y BAJA DOSIS
 FLUCTUACIONES NO MOTORAS
Fisiopatología multifactorial
Se relaciona con cambios en niveles dopaminérgicos centrales o periféricos o
cambios en regiones corticales y del tronco.

Animo

Circuitos
Límbico-
C

Aprendizaje- Circuitos Motivación

cognición
GB-C

Recompensa
FLUCTUACIONES NO MOTORAS
FLUCTUACIONES NO MOTORAS
Se han dividido en 3 grupos

Sensitivo-Dolor

Autonómico

Neuropsiquiátrico
FLUCTUACIONES NO MOTORAS
 SINTOMAS AUTONÓMICOS
Disfunción termoregulatoria
Alteraciones Esfinterianas
– urgencia o incontinencia por hiperreflexia del detrusor
– Constipación / Ansimus (disinergia del piso pélvico)
Distensión abdominal (por disminución del
peristaltismo)
Sudoración (“crisis de sudor”)
Sialorrea

Con suspensión brusca de ´L-DOPA tener en cuenta posibilidad de Sd.

Neuroléptico Maligno.
 SINTOMAS SENSITIVOS
Dolor (23-46%)
– Musculoesqueletico
– Distónico (común durante la distonia matutina)
– Radicular
– Neuropatico
Parestesias
Acatisia (26%)
Piernas inquietas
 Factores de riesgo
La patogenia de las fluctuaciones motoras es
desconocida.
La edad de comienzo de la EP (Menor de 40 años).
La severidad de la enfermedad .
La duración del tratamiento con L-dopa y las dosis
máximas de levodopa

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PARKINSON COMPLICADA. José Antonio Molina . Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.
FR para desarrollar complicaciones Inducidas
por L-DOPA
“10% de pacientes al año desarrollan fluctuaciones motoras luego de iniciar L-DOPA”
“100% de sujetos a 20 años sufren fluctuaciones motoras y disquinesias”

Progresión de la Enfermedad (rápido vs lento)

Severidad de la Enfermedad
Sexo femenino
Variaciones genéticas en Receptores dopaminérgicos (DRD2,
DAT) y Receptores opioides (OPM1)
Polimorfismo de Val66-Met en gen BDNF
Terapia Crónica con L-DOPA
Dosis intermitentes de L-DOPA vs continuado
Dosis individual por paciente (> dosis = > R)*
*ELLDOPA y STRIDE-PD
…pero…¿que contribuye más a LID el uso crónico de la L-DOPA o la mayor
severidad de la enfermedad?
Uso Crónico de L-Dopa vs Mayor Severidad de
la Enfermedad
 Fisiopatología
Con la progresión de la enfermedad la dopamina
sintetizada a partir de la levodopa se acumula en el
citoplasma de las neuronas no dopaminérgicas
liberándose por simple difusión, sin relación con el ritmo
de descarga neuronal, por lo que la vida media de la
dopamina cerebral se acorta y se hace dependiente de la
vida media de la levodopa plasmática, originándose así
concentraciones anómalas de dopamina en las áreas
más denervadas.
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 Probablemente esta alteración "presináptica" explique el
hecho de que tras suspender una infusión de levodopa
con la que se había conseguido una respuesta buena
repuesta motora, el tiempo de reaparición de la
sintomatología parkinsoniana sea menor en los pacientes
con fluctuaciones tipo "wearing off" y "on-off", que en los
pacientes nunca tratados y estables

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PARKINSON COMPLICADA. José Antonio Molina . Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.
 La disminución de la dosis de infusión de levodopa
necesaria para producir discinesias es menor en
pacientes con "wearing off" y "on-off" que en los
pacientes nunca tratados y estables.

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PARKINSON COMPLICADA. José Antonio Molina . Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.
 Tabla 5. Medidas farmacológicas por orden de elección
para el tratamiento de las fluctuaciones motoras.
A) Deterioro de fin de dosis ("wearing-off).
1. Cambiar levodopa estándar por Retard o añadir ésta.
2. Aumentar la frecuencia de dosis de levodopa.
3. Añadir agonistas dopaminérgicos.
4. Solución oral de levodopa.
5. Añadir amantadine.
6. Añadir selegilina.
7. Apomorfina
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PARKINSON COMPLICADA. José Antonio Molina . Departamentos de Neurología Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid.
 Aumento de latencia y/o pérdida de eficacia de dosis
individuales.
1. Aumentar la dosis de levodopa de la toma.
2. Añadir agonistas dopaminérgicos.
3. Añadir selegilina.
4. Añadir anticolinérgicos.
5. Añadir amantadine.

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 Fluctuaciones on-off erráticas.
1. Dieta de redistribución proteica.
2. Añadir agonistas dopaminérgicos.
3. Apomorfina.
4. Solución de levodopa.
5. Vacaciones de levodopa (con disminución gradual de la
dosis).

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