Esclerosis Sistemica

ESCLEROSIS SISTMICA
R E U M AT O L O G A
DEFINICIN:
Es una enfermedad autoinmune, difusa del tejido

conectivo, la cual se caracteriza por la fibrosis de
la piel y rganos internos y vasculopata
oblieterativa.
John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012
Se equiere el criterio mayor 2/3 de los criterios

menores
Hochberg MC, et al. Rheumatology. Elsevier. 5ta edit,
2011. Cap. 136
Criterios de clasificacin ACR/EULAR 2013
EPIDEMIOLOGA:
La esclerosis sistmica es una enfermedad poco
frecuente
Los estudios de los cuales se obtuvieron son
retrospectivos
Es posible que se subestime su frecuencia
Incidencia: 2-12 casos por milln
Prevalencia: 50-300 casos por milln
EPIDEMIOLOGA:
Incidencia y prevalencia varia en diferentes reas
geogrficas
Incidencia: 1.9 a 23 casos por milln
Prevalencia: 30 casos por milln en N. Zelanda a 443
casos por milln en Canad
La incidencia se ha incrementado a lo largo del

tiempo:
1,9 /milln 1950-1973, a 12 en el periodo de 1974-1988,
15 en 1993 y 22.8 en 1999
EPIDEMIOLOGA:
Gnero: Femenino
4-6:1
Puede presentarse a cualquier edad (raro en nios)

Pico de incidencia entre 45-65 aos
La variedad limitada es ms frecuente en mayores de 80
aos
En latinoamerica: motivo de consulta 0.1-0.6% de

los casos nuevos en reumatologa
EPIDEMIOLOGA
Edad: 30 a 50 aos
Afroamericanos:
inicio
ms temprano (43 vs 55
aos),
mayor
compromiso
pulmonar,
peor pronstico
Hochberg MC, et al. Rheumatology. Elsevier. 5ta edit, 2011. Cap. 136
EPIDEMIOLOGA:
Mortalidad
Tasa anual: 1 por milln en
hombres
2-3 por milln en mujeres
Especfica por edad:

10/milln entre 5 y 6
dcada de la vida
Mortalidad por crisis renal ha
disminuido: 31% a 3%
HAP y Fibrosis pulmonar:
incremento de 6 a 33%
Sobrevida a 5 aos 86% y a

10 aos de 72%
ETIOLOGA:
Interaccin entre factores genticos y ambientales.
Factores Genticos:
No existe un gen que sea necesario o suficiente para la
expresin de la enfermedad.
Agregacin familiar: RR 13 en familiares de primer grado vs
0.026% en poblacin general.
HLA
DR-5 y DR-3 en poblacin caucsica
DR-2 en japoneses
Polimorfismos: IL-1, 6, 10 y 23
ETIOLOGA:
Factores genticos:
Agregacin familiar
Presencia de otras enfermedades
autoinmunes
Anticuerpos
Gemelos Homogigotos vs Dicigotos

Pobre concordancia de la enfermedad
(4.7% y 5.2%)
Alta concordancia de ANAs (90% y
40%)
Genome-wide association study of systemic sclerosis identifies CD247 as a new susceptibility locus. Nat Genet.
2012
ETIOLOGA:
Microquimerismo
Ms frecuente
Mayor numero de clulas fetales en
pacientes con esclerodermia
comparado con controles
ETIOLOGA:
Factores Ambientales:
Slice:
Mineral ubicuo
2 elemento ms abundante en la corteza terrestre
Alta exposicin en algunas ocupaciones
Minera, fabricacin de cermicas
Trabajo con asfalto y brea, joyera
60% de los pacientes con esclerodermia tiene exposicin a

niveles elevados de Slice
Estudio de McCormic RR posterior a exposicin fue de
3.02 (solo observada en hombres)
ETIOLOGA:
Factores Ambientales:
FACTORES ETIOLGICOS:
Factores Infecciosos:
Agentes Bacterianos
Helicobacter pylori
Agentes Virales
Citomegalovirus
Parvovirus B19
PATOGENIA:
La patogenia de la esclerodermia es compleja,
multifactorial, no esta completamente entendida
No ocurre de forma aislada, y esta interrelacionada con
mltiples factores
PATOGENIA
PATOGENIA:
Vasculopata
Mecanismos de dao
Activacin del endotelio
Alteraciones inmunolgicas
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
Participacin de linfocitos T
Participacin de linfocitos B (auto-anticuerpos)
Fibrosis
Clulas y citocinas implicadas
Participacin de Fibroblastos (activacin y produccin deMEC)
PATOGENIA:
El dao endotelial y la afeccin vascular, se
encuentran de forma temprana
Evento primario
Afeccin vascular: Inicialmente reversible,

