HISTAMINA

ORTIZ SANTAMARIA LUIS

 Mediador importante de la inflamacin,
anafilaxia y secrecin de cido gstrico

Funcin de neurotransmisor

Todos los tejidos contienen histamina en particular

elevada en aquellos que contienen una gran
cantidad de clulas cebadas
 PRODUCCION:

Neuronas del ncleo tuberomamilar y el

ncleo posterior del hipotlamo

Mastocitos y las clulas del

endotelio vascular tambin
sintetizan y almacenan histamina.
 ACOPLADO A PROTEINAS
RECEPTOR: H
G

SEGUNDO MENSAJERO:
BLANCO:
cAMP
 RECEPTORES
H1 H2 H3 H4

Periferia y SNC
Principalme Principalme
Estimula la secresin de nte en el nte en
la mucosa nasal SNC eosinfilos

Contraccin de
msculo liso Autorrecepto Quiomiota
res en xis
Broncoconstriccin y neuronas
contraccin del intestino histaminrgi
1 cas Secrecin
Secrecin de cido de citocinas
gstrico 2
Dilatacin vascular
 MECANISMO DE
ACCIN:
Receptores Estimula el xido
H1 eNOS ntrico

concentracio Clulas del

Relajacon nes de GMPc msculo liso

Movilizaci
n de Ca Contracci Receptores
n H2

concentracione
Relajaci Activa Gs
s de AMPc
n PKA
 EFECTOR/VIA
RECEPTORES DE
PROTEINA G
PARA: SEALIZACI
N
*Aminas
adrenergicas B Adenilato
GS *glucagon ciclasa
*histamina --->cAMP
*serotonina
*Aminas adrenrgicas
a2,
*acetilcolina I Adenilato
GI
*opioides ciclasa
CUADRO 2.1 Protenas G: receptores y efectores
*serotonina
 MECANISM AGONISTAS ANTAGONIS
TAS
RECEPT DISTRIBUCI O PARCIALMEN
PARCIALME
OR N POSRECEP TE
NTE
TOR SELECTIVOS
SELECTIVOS
*Msculo liso Mepiramina.
Histaprodife
H1 *endotelio Gq IP3, DAG TripolidinaCe
n
*cerebro tirizina
*Mucosa de
estmago Tiotidina,
H2 *miocardio Gs cAMP Amtamina Ranitidina
*mastocito
*cerebro
Presinapticas:
*neuronas de
encfalo Metilhistami Tioperamida
H3 Gi cAMP
*plexo na Clobenpropit
mientrico y
otras
*Eosinfilos
*neutrfilos Imetit,
H4 Gi cAMP
CUADRO 16.1: Subtipos del receptor de histamina Tioperamida
 FUNCIONE
S
VASODILATACIN:

Disminucin de las presiones sistlicas y

diastlicas generales y aceleracin de la
frecuencia cardiaca
Aumento en la permeabilidad capilar

Tiende a producir vasoconstriccin en los

vasos sanguneos de mayor calibre

Hiperemia facial, sensacin de calor y

cefalea.
 DIRECTO AL
MIOCARDIO....

Mayor contractilidad y aceleracin

del ritmo de descarga del marcapasos 2

En el miocardio auricular de los seres humanos la histamin

tambin disminuye la contractilidad 1.
EFECTOS EN LA FUNCIN
CARDIOVASCULAR:

Efecto inotrpico positivo en los

msculos auriculares y
ventriculares

Efecto cronotrpico positivo

Serotonina
Del Valle vila Sandra
Anah.
 Familia:
Autacoides.

Subsistema
Hormona
s: rostral y
local.
Caudal.

