Vacunas

e
inmunoterapias
 Muchos patgenos han
desarrollado mecanismos que
le permiten evadir la
respuesta inmune y no pueden
ser eliminados en forma
natural:
importancia de las vacunas
La utilizacin masiva de las vacunas disponibles,
en su mayora desarrolladas empricamente,
ha tenido un enorme impacto en salud humana,
slo superado por la disponibilidad de agua
potable
Vaccines have been the
greatest achievement of
biomedical sciences. Their
impact in public health is only
exceeded by the availability
of potable water
Vaccines have been the
greatest achievement of
biomedical sciences. Their
impact in public health is only
exceeded by the availability
of potable water
Cronograma de aparicin de las principales vacunas
de uso humano:

- 1796: Vacunacin contra la viruela

- 1885: Vacuna contra la rabia
- 1925: Toxoide diftrico, Toxoide tetnico y tos combulsa
- 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla
- 1943: Vacuna contra influenza
- 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio
- 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio
- 1960: Vacuna contra el sarampin
- 1966: Vacuna contra la rubela
- 1975: Vacuna contra hepatitis B
- 1980: Viruela erradicada
- 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B)
- 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B
 Incidencia pre- y post-
vacunacin de las
enfermedades prevenibles.
 Qu hace posible la
vacunacin?

Dos propiedades fundamentales de la inmunidad

adquirida:

* Especificidad

* Memoria
 Que caractersticas debe
tener?

- Segura

- Evita la enfermedad

- Protege a una proporcin alta de quienes la reciben

- Induce proteccin duradera

- Carece de efectos secundarios

- Estable

- Bajo costo por dosis

 Que tipos de vacunas existen?
Tradicionalmente, se han utilizado:

Microorganismos vivos atenuados empricamente,

patogenos de otras especies

Microorganismos muertos
Antgenos purificados ("subunidades")
Protenas o polisacridos del patgeno
* Virus
Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg)
* Bacterias
- Polisacridos capsulares (ej: neumo y meningo)
- Exotoxinas modificadas (Toxoide tetnico)
Respuesta inmune en la vacunacin contra polio
 Impacto del uso de vacunas
La utilizacin masiva de las vacunas tradicionales
(desarrolladas empricamente):

Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando

sustancialmente la expectativa de vida de la poblacin

Ha permitido el control de patgenos:

- causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad
duradera
-carentes de variacin antignica
- para los que existen modelos experimentales
 VACUNAS

SISTEMATICAS

NO SISTEMATICAS

Dr. Jorge Quian

MSP - 2008
 VACUNAS

SISTEMATICAS

Dr. Jorge Quian

MSP - 2008
 VACUNAS

NO SISTEMATICAS

Antimeningocccica

Antipapilomavirus

Antigripal

Dr. Jorge Quian

MSP - 2008
Recommended Childhood Immunization
Schedule in U.S.A (2001)
 Sin embargo:

Las enfermedades infecciosas siguen siendo el

principal problema de salud humana (y animal) en el mundo

Algunos patgenos para las que existen vacunas, mantienen

alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global
con las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable)

Existen situaciones en las que el principio clsico de

vacunacin no es aplicable (respuesta inmune dbil, o no efectiva)

Necesidad de vacunas teraputicas; (HSV, cancer)

Es necesario contar con
nuevas y mas eficaces
vacunas
 Situacin actual
En los ltimos aos se ha producido un avance
espectacular en el diseo de nuevas vacunas como
resultado de:
- incremento en el conocimiento de cmo los
patgenos causan enfermedad

- avance en el conocimiento de la inmunologa

de las infecciones

- avances tecnolgicos: ADN recombinante,

anlisis masivo de informacin gentica, etc.
 Why cant we go on with the same
approach used for classic vaccines to
develop new ones?

First encounter may not result in protective

immunity

Classical approach may elicit immunopathology

We may need vaccinate people already infected

Diseo racional de nuevas
vacunas e inmunoterapias
 Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:

Generar una respuesta inmune mas efectiva

contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
 Vacunas de mucosas
La mayora de los patgenos ingresas por mucosas:
respuesta localizada la mas efectiva

Ags adminstrados por va sistmica no generan

RIM

Estrategias para generar RIM

Uso de vectores vivos (principalmente bacterias)

Uso de protenas derivadas de patgenos con

propiedad adyuante (toxina colrica, toxina
termolabil de E.coli, flagelina, etc.)
Salmonella enterica as a
vector for new vaccines
and immunotherapies
 The development of live Salmonellae
into a delivery system for oral vaccines
Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined
mutations into the chromosome

Can be administered orally; persist in the tissues for a

limited period of time stimulating strong immune responses

Engineered to express heterologous antigens

Can elicit protective responses after a single dose

It has a very good record of safety use, as demonstrated in

phase I and phase II clinical trials
 Mucosal vaccination delays or prevents prion
infection via an oral route