posteriormente asociado a dao estructural, con
obliteracin, activacin de la coagulacin
Conduce a hipoxia e isquemia
Activa inmunidad innata y adaptativa
Fibrosis (de forma directa o indirecta)
PATOGENIA:
Activacin
endotelial
Alteracin
estructura
l
Isquemia
Reparacin
defectuosa
Alteracin
funcional
Deseq.
Coagulacin/
fibrinolisis
PATOGENIA:
Dao vascular:
Raynaud
Crisis Renal
Estomago en
sanda
HAP
Gastrointestinal
REPARACIN:
Angiognesis
VEGF
Plasmina proangiognica
Kalicreinas 9, 11, 12
Angiostatina
Kalicreina 3
Vasculognesis
Clulas Stem
RESPUESTA INMUNE:
PATOGENIA
Predisposicin
Ag no
reconocido
Respuesta
inmune
!L2
Autoanticuerpos
!L13
!L4
TGF-B
PATOGENIA:
Participacin de la celula B
Produccin de anticuerpos
Presentain de Ag
Regulacin de celulas T
Produccin de citocinas
Activacin de celulas dendriticas
Anticuerpo
Manifestacin
Topoisomerasa I
Enfermedad Difusa
RNA polimerasa
Crisis Renal
Anti Centromero
Variedad limitada
PM-Scl
Sobreposicin
FIBROSIS:
PATOGENIA:
FIBROSIS:
PATOGENIA:
AUTO-ANTICUERPOS:
MANIFESTACIONES:
Compromiso cutneo
Afeccin vascular
Dao orgnico
Pulmonar
Corazn
Rin
Gastro-intestinal
MANIFESTACIONES:
Hochberg MC, et al. Rheumatology. Elsevier. 5ta edit, 2011. Cap. 136
ESCALA MODIFICADA DE RODNAN
1-17: leve, 18-34: moderado, 35-51:

severo
MANIFESTACIONES CLNICAS:
Piel:
Fase edematosa
Fase indurada
Fase atrfica
Compromiso cutneo:
Signo de Barnett
Facies
mscara
Microstom
a
Teleangiectasi
as
John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer.

2012
MANIFESTACIONES:
Teleangiectasias
Dedos, palmas,
cara, mucosas
Tronco y brazos
Raro piernas y pies.
Vnulas
Variedad limitada
Anti-centromero
Correlaciona con HAP
MANIFESTACIONES
Calcinosis:
Cristales de fosfato de calcio
Ndulos, ppulas firmes, blancuzcas, que condicionan, dolor, deformidad y limitacin
Dedos, antebrazos y
codos
Complicaciones
Menos severas que en miopata

Fenmeno de Raynaud
Difusa
Desarrollo junto a
otros sntomas
Limitada
Precede por
varios aos otras
manifestaciones
MANIFESTACIONES VASCULARES:
Ulceras digitales:
Ms frecuentes en variedad difusa (4050%)
Relativamente tempranas (5 aos)
Mltiples, recurrentes, dolorosas
Vasculopata
Otros factores: Trauma, infeccin, calcinosis.
Frecuencia y duracin de episodios de
Raynaud: No correlaciona con la aparicin de
las ulceras
MANIFESTACIONES VASCULARES:
Ectasia vascular gstrica
Estomago en sanda
5% de los pacientes
Causa de Sangrado
digestivo
Variedad difusa
de
tubo
MANIFESTACIONES CARDIACAS:
Afeccin comn, ms frecuente en forma difusa (48% vs 32%)

Mal pronstico
Manifestacin tarda
Puede afectar cualquier estructura
Miocardio: Fibrosis, disfuncin ventricular (30-35%)

Coronarias: isquemia
Pericardio (5.4%)
Anormalidades del sistema de conduccin (40-60%)
Afeccin valvular
Afeccin cutnea rpidamente progresiva

Anti-U3RNP
Miopata
NEFROPATA:
La afeccin ms frecuente es la crisis renal: 5%
Otros tipos:
Hipertensin arterial sistmica
Deterioro de la funcin renal
Alteraciones del sedimento
CRISIS RENAL:
Hipertensin arterial acelerada o insuficiencia renal rpidamente
progresiva, oligurica de reciente inicio, en un paciente con esclerosis
sistmica.
Ocurre en 10% de todos los pacientes con Esclerodermia

20-25% de los pacientes con variedad difusa
La incidencia ha disminuido desde el uso de los IECAs
Ms frecuente en enfermedad temprana el 75% (<4 aos)
Afroamericanos tiene mayor riesgo (> 3 veces)
Manifestacin inicial de los pacientes
Conque anticuerpo se relaciona?

