Drogas de Abuso y

Farmacodependencia

Dr. Alfonso Zavaleta

El problema del abuso de drogas

 La adicción a drogas afecta 60 millones de

alcoholicos y fumadores compulsivos en los
Estados Unidos, y otros 5 a 6 millones de
usuarios de drogas ilícitas.

 La adicción a la nicotina es la causa del fumado

compulsivo de tabaco.

 El hábito de fumar es la primera causa de muerte

prevenible en los Estados Unidos.

 No se cuenta con tratamientos altamente

efectivos para ninguna de las formas de adicción.
 La industria de tabaco: gran
negocio
COMPAÑIASAMERICANAS TOP DE TABACO AMERICANAS
(Fortunas 500 - fy 2000)

Réditos Ganancias Empleados

•1 Philip Morris $63,276.00 $8,510.00 178,000
•2 R. J. Reynolds $8,167.00 $1,827.00 8,600
•3 Universal $3,402.00 $113.80 3,2000
•4 UST $1,512.40 $441.90 4,855
•5 Dimon $1,473.60 $18.00 7,025
Total $77,831.00 $10,910.70 230,480
• Costo de tratamiento de fumadores en USA $50 - $73 billones en el 2001
• Pérdida de productividad estimada en $47 billones (CDC/US Surg Genl)
• Aprox 430,000 suejtos murieron por enfermedades relacionadas a fumar tabaco en USA
cada añ.o 1/5 of todas las muertes!! (US Surgeon General/CDC)
• Tabaco es la causa # 1 de muerte y enfermedad en USA
¿Qué es abuso de drogas?

El uso de cualquier droga, "de una manera que se desvía

de los modelos médicos o sociales aceptado en una
cultura dada.” (Jaffe)

• Un problema social
• Algunas drogas pueden ser consideradas abusadas en
una situación pero no en otras (el alcohol)
• Algunas drogas pueden ser consideradas abusadas
desde el momento en que se usan (heroína, extasis)
• Algunas culturas pueden usar las drogas y no pueden
considerarlos como de abuso (el peyote, bhang,
ayahuasca, san pedro)
La droga no tiene que ser adictiva (LSD)
 ¿Qué es abuso de drogas?

La definición médica también tiene en cuenta el modelo de uso.

Ej: La Asociación Psiquiátrica Americana: (DSM) identifica 3
criterios que deben reunirse para diagnosticar el abuso de la
substancia:

1) "un modelo de uso patológico. . .”

2) el deterioro del funcionamiento social o profesional
causado por el modelo de uso patológico.
3) la duración de por lo menos un mes.”

Estos tipos de estrés definido por un uso excesivo que produce

social o médicamente una conducta impropia
 ¿Qué es abuso de drogas?

En muchos casos el uso de drogas cae fuera de la

esfera médica:
• el término "uso no médico de la droga " se refiere
a un término menos áspero que abuso de droga o
adicción
• el uso experimental de la droga (una o varias
veces por curiosidad, la presión de los pares, el
interés científico);
• El uso recreativo (casual) (el uso moderado para
el placer)
• el uso circunstancial (para el propósito específico
de vez en cuando; por ejemplo: fatiga).
 Varias clases de drogas psicoactivas

En algun momento todas han sido usadas en

medicina, algunas aun se usan.
No hay buena relación con la legalidad y potencial
de abuso:
• Opioides (narcoticos): morphine, heroin, codeine,
hydrocodone (Vicodin), Dilaudid, Demerol
• Depresores: [Barbituricos: Seconol, Nembutal,
• Benzodiazepinas: diazepam (Valium), Ativan,
flunitrazepam (Rohypnol); Methaqualone, GHB]
 Varias clases de drogas psicoactivas

• Estimulantes: cocaina, amfetamina,

ethylphenidate (Ritalin), nicotina, caffeina
• Alucinogenos: LSD, psylocin, psylocibin
• Anestésicos disociativos: PCP y Ketamina
• Cannabinoides: tetra-hydrocannibanol
(marihuana)
• Drogas de diseño: MDMA (extasis) y muchas
otras
Principales drogas de abuso
 1. Depresores de la  3. Psicotomiméticos
actividad funcional
 LSD
cerebral
 Derivados del cannabis
 Alcohol
 Hipnosedantes:
especialmente  2.4. Drogas de diseño
benzodiacepinas.
 MDMA (éxtasis),
 Opioides
 MDA, MDE
 2. Psicoestimulantes
 Anfetaminas
 Cocaína
 Cafeína
 Nicotina
Dependencia psicológica