Serotoni
na
No
atraviesa la
barrera Bigena
hematocef
lica

A pH
fisiolgico
esta
cargada
Sntesis

Clulas Plaquet
1-2% Enterocromafi as
SNC nes

Neuronas Serotoninergicas
Transporte

r o nas
ne u
rg i cas y
t o n i n t i na
ser o n ec
a s e roto
l
 5-
HT
5- 1 5-
HT HT
7 2
5- Receptor 5-
HT es. HT
6 3
5- 5-
HT HT
5 4
ecanismo de accin
Funciones
inotrpicos y cronotropicos positivos .
causa directamente la contraccin
Produce vasodilatacin
Bradicardia
venoconstriction
CININAS

LICONA FLORES DIANA

- Son pptidos vasoactivos potentes que se forman por la
accin de:

- Calicrenas (enzimas) Ciningenos (sustratos

proteicos).
 CALICRENAS

- Plasma (36 kD) - Factor de

- Tejidos (29 kD) Hageman
(riones pncreas, - Tripsina
intestino, glndulas - Calicreina
salivales y glndulas
sudorparas)

Precalicreina Calicreina

Las propiedades de las calicrenas

plasmticas = calicrenas tisulares
 -(alfa globulina
CININGENO plasmtica)
-Sntesis principalmente
heptica

BPM APM
- 70 kD Tisular - 110 kD Plasmtico
- Atraviesa las paredes - Dentro del torrente
capilares. sanguneo.
- Sirve como sustrato - Sirve como sustrato
para calicrenas tisulares. para calicrenas
- Producir Calidina plasmticas.
- Producir
Bradicinina
PRODUCCIN
 BRADICININA Calicrenas
plasmtica

LYS- BRADICIDINA Calicrena tisular

(CALIDINA)

METIONILISILBRADICIN Pepsina
A
 METABOLISMO E INACTIVACION DE LAS
CINASAS

- Su vida media es <15 seg.

- Por exopeptidasas (Cinasas)
- Cinasas I y II
CINASA I
- Sintetizada en el hgado.
- Libera el residuo de arginina
carboxilo terminal.
- Da lugar a des-Arg-cininas.
- Sin actividad biolgica (dao
tisular)

CINASA II
- Plasma y clulas endoteliales
vasculares de todo el cuerpo.
- Inactiva las cininas.
- Elimina los dos aminocidos C-
terminales.
 RECEPTORES DE CININAS
B1 YB2

B2
- Estn presentes de forma constitutiva en la mayora de las clulas y
tejidos normales.
- Media la mayor parte de los efectos
- Acoplado a protenas G
- La bradicidina muestra (max. afinidad)calidina met- lis-
bradicidina.

B1
- Ausentes en tejidos y clulas normales.
- Su sntesis es inducida por mediadores inflamatorios (IL-1).
- Se expresan en tejidos inflamados o daados.
- Acoplados a protenas G.
- Responden des-Arg-cininas.
 MECANISMO DE ACCION

Clulas endoteliales
normales

Estimula el
Receptores eNOS
B2 Produccin Relajacin
Dependient Acumulaci
de xido del musculo
A travs de es de n de cGMP
ntrico liso
Gq Ca2+calmo
dulina
 MECANISMO DE ACCION

Clulas endoteliales en condiciones de inflamacin o dao

B1 Activacin
Produccin
dependiente Expresin
A travs de prolongada
de MAP de iNOS
Gi de NO
cinasa

Funciones en la inflamacin y la hiperalgesia

En las clulas del msculo liso

Incremento
Cininas
de la
acopladas a Contraccin
concentracin
Gq
de Ca 2+
 FUNCIONES DE LAS CININAS

- Vasodilatacin en lechos vasculares

(corazn, riones, intestino, Generacin de Lusitropic
musculo esqueltico e hgado. PGI2 y liberacin o+
- Aumento de la permeabilidad de NO
vascular

- En venas causa Estimulacin directa de Inotrpico

principalmente del musculo liso o la
contraccin +
liberacin de PGF2

Presin
arterial Estimula la liberacin del activador
plasmingeno hstico (tPA) endotelio
vascular.
Aumenta la captacin de
glucosa - Defensa endgena de IAM y
apopleja
CININAS
EFECTOS BIOLGICOS PRODUCIDOS POR CININAS

Activan receptores
especficos localizadas
en la superficie de cada
celula blaco.

Receptores: B1 Y B2:
ambos poseen 7 dominios
transmembranales
acoplados a proteinas g.
RECEPTOR B2

Es de tipo constitutivo activado por

bradicidina (BK) y lis bradicidina (LBK).