Anti-centrmero: Factor protector
Compromiso del aparato digestivo:
Manifestacin visceral ms frecuente: 90%
El 50% asintomticos
90%
50%
38%
50%
Esfago: 90%
Disfuncin
autonmica
Disfuncin
(peristalsis)
ERGE: 5060%
Disminucin
de presin
EEI
Otros:
medicamentos,
hernia hiatal
Retraso de
vaciamiento
gastrico
Esfago:
Complicaciones:
Esofagitis, estenosis 29%, candidiasis
esofgica 15%, esfago de Barret 37%
GASTROINTESTINAL: ESTOMAGO
Estomago:
Gastroparesia 50%
Saciedad temprana
Distensin
Nausea
Vmito
Intestino Delgado:
50% de los pacientes tienen afeccin
Disfuncin: 2 estadios (neuroptico y
mioptico)
Complicaciones:
Sobrecrecimiento bacteriano
Pseudo-obstruccin
Neumatosis quistica intestinal
Perforacin
Malabsorcin: esteatorrea, deficit de

vitamina B12
Dolor, distensin,
diarrea, nausea,
perdida de peso
GASTROINTESTINAL. HGADO
Rara vez afectado.
Existe asociacin con la Cirrosis biliar primaria (CBP) en
pacientes con CBP con anticuerpo anti-centrmero positivo.
Presentan ictericia y un cuadro obstructivo biliar:
Elevacin de la fosfatasa alcalina y bilirrubina.
Transaminasemia se asocia con ms frecuencia a

enfermedad muscular inflamatoria que a heptica.
PULMONAR:
Base de datos EUSTAR:
Principal causa de muerte en
pacientes con esclerodermia
es la afeccin pulmonar
Fibrosis 35%
HAP 26%
Crisis Renal 4%
Manifestaciones:
Fibrosis pulmonar
Hipertensin arterial
pulmonar
Tipo I, II y III
Otros:
Fibrosis muscular
Piel de trax
Pleural
PULMONAR
Fibrosis Pulmonar
Series de autopsias: 80%
TACAR: 55-65%
Alteracin de espirometra: 96%
Tipo predominante:
Neumona intersticial no especfica 78%
Neumona intersticial usual 8%
Fribrosis 8%
PULMONAR
Hipertensin Arterial Pulmonar
Prevalencia: 4.9-26.7% (depende de la poblacin y mtodo de
estudio)
Mortalidad en ES de 3.04/100 pacientes al ao
32.2% atribuido a HAP, OR 7.2
Progresin de clase I-II a III o IV en un periodo de 3 aos
PULMONAR:
Factores de riesgo para HAP
Edad mayor de 50 aos

Forma limitada de la enfermedad
Fenmeno de Raynaud grave (ulceras digitales)
Reduccin del nmero de capilares en capilaroscopa
Anticuerpos anti-centromero
Anticuerpos anti-U1 y U3-RNP
Descenso progresivo DLCO
Aumento BNP o NT- pro-BNP
CVF/DLCO: >1.6-1.8
PULMONAR:
Diagnstico:
Definitivo por cateterismo cardiacos en base a criterios Dana
Point del 2008
HAP limitrofe PAPm 20-25mmHg
HAP PAPm >25mmHg (ya no se utiliza la presin en esfuerzo)
PCP <15mmHg
Ecocardiograma-Doppler
ESCLERODERMA
ESTUDIOS DIAGNOSTICOS
CAPILAROSCOPIA:
Zona peringueal de 4 y 5 dedos.
Agrandamiento de asas microvasculares, neoformacin, zonas

avasculares
CAPILAROSCOPA:
D. Rossi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2013) 821