 La razón inicial para comenzar a

consumir de forma repetida una droga
es casi siempre porque proporciona una
recompensa (dependencia psicológica).
Dependencia física
 El uso continuado de la droga produce un cambio sutil
en los motivos por los que el consumidor continúa
utilizándola; el sujeto comienza a sentirse mal o
desgraciado cuando desaparece el efecto de la droga
en el cerebro, y precisamente el evitar esta sensación
desagradable o "negativa", se convierte ahora en una
razón adicional para consumir de nuevo la droga.
 En cuanto este refuerzo negativo se transforma en la
principal causa para seguir tomando la droga, se
estará pasando de la dependencia psicológica a la
dependencia física.
 Responde también a un fenómeno de
neuroadaptación cerebral
Signos y síntomas del sindrome
de abstinencia
 Los signos y síntomas suelen ser lo opuesto a
los efectos agudos de la droga, por lo que los
estimulantes suelen causar depresión y laxitud
tras su deprivación.
 En contraste, el consumo agudo de depresores
del SNC (ansiolíticos, alcohol y opiáceos), que
produce una importante inhibición motora y
alteración de los sentimientos y emociones,
 durante el síndrome de abstinencia tras la retirada
de estos depresores, se manifiesta con una
hiperactividad motora que conlleva signos físicos
como temblores, e incluso convulsiones.
DEPENDENCIA Y TOLERANCIA A LOS PRINCIPALES
TIPOS DE DROGAS DE ABUSO

Tipo-morfina
- dependencia psicológica severa
- dependencia física severa; desarrollo rápido
- tolerancia marcada
- tolerancia cruzada con compuestos relacionados
Tipo-benzodiacepinas
- dependencia psicológica débil
- dependencia física moderada, síndrome de
abstinencia más importante con las de vida media
corta.
- tolerancia cruzada con alcohol
DEPENDENCIA Y TOLERANCIA A LOS PRINCIPALES
TIPOS DE DROGAS DE ABUSO

Tipo-anfetamina
- dependencia psicológica severa
- dependencia física ligera
- tolerancia marcada

Tipo-cocaína
- dependencia psicológica severa
- dependencia física ligera
- tolerancia ligera (a algunas acciones)
DEPENDENCIA Y TOLERANCIA A LOS PRINCIPALES
TIPOS DE DROGAS DE ABUSO

Tipo-cannabis
- dependencia psicológica moderada, rápido desarrollo
cuando es fumada
- dependencia física dudosa (sin un característico
síndrome de abstinencia)
- tolerancia ligera.

Tipo-alcohol
- dependencia psicológica severa
- dependencia física tras consumo prolongado de altas
dosis
- tolerancia cruzada con otros depresores centrales
Historia de las drogas de abuso

 Después del alcohol y el uso de la nicotina, la Adicción a

drogas emergió en América con el uso de la morfina (del
opio) en los soldados durante la guerra civil
norteamericana (conocida como Enfermedad del
Soldado)
 Cuando los problemas asociados con la morfina se
volvieron obvios, esta fue reemplazada por otras drogas.
 Muchas drogas de abuso se originaron en plantas (ej.
nicotina, cocaína, opio), el resto se ha producido por
empresas farmacéuticas.
 Hasta las 1906 todas las drogas eran legales--la
mayoría permaneció legalizada durante muchos años.
 Historia de las drogas de abuso

El opio es extraido de los bulbos de la cápsula de la

amapola del opio. El Papaver somniferum - mencionado en la Ilíada y
la Odisea, con uso documentado en la cultura
egipcia.
Crece salvaje en Asia, desde Grecia a China - la
mayor producción legal está en India y Turquía

Opio contiene: morfina, codeina,

noscapina (narcotin), papaverina,
narceina, tebaina, etc.
Uso extendido de morfina en EE.UU.
entre 1865-1906

Esta botella del Paregórico Stickney y Poor´s era

distribuída mucho como una de las especialidades
por las que la compañía era bien conocida.
McCormick también fabricó y vendió paregorico que
es una mezcla de opio y alcohol. Las dosis para los
infantes, niños y adultos se daban en la botella. Esta
muestra contenía 46% alcohol.
Historia del abuso de drogas

En los años siguientes, la Heroína fue una droga

comercializada por Bayer como un jarabe de la tos con menos
efectos colaterales sucios que la morfina.
 Publicidad de la cocaina