100
PrPx2
PrPx1
Percent survival

Control
50

0
0 100 200 300 400 500 600
Incubation

Goni et al Neuroscience (2005)

Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004
A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for
a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine

Chabalgoity et al Vaccine (2000)

An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus

granulosus, the causative agent of human hydatid disease

Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008)

Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006
Flagellin as mucosal adjuvant
Flagellin a mucosal adjuvant
Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5
expression in CLN and spleen
 Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:

Generar una respuesta inmune mas efectiva

contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
Generacin adecuada de memoria inmunolgica
(vacunas conjugadas)
Vacunas conjugadas
 Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:

Generar una respuesta inmune mas efectiva

contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
Generacin adecuada de memoria inmunolgica
(vacunas conjugadas)
Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (vacunas a ADN)
 Vacunas gnicas
Muy seguras
Efectivas en modelos experimentales
Fcil produccin y escalado
Generan mecanismos efectores especiales
Vacunas gnicas (DNA vaccines)
 Vacunas gnicas
Muy seguras
Generan mecanismos efectores especiales
Fcil produccin y escalado
Efectivas en modelos experimentales
En clnica RI en general dbiles
Necesidad de mejorar su potencia
- adyuvantes moleculares
- pistola gnica, inmunizacin cutnea
- vectores vivos
Adjuvantes moleculares (agonistas
de TLR, CpG, citoquinas, etc.)
Gene-gun para Inmunizacin
Vacunas a ADN transcutnea
Vacunas a DNA portadas por
bacterias atenuadas
MHC
class I II

Nucleus

APC
Learning from successful vaccines

J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413424

YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR
adaptor proteins.J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413424

Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production

 The lessons
Future vaccinologists should not only concern themselves
with using the right combination of adjuvants but also
having vaccine preparations that are clean, but which
recapitulate the immunogenicity of the dirty vaccines
 Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:

Generar una respuesta inmune mas efectiva

contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
Generacin adecuada de memoria inmunolgica
(vacunas conjugadas)
Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (adyuvantes moleculares, co-
administracin de citoquinas, vacunas a ADN)
Potenciar respuestas naturalmente dbiles
(cncer)
 Vacunas para cncer:
Clulas tumorales modificadas
 Vacunas para cncer:
Modificacin ex vivo de
Clulas dendrticas
 Towards new Immunotherapies:

Targeting recombinant
cytokines to
the immune system
using live attenuated
Salmonella
 Salmonella accumulates inside solid
tumors

1.E+06

1.E+05

1.E+04 Tumor
UFC/gr

1.E+03 Liver

1.E+02 Spleen

1.E+01

1.E+00
7 14 21 28
Days post-immunization
 Live attenuated Salmonella as a vector for oral
cytokine gene therapy in melanoma

120
SL-IL4
100 SL-IL18
SL-VR1012
% surviving mice

80 Control

60

40
4000
Control
20 3500
SL-IL4
3000 SL-IL18
0

3
Tumor volume mm
SL-VR1012
20 25 30 35 40 45 50 55 2500

Days post-inoculation with B16F1 2000

1500

1000

500

0
12 14 16 18 20 22 24 26
Days post inoculation w ith B16F1 cells

Agorio et al J Gene Med (2007)

Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella
in a Acute Myeloid Leukemia model

% leukemia free animals

80

60

*p=0,028
WEHI3B
40 WEHI3B LVR03-VR1012
WEHI3B LVR03-VR1012(IL4)

% B cells on bone marrow

20

25

*
20
0
day 19 day 22 day 40
15

* p= 0,039
10

* p= 0,015
5

0
WEHI3B WEHI3B + LVR03(VR1012) WEHI3B + LVR03(VR1012- Naive
IL4)

* Brugnini et al in preparatioin
 Salmonella & Clostridium
into clinical trials

Applications into veterinary field?

 Uso de la informacin de
proyectos genoma y la
bioinformtica para acelerar el
descubrimiento de nuevos
candidatos vacunales

- Inmunoinformtica para descubrimiento

de eptopes T

- REVERSE VACCINOLOGY
 Is it possible to develop the magic
bullet?

Can we exhaust the immune system with

too many vaccines?
 Problemas asociados a los
nuevos desarrollos:
Altas inversiones en I+D resultan en altos precios

Existencia de vacunas hurfanas

Diferencia gentica de patgenos puede resultar
en efectividad relativa

Sumado a esto:
Las vacunas tradicionales baratas estn
comenzando a escasear
 Vacunas tradicionales:
disponibilidad vs. demanda

Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001

 Es necesario llevar
adelante Investigacin y
Desarrollo en nuevas
vacunas en nuestros pases
 There is a growing concern about
safety of vaccines