825
D. Rossi et al. / Autoimmunity Reviews 12 (2013) 821

825
Anti Centriolo
Anti Centrmero
U1 RNP
RNA polimerasa
Moteado fino
AUTOANTICUERPOS:
scl70
Anticentromero
Anti RNA
Plimerasa
I y III
Anti U1
RNP
Anti
U3RNP
Anti Th/To
Anti PM/Scl
Variedad
Difusa
Limitada
Difusa
Limitada
Difusa
Limitada
Limitada
Prevalenci
a
9-20%
15-30%
4-20%
8%
7-21%
2-5%
1-3%
Manifesta
ciones
Fibrosis
pulmona
r
Crisis
Renal
Ulceras
digitales
Calcinosis
Raynaud grave
HAP aislada
Enf intestinal
Frotes
tendinosos
Crisis renal
EMTC
Articular
Miositis
Fibrosis
pulmonar
HAP
Miositis
Ulceras
digitales
HAP
Enf
cardiaca,
renal y GI
Fibrosis
pulmonar
HAP aislada
Sob. PM/Esc
Miositis
Calcinosis
Fibrosis
pulmonar
Pronstico
Aument
a
mortalid
ad
Menor
mortalidad que
Topoisomerasa
Aumenta
mortalidad
Curso
benigno
Evolucin
pobre
Malo
Cronico y
benigno
ESTUDIOS DE IMAGEN:
Osteopenia, disminucin
de espacio articular,
osteolisis, calcificacin
de tejidos blandos
Pulmonar
Infiltrados
intersticiales
ESTUDIOS DE IMAGEN:
Gastrointestina
l
80% dismotilidad esofagica o
ERGE
Peristalsis
Disminuida o
ausente
Estenosis
Dilatacin
Transito
Esofagogastroscopia
Visualizacin
Toma de biopsias
ESTUDIOS DE IMAGEN:
Dilatacin
Intestino
delgado
Alteracin de la
motilidad
Transito intestinal
baritado
Divertculos en
yeyuno
Pseudoobstrucci
n
ESTUDIOS:
Ecocardiograma
Falla Cardiaca
HAP
HISTOPATOLOGA:
Deposito de
colgeno en la
dermis, tejido
subcutneo
Atrofia de
faneras
Piel
Pulmonar
Esofago
Atrofia de
musculo liso
Esofagitis
Sin fibrosis
(etapa inicial)
Neumona intersticial
inespecfica
ESCLERODERMIA
Evaluacin de un paciente con Esclerosis sistmica
Extensin de la lesin cutanea

Capilaroscopa
EKG
Radiografa de Torax
Pruebas respiratorias
Capacidad de difusin de CO
TACAR
Ecocardiograma Doppler
Esofagograma
Aclaramiento de Cr
Proteinuria
ANAs
EVOLUCIN:
Vigilancia:
Pacientes con esclerodermia limitada
Los estudios deben repetirse cada 5 aos
Solo Ecocardiograma anual
Esclerodermia difusa
Vigilar cada 1-3 meses para valorar progresin cutnea
Los estudios deben repetirse cuando la fibrosis dermica
aumente 10%
y/o anualmente durante los primeros aos
ESCLERODERMIA
TRATAMIENTO
E U L A R / E U S TA R
2009
TRATAMIENTO:
Complejo
Estratificar el riesgo del paciente:
Tipo de afeccin
Anticuerpos
rganos afectados
Tiempo de Evolucin
Metas:
Mejorar los sntomas
Mejorar la sobrevida
Mejorar la calidad de vida
TRATAMIENTO:
Complicaciones vasculares
Fenmeno de Raynaud
Crisis Renal
Hipertensin arterial Pulmonar
Manifestaciones inflamatorias
Sinovitis
Miopata
Fibrosis
Engrosamiento cutaneo
Enfermedad pulmonar intersticial
Gastrointestinal
TRATAMIENTO:
VASCULOPATA DIGITAL
Calcio-antagonistas del tipo de
dihidropiridinicos: primera lnea.
a) Nifedipino: 10 a 20 mg tres veces al da
) Prostanoides: cuadros severos y lceras activas
a) Iloprost: iv (0,5-3 ng / kg
por minuto durante 3-5 das consecutivos), va
oral (50 -150 mg dos veces al da)
o)Reducen la frecuencia e intensidad de los
ataques de isquemia
Ann Rheum Dis 2009;68:620628.
VASCULOPATA DIGITAL
1. Nifedipino e iloprost reducir la frecuencia y severidad de los
ataques de vasculopata digital.
A
2. Prostanoides iv (iloprost ) son eficaces en la curacin de las
lceras digitales. Prostanoides intravenosos ( en particular,
iloprost ) deben considerarse en el tratamiento de lceras
digitales activas en pacientes con ES.
A
3. Bosentan no ha demostrado ninguna eficacia en el
tratamiento de lceras digitales activas en pacientes con ES.
Prevenir lceras digitales en pacientes con ES difusa
A
Bosentan se debe considerar en ES difusa con mltiples
lceras digitales despus del fracaso de los antagonistas del
calcio y prostanoides
Ann Rheum Dis 2009;68:620628.
HAP
Bosentn: mejora la
capacidad de ejercicio,
clase funcional.
62.5 mg dos veces al
da durante 4 semanas,
seguido de 125-250 mg
dos veces al da,
mejor la prueba de
marcha de 6 minutos,
despus de 12 y 16
semanas.
Mejora la sobrevida de
pacientes con ES-HAP:
1 , 2 y 3 aos
sobrevida de 82 % , 67
% y 64 % VS 45 % ,
35 % y 28 %.
Sitaxentan
mejora la
capacidad de
ejercicio, la clase
funcional y
parmetros
hemodinmicos.
Puede ser
considerado para
el tratamiento de
la ES-HAP.
STRIDE -1 y
STRIDE-2: 100 mg
da/ 300 mg da
Sildenafil
Dosis: 20 mg , 40
mg o 80 mg tres
veces al da.
Mejora caminata
de 6 minutos
FDA : HAP en
Clases
funcionales OMS
II , III y IV.
Mala respuesta a
Bosentn
A/B
Ann Rheum Dis 2009;68:620628.
LESIONES CUTNEAS
8. Metotrexato mejora la puntuacin de la piel
en etapas tempranas de la ES difusa.
. Puede ser considerado para el tx de las
manifestaciones cutneas en forma temprana.
. Dosis de 10 a 15 mg semanales.
. Otros: ciclofosfamida , micofenolato mofetil ,