El anuncio del pisapapeles de Boehringer & Soehne, fabricantes más

"grandes en el mundo de quinina y cocaína." Este fabricante estaba
orgulloso de su posición líder en el mercado de la cocaína del mundo
 Publicidad de la cocaína

Las gotas para el dolor de muelas con cocaína eran populares con
los niños y con sus padres. La medicina no solo disminuía el dolor,
sino podría poner mejor al usuario.
Publicidad de cocaína

Grandes cantidades de vinos fueron fortificados con

cocaina.
Cocaina fue removida del jarabe de Coca en 1906

Cocaine removed

Etiqueta de los ingredientes iniciales del Jarabe de

Coca-cola. Incluso después de que la cocaína se retiró
de las hojas usadas para preparar Coca Cola (1906), el
producto fué aún propagandizado por sus "efectos
medicinales". Hoy aún hay pequeñísimas cantidades
(ng) de extractos de hoja de coca decocainicada en las
gaseosas por razones de preservación de patente
Historia del abuso de drogas en USA

El Acta de Alimentos y Drogas puras (1906) - reguló

drogas, alimentos y solicitudes de medicamentos, y
creó la FDA.

El Acta de impuestos de Harrison (1914) - Proscribió

los opiáceos y la cocaína , principalmente debido a
una guerra de comercio con China

Varias leyes se dieron en los años 20, prohibiendo

drogas como la marihuana, cocaina, alcohol,
heroina, etc
 Historia del abuso de drogas en USA

En USA la enmienda de Boggs al Acta de Harrison

(1951, USA) criminalizó el uso de las drogas
ilícitas.

La Efedrina proviene de la planta Ma-Huang. Es

un estimulante moderado usado para el asma y
luego comercializado como ‘el éxtasis herbario. '

La industria farmacéutica intentó fabricar efedrinas

sintéticas (y desarrolló la pseudo-efedrina o
Sudafed), y luego desarrolló las anfetaminas.
 Historia del abuso de drogas en USA
Amfetaminas fueron ampliamente usadas hasta 1965

Benzedrina (anfetamina): los inhaladores usados en forma generalizada hasta comienzos de los 1950s.
Smith, Kline, y Glaxo, anunciaron orgullosamente que mas de 10 millones de inhaladores de Benzedrina
habían sido enviados en 1938, sólo 7 años después de la introducción del producto.
Anfetaminas (Benzedrina)

~1950
 Historia del abuso de drogas en USA

Anfetaminas se tornan las drogas de elección en los 1960s,

junto con los alucinógenos (los dos se pusieron ilegales en
1965 - DACA)

Mescalina (Peyote)
Psylocin and Psylocibin(‘hongos mágicos´)

LSD (acido) – Dietilamida del Acido Lisérgico

diethylamide sintetizada por Hoffman en 1938(después
Roche Pharmaceuticals)

LSD, psylocybin, & psylocin no provocan adicción, pero

su uso recreacional fué abusado.
 Historia del abuso de drogas en USA

 PCP (Fenciclidina; polvo de ángel) fué desarrollado como

un tranquilizante para elefantes por Parke-Davis junto
con el tranquilizante de animales Ketamina.
 PCP era moderadamente popular en los ‘60s y hoy y la
ketamine es ahora ligeramente popular (K especial).

 Estas drogas son adictivas y alucinógenas.

 THC (el tetrahydrocannabinol) es el ingrediente activo de
la marihuana (Cannabis sativa). Es la droga ilegal mas
usada en el Perú. Su potencial adictivo es moderado.
En la actualidad
 Resurgimiento de las anfetaminas: MDMA, extasis
 Boom de la cocaína (Crack, PBC)
 Fentanilo (china white) opiáceo 6000 veces mas potente
que el opio (Ciba.)
 Oxycodone (Oxycontin) – 2 veces mas potente que la
morphine ampliamanete difundido y usado.
 “Date rape drugs” - illegal as of 2000 or 2001
 GHB (Georgia home boy) gammahydroxybutyrate. Usado
como suplemento alimenticio en los 70´s y prohibido en
los 80´s.
 Rohypnol (flunitrazepam; Ruffies)- Roche-
benzodiazepine potente
 Todas las drogas de abuso
ejercen sus efectos a través de
los circuitos mesolímbico y
prefrontal cortical
Drogas de abuso estimulan Dopamina
en el Meso accumbens