 Receptor B1: es expresado en

lipopolisacaridos o citoquinas.
Activado por des Arg9
Bradicinina (DBK).
Y Des Arg9 lis bradicinina
(LDBK).
Originados por accion de
carboxipeptidasas sobre
bradicidina y lis bradicidina
respectivamente.
ANTAGONISTAS
Se han desarrollado antagonistas para
este tipo de receptores como lo son:
des Arg9 Leu8 bradicidina para el
receptor B1 y HOE140 para el receptor
B2.
 Bradicidina

calidina

(des-arg9)- bradicidina

(des-arg10)- calidina
 des-arg10 (leu)- calidina

npc-349

hoe-140

(des-arg10)hoe-140
Endotelinas.
 ENDOTEL
IO
VASCULA
R

Sustancias Sustancias
vasodilatadoras vasoconstrictoras

Oxido Nitrico. Endotelinas

Prostaciclina. Prostaglandinas.
DHF. Tromboxano A2
Taquininas. Angiotensina II
Serotonina. Trombina
Sustancia P.
Histamina.
ACTH.
 Una familia de peptidos
compuestos de 21 aminoacidos con
2 puentes disulfuro.

En el ser humano se han descrito

tres tipos, diferenciadas por su
secuencia peptdica y por lo tanto
por su accin biolgica.

ET-1; ET-2 y ET-3.

Las ET son sintetizadas por diferentes

tipos celulares vasculares de msculo liso,
epiteliobronquial, leucocitos, macrfago,
cardiomiocitos. Cada uno de los pptidos
(ET-1, ET-2, ET-3) es codificado por un gen
independiente en un cromosoma
determinado 6, 1 y 20, respectivamente

Presenta una potente

accin vasoconstrictora
sobre el endotelio vascular.
Endotelina-1.

Sintetizadas
principalmente (En funcin del
por clulas requerimiento
endoteliales y del organismo:
clulas del estrs, hipoxia o
musculo liso isquemia).
vascular.

Funcin:
-Vasoconstrictor -Proliferadora de
a las clulas del
(primordialment musculo liso.
e).
Endotelina 2.
Producida por los
riones y en
intestino por
clulas aun no
identificadas,
tambin por la
placenta, tero y
miocardio.
Funcin: no tiene
funciones
fisiolgicas
Endotelina 3.
Se produce en el cerebro,
vas digestivas y en menor
proporcin en pulmones y
rin.
Funcin: menor efecto
vasoconstrictor.
Estimula la produccin de
prostaglandinas,
contribuyendo a la
inhibicin de la agregacin
plaquetaria,
vasoconstriccin y bronco
constriccin pulmonar.
Las tres endotelinas son sintetizadas como prehormonas y,
posteriormente, procesadas a pptidos activos. La va metablica
para la activacin biolgica es similar para las tres ET.

El proceso de la biosntesis de la ET-1 es el ms caracterizado;

este proceso se desarrolla en el citosol de las clulas
endoteliales, el RNA mensajero (RNAm) de la ET-1 humana
codifica a la preproendotelina de 212 aminocidos que a travs
de la accin proteoltica de una endopeptidasa la transforma en
Big-endotelina de 39 aminocidos (Big-ET-1). Este fragmento
posteriormente sufre la accin de la enzima convertidora de
endotelinas (ECE-1)

Por estmulo (hipoxia, isquemia, lesin
endotelial), el RNAm induce la sntesis
de ET-1 en minutos y es secretada
primariamente. La va de secrecin
involucra al retculo endoplsmico
rugoso, el aparato de Golgi, vesculas
de Golgi y pequeas vesculas
exocticas directamente debajo de la
membrana plasmtica.
La concentracin de endotelina en
plasma en condiciones normales se ha
informado en un rango de 1-2 pg/mL.
Vida media plasmtica es de 4-7
minutos y se degrada en un 80-90% en
el primer paso por los pulmonesy
riones
Se han identificado cuatro diferentes
mecanismos de regulacin de las ET-
3.
1- Degradacin por lisosomas.
2- Regulacin a travs de la enzima
convertidora de endotelina.
3- Degradacin por endopeptidasas
neutrales
4- Recaptacin de la endotelina
circulante en el pulmn y rion.
El 75% de la ET-1 se libera hacia las
clulas musculares adyacentes al
endotelio, donde se une a receptores
especficos actuando primariamente
como una sustancia
paracrina/autocrina y no como una
hormona circulante.
Mecanismo de Accion.
Receptor A de Endotelinas.