azatioprina y ciclosporina A ..sin mostrar
eficacia.
Ann Rheum Dis 2009;68:620628.
ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
A
Ciclofosfamida:
6 ciclos de Ciclofosfamida mensuales (600 mg/m2 por
meses), seguido de azatioprina oral ( 2,5 mg / kg por
da) ms prednisona 20 mg vo**.
La dosis y duracin del tratamiento debe adaptarse
individualmente.
EA: supresin de la mdula sea, efecto teratogenico,
afeccin gonadal y cistitis hemorrgica.
Ann Rheum Dis 2009;68:620628.
CRISIS RENAL
10. Los IECA deben utilizarse en tx Crisis renal
C
11. Cuatro estudios retrospectivos sugieren

que los esteroides estn asociados con un
mayor riesgo de Crisis Renal. En pacientes
con tx esteroides ..vigilar TA y funcin
renal.
Ann Rheum Dis 2009;68:620628.
GASTROINTESTINAL
11. IBP: prevenir reflujo gastro-esofgico, lceras

esofgicas y estenosis.
12. Procinticos: alteraciones de la motilidad

sintomticos (disfagia, ERGE, saciedad precoz,
distensin abdominal, pseudo-obstruccin, etc..)
13. Mala absorcin causada por el crecimiento

excesivo de bacterias: antibiticos
Ann Rheum Dis 2009;68:620628.
OTRAS OPCIONES TERAPEUTICAS:

Agentes biolgicos:
Anti TNF
Anti IL-6
Anti CD20
Trasplante de clulas madre


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ESCLEROSIS SISTMICA

Es una enfermedad autoinmune, difusa del tejido

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Se equiere el criterio mayor 2/3 de los criterios

Criterios de clasificacin ACR/EULAR 2013

La incidencia se ha incrementado a lo largo del

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Puede presentarse a cualquier edad (raro en nios)

En latinoamerica: motivo de consulta 0.1-0.6% de

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Especfica por edad:

Sobrevida a 5 aos 86% y a

Gemelos Homogigotos vs Dicigotos

60% de los pacientes con esclerodermia tiene exposicin a

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Afeccin vascular: Inicialmente reversible,

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

ESCALA MODIFICADA DE RODNAN

1-17: leve, 18-34: moderado, 35-51:

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer.

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Menos severas que en miopata

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Afeccin comn, ms frecuente en forma difusa (48% vs 32%)

Miocardio: Fibrosis, disfuncin ventricular (30-35%)

Afeccin cutnea rpidamente progresiva

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Ocurre en 10% de todos los pacientes con Esclerodermia

Manifestacin inicial de los pacientes

Conque anticuerpo se relaciona?

Anti-centrmero: Factor protector

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Malabsorcin: esteatorrea, deficit de

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Transaminasemia se asocia con ms frecuencia a

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Progresin de clase I-II a III o IV en un periodo de 3 aos

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Edad mayor de 50 aos

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012

Agrandamiento de asas microvasculares, neoformacin, zonas

John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley. Scleroderma, Springer. 2012