VTA Accumbens

Nicotine
DA GABA Opioid

MDMA
Cocaine
Opioid Amphetamine Liberación de DA
Caffeine

Reward
ETOH Well Being
PCP GABA Motor Stimulation
 Activación fisiológica de Dopamina

 nuevo estímulo sin tener en cuenta la fuerza

 cambios en la intensidad de un estímulo
conocido sin tener en cuenta la fuerza
 La tolerancia se desarrolla frente a la
exposición repetida de un estímulo dado.
 Promueve la plasticidad neural para
establecer las contestaciones adaptables
ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL

COCAINA
Amfetamina y cocaina son aminas
simpaticomimeticas de acción indirecta

Amfetaminas y drogas relacionadas

liberan: Estimulan mecanismos del recuerdo
causan efectos psicotropicos y
adicción
• CNS dopamina
• CNS NE Incrementa vigilancia, causa
anorexia
•CNS serotonina Incrementa vigilancia, causa
anorexia
Amfetaminas y drogas relacionadas
liberan:
Causa hipertension, ACV,
• NE de terminaciones nerviosas
arritmias.
simpáticas
COCAINA
o Alcaloide derivado del tropano, extraido de las
hojas de la coca Erytroxilon coca y E.
Novogratense
o Alcaloide base es prácticamente insoluble en
agua, pero soluble en grasas y solventes
orgánicos
o Tiene rápida difusión por las membranas
biológicas
Farmacologia de la Cocaina

• Acciones Directas  Se une a proteinas transportadores de DA, 5-HT,

y NE y previene la recaptación de DA, 5-HT, y NE en neuronas
presinapticas (Heikkila et al., 1975)
• Mayor cantidad de neurotransmisores disponibles para actuar a nivel
postsinaptico (receptores D1/D2)
• Acciones indirectas en sistemas GABAergico, glutamatergicos,
opiodergico (Hummel et al., 2002) Hummel et al., 2002

• Efectos psicoestimulantes
son mediados en parte por la
actividad dopaminergica
aumentada dentro del
circuito meso-cortico-
limbico.
Dopamina
 Mayor catecolamina en el
SNC
 Derivado de Tirosina
 Esencial para las drogas y
sistemas de recompensa
naturales (Wise and
Rompre, 1989)
 Casi todas las sustancias
adictivas actúan aumentando el
nivel extracellular de DA
facilitando la neurogtransmision
dopaminergica (Koob, 1992)
Receptores de Dopamina

 Receptores lentos unidos a proteína de G (metabotropicos)

 7 subunidades que atraviesan la membrana
 Union ligando receptor activa las proteinas Gs (estimula adenilate
ciclasa) o Gi (inhibe la adenilato ciclasa)
 Ej: DA-PKa

• Dos clases de receptores

• Tipo D1 (D1 y D5)
• D1  neuronas striatonigrales (ruta directa)
• Tipo D2 (D2, D3, D4)
• D2  neuronas striatopallidum (ruta indirecta)

•
PASTA BASICA DE COCAINA

 SNC: poderosa acción estimulante y gran

capacidad adictiva
 La Pasta Basica de Cocaina (PBC) es una
mezcla de diferentes sustancias
obtenidas en el proceso de extracción de
los alcaloides de hojhas de coca.
Contiene 80% de cocaína y 20% de
productos de descomposición de esta.
COCAINA
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 Farmacocinética:
 Absorción pulmonar principal (fumada, volatilización
del alcaloide por acción del calor).
 Absorción gastrointestinal (mate de coca, chacchado)
 Correlación de efectos subjetivos vs. concentración
plasmática. Es mas importante la cinética de la
absorción que la concentración alcanzada.
 La administración ev y fumada producen efectos
prácticamente iguales muy intensos
COCAINA
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 Farmacocinética:
 Se desconoce su distribución exacta en los diferentes
tejidos del organismo, y su fijación a proteínas
plasmáticas.
 Existe variabilidad metabólica en los sujetos.
 Tiempo de vida media: aprox. 1 hora (fumando)
 Metabolismo vía pseudocolinesterasa plasmáticas
 eliminación renal: 30-42% ester metílico de ecgonina,
3-10% como cocaína metabolizada y el resto (aprox
50%) como benzoilecgonina
COCAINA
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 Efectos a nivel celular:

 bloqueo de canales de sodio en axones (efecto
anestésico local)
 bloqueo de bomba de aminas. A nivel periférico
potencia la acción de las catecolaminas y los de
estimulación simpática.
 A nivel central aumenta y prolonga la actividad de las
vías neuronales que liberan catecolaminas (adrenalina,
dopamina, noradrenalina)
COCAINA
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 Efectos sobre el SNC:

 Son muy complejos y abarcan todas las funciones del
SNC.
 Efecto psicoestimulante y capacidad de producir
dependencia, con aumento de la actividad motora en
animales, y agresividad, y disminución de la actividad
sexual en animales machos.
 Efecto neuroestimulante: en el humano son poco
diferenciables del efecto psicoestimulante. En
animales: hiperactividad, movimientos estereotipados
y a dosis altas, convulsiones.
COCAINA
EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

 Efecto neurodepresor en varias partes del SNC,

especialmente médula espinal. A dosis altas: marcada
depresión, pérdida del tono muscular y ausencia de
respuesta a estímulos.
 Sensibilización: en dosis repetidas se presenta
sensibilización (aumentan las respuestas para las
mismas dosis).
 Catatonía en animales
 Acción anticonvulsivante a dosis bajas (en an imales)
 Efecto antifatigante
Crack
COCAINA
EFECTOS SOBRE OTROS ORGANOS Y SISTEMAS

 Sistema Nervioso Vegetativo: incrementa los efectos

estimulantes de fibras adrenérgicas, potencia efecto de
catecolaminas, taquicardia, hipertensión,
hiperglicemia, midriasis, exoftalmus, piloerección e
inhibición intestinal.
 En el ojo: anestesia corneal, suprime reflejo corneal,
midriasis , aumento de presión intraocular, interfiere
reflejo fotomotor y acomodación.
 Aparato Cardiovascular: taquicardia y aumento de
excitabilidad cardiaca, hipertensión , extrasistolia, falla
cardíaca y muerte.
COCAINA
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 Toxicidad Aguda:
Resulta de la acentuación de los efectos farmacoló-
gicos:
 Excitación psicomotriz, hipertensión arterial, taquicardia con
extrasístoles, falla cardíaca y muerte.
 Asociación hipertensión severa, rabdomiolisis e insuficiencia
renal
 Otras complicaciones variadas: lesiones cerebrales,
cardiovasculares y respiratorias.
COCAINA
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 Toxicidad crónica (PBC):

 Instauración progresiva de deterioro psicopático grave
 Desnutrición es la regla.
 Se acompaña frecuentemente de infecciones,
afecciones cardiovasculares y respiratorias
 Mujeres cocainómanas tienen incremento significativo
en tasa de abortos espontáneos
Effect of a Novel versus a Familiar Stimulus

Novel Familiar
Stimulus Stimulus
Limbic Cortex Limbic Cortex
Glutamate Glutamate
Learned Associations Learned Associations

Exploratory Adaptive
Basal Ganglia Basal Ganglia
GABA or GABA Behavioral
Behavioral Engagement Escape Behavioral Engagement Response
Behaviors

Dopamine Dopamine
inducing behavioral and neural plasticity inducing behavioral and neural plasticity
Effect of Acute versus Chronic Cocaine

ACUTE ADDICTED
Limbic Cortex Limbic Cortex
Glutamate Glutamate
Learned Associations Learned Associations

Basal Ganglia Social Basal Ganglia Paranoia

GABA
Behavioral Engagement Exploration GABA
Craving
Behavioral Engagement

Dopamine Dopamine
inducing behavioral and neural plasticity inducing behavioral and neural plasticity
PET/fMRI of Cocaine Craving
Childress et al., 1999; Am.J.Psychiat
Efectos terapéuticos de la cocaína.

 Cocaina se usa tópicamente como

anestésico local.
 La estructura de la cocaina es muy
similar a la de novacaina, xylocaina,
lidocaina and benzocaina. Inhibe
canales de Na+.
Sintomas del retiro de Cocaine
(Sindrome de Abstinencia)

 Disforia,
depresion
 Sueño, fatiga
 Deseo compulsivo de volver a
consumir cocaína --- Fuerte
dependenccia psicológica
Adicción a Cocaina

 Agonistas: Ninguno conocido

 Antagonistas: Ninguno conocido

 Anti-retiro: Retiro físico no es un mayor problema

 Anti-pedido compulsivo: Un problema mayor. Ninguno

totalmente aprobado. Muchas drogas bajo estudio en los
ensayos clínicos.

 Recientemente se está ensayando vacunas anti cocaína

Nuevas aproximaciones: vacunas
anticocaina, medicamentos experimentales

CH 3
N O
2
OCH 3
3 O

O
Cocaine

CH O(CH 2)2 N N (CH 2)2Ph

GBR 12909
F