Localizacin
Localizacin Mayormente en clulas de
msculo liso vascular y
miocardiocitos.

Afinidad
Afinidad
10 veces ms afinidad por la ET-1
y ET-2 que por la ET-3.

Mediadores de
vasoconstriccin,
broncoconstriccin, contraccin
de msculo liso uterino y
secrecin de aldosterona
Mecanismo de Accion del
Receptor de Endotelina A y B.

Activa la
fosfolipasa
C, induce
un
incremento
de inositol
trifosfato,
diacilglicer
ol y del
calcio
intracelular

contraccin El
del incremen
msculo
liso to del
DAG y
del calcio
estimula
PROLIFERA
CIN tambin
VASOCONST
RICCIN CELULAR a la
proteinki
Receptor B Endotelinas.
En clulas endoteliales,
Localizacin
Localizacin
clulas del musculo liso, rin,
hgado y tero

Afinidad
Afinidad
Los tres tipos de endotelina
tienen igual afinidad.

Mediadores de la relajacin
vascular en el endotelio por
activacin de la produccin de
xido ntrico y prostaciclina.
Receptor C Endotelinas.
Se tiene poca informacin
Se une a ET-3 con 3 o ms veces mayor
afinidad que a ET-1.
En clulas endoteliales y msculo liso.
Encontrado dentro de los melanforos en
Xenopus laevis.

Aun no se sabe si este receptor es un

nuevo subtipo o un homlogo de los
otros tipos de receptores con
diferencias producto de la divergencia
evolutiva.
Antagonista no
selectivo
Enrasentan,
ET-A
Bosentan,
Tezosentan.
Antagonista de los receptores A y B de la
endotelina 1
Administrado por va oral, se elimina por completo
por excrecion biliar.

Cuando ET-1 se une a algn receptor de

endotelina se aprecia un aumento en la presin
arterial pulmonar Bosentan acta y lo hace
bloqueando la interaccin de la endotelina a
travs de un antagonismo competitivo, por lo cual
se tendr como consecuencia la disminucin de la
presin arterial pulmonar.

Mejora la capacidad de ejercicio, retrasa el

deterioro clinico y la sintomatologa de la
enfermedad

Efectos adversos:
Antagonista selectivo de
los receptores ET
Ambrisentan, Atrasentan,A Sitaxentan,
Avosentan, Clazosentan, Darusentan,
Edonentan, entre otros.

Administra por va oral

Eficacia muy parecida a la del bosentan, pero
posee una menor hepotoxicidad.
Efectos adversos:
Cefalea
Anormalidades en las enzimas del hgado
Insomnio
Infeccin en el tracto respiratorio superior
edema
Congestin nasal.
Antagonista selectivo de
los receptores ETB
BQ-788

Es un antagonista que se encuentra en

estudio

Se usa para demostrar la funcin endgena

o exgena de las endotelinas.

Inhibe la broncoconstriccin inducida por la

ET-1
Cierre del Conducto Arterioso
Se le a atribuido en parte a la
endotelina
Indometacina, ya que esta
bloquea la accin de los
USO TERAPUTICO prostanoides endgenos, los
cuales son neutralizantes de la
endotelina-1.

Infartos cerebrales
isqumicos

El uso de antagonistas de la ET-1 es vital para el

manejo de accidentes cerebro vasculares, interrupcin
del suministro de sangre a cualquier parte del cerebro.
 Insuficiencia Cardiaca
Niveles altos de ET-1 estn correlacionados con
la severidad del desequilibrio hemodinamico y
los sintomas en pacientes coninsuficiencia
Tezosentan: Efecto
cardiaca
Positivo
Bosentan: Efecto
USO TERAPUTICO
Negativo
Darusentan: Efecto
positivo

Ateroesclerosis y Enfermedad Coronaria

LDL induce la expresion de ET-1 en el endotelio y
con ello la proliferacin de musculo liso vascular a
travs de receptores Eta.

Por medio del uso de Bloqueadores LU 135252

Darusentan, bloqueador del receptor ETa , se
observ menor grado de ateroesclerosis a largo
plazo