Planificacin y desarrollo de

un ensayo clnico
para un estadstico
Adaptada de
Marco Pavesi
Statistics Manager
Almirall, S.A.
Ferran.Torres@uab.es

INTRODUCCIN
Qu es un Ensayo Clnico
(EC)?

Ferran.Torres@uab.es

Introduccin
The aim of any Clinical Trial should be to
obtain a truthful answer to a relevant
medical issue. This requires that the
conclusions be based on an unbiased
assessment of objective evidence rather
than on a subjective compilation of clinical
opinion.
(Stuart J. Pocock: Clinical Trials. A practical approach.
Wiley, 1983)

Introduccin
Un

EC es un experimento. Por tanto, tenemos

que aplicar el mtodo cientfico:
Formulacin precisa de preguntas y objetivos.
Rigor en el desarrollo del EC
Publicidad de todos los mtodos, tcnicas
procedimientos y resultados del EC.
Cumplimiento de criterios y requisitos
especificados por la autoridad cientfica
(reguladora).

Introduccin
El mtodo cientfico aplicado a un EC:
OBJETIVO DEL EC (hiptesis especficas)
DISEO DEL EC (protocolo)
DESARROLLO DEL EC (organizacin rigurosa)
ANLISIS DE LOS DATOS (tcnicas estadsticas)
CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los
resultados)

Desarrollo clnico y fases

de un proyecto

Ferran.Torres@uab.es

Personal que participa en un EC

(I)
Investigacin clnica

- Clinical Project Leader (CPL) ==> Coordinacin del

EC en el proyecto de desarrollo clnico.
- Responsable del Ensayo Clnico (REC) ==> Escribe el
protocolo y el Informe Final y supervisa todo el
desarrollo del EC.
- Clinical Research Associate (CRA) ==> Monitoriza o
coordina la monitorizacin y la logstica del EC.
7

Personal

que participa en un EC

Biometra, Gestin de Datos ==> adaptacin de

software para la informatizacin de los datos (Clinical
Software Developpers), codificacin (Coordinador) y
gestin de las base de datos, filtros y queries.
Biometra, Estadstica ==> Plan del anlisis de datos en
el protocolo, interpretacin estadstica de resultados.
Programacin estadstica ==> Elaboracin y
documentacin de la programacin para el anlisis.

Personal que participa en un EC

Farmacovigilancia (FV) ==> Investigacin sobre los

Acontecimientos Adversos aparecidos durante o
despus de un EC (relacin con el tratamiento,
tratamiento requerido, evolucin y desenlace).
Comunicacin a la autoridad reguladora.
Elaboracin de informes clnicos de FV.

Personal que participa en un EC

Gestin econmica ==> Contratos y relaciones

jurdicas con centros, personal investigador y
empresas externas especializadas en investigacin
clnica (Contract Research Organizations: CROs).
Gestin Logstica: Bsqueda y seleccin de CROs,
laboratorios, centros etc. para la externalizacin
de tareas.

10

Core-activities en un EC
Actividades de importancia central, no siempre
externalizables:
Protocolo del EC
Diseo estadstico
Clculo del tamao muestral
Farmacovigilancia

11

Actividades externalizables
Actividades generalmente externalizables a una CRO en un EC:
Monitorizacin
Plan de anlisis estadstico
Gestin de datos
Programacin estadstica
Informe final
El personal interno del EC es responsable de los contactos
con las CROs correspondientes (interfaces).

12

Fases de un ensayo clnico

Diseo

Preparacin
Fase
Experimental

Reclutamiento

Tratamiento

Cierre
Base
Datos

- Resultados
preliminares

- Resultados
definitivos

Informe
Final

Diseo: Aprobacin del outline - Aprobacin del protocolo

Preparacin Fase Experimental: Aprobacin del protocolo - 1er. sujeto/paciente
seleccionado
Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - ltimo sujeto/paciente
randomizado
Tratamiento: ltimo sujeto/paciente randomizado - ltima visita ltimo
sujeto/paciente
Cierre Base de Datos: ltima visita ltimo sujeto/paciente - Cierre base de datos
Resultados Preliminares/Definitivos: Cierre base de datos - Resultados
estadsticos preliminares/definitivos
Informe Final: Resultados preliminares - Aprobacin informe final integrado
(Clnica + Estadstica)

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento

13

Ensayo Clnico: el protocolo

Ferran.Torres@uab.es

14

Diseo del EC: outline

Responsabilidad:

RCP, REC, EST

Definicin clara de 3 aspectos
fundamentales del EC:
1) Qu pacientes (sujetos) incluimos?
2) Qu tratamiento(s) evaluamos?
3) Cmo se valorar la respuesta?

15

Protocolo de un EC
Responsabilidad:

REC, CRA, EST, GD

Aspectos fundamentales:

Es un MANUAL DE OPERACIONES del EC

Contiene una justificacin cientfica del
EC.
Define claramente objetivos y diseo del
EC.
Cumple con criterios ticos.
16

Protocolo de un EC: contenidos principales

Justificacin y objetivos generales

Objetivos especficos
Criterios de seleccin de los sujetos (pacientes) y desviaciones
de protocolo
Plan de administracin del tratamiento
Mtodos de evaluacin de los sujetos (pacientes)
Diseo del EC
Aleatorizacin de los sujetos y consentimiento informado
Tamao de la muestra del EC
Monitorizacin del EC
Recogida y gestin de los datos del EC
Plan de anlisis estadstico de los datos
Personal responsable del EC

17

Protocolo de un EC: proceso de

elaboracin
Borrador del protocolo

Investigacin
Clnica

Apartados estadsticos

Protocolo

y de gestin de datos
del protocolo

Comit de
revisin

Aprobacin

- Estadstica
- Gestin de
datos

Preparacin
FE

18

Protocolo

Investigacin
Clnica

- Estadstica
- Gestin de
datos

- Cuaderno de Recogida de Datos (CRD)

- Cuaderno diario del sujeto / paciente
- Randomizacin de los sujetos / pacientes

19

Apartados del protocolo

Apartados

con implicaciones
estadsticas
Apartados puramente estadsticos

20

Apartados del protocolo (I)

Apartados con implicaciones estadsticas:
Objetivos
Caractersticas
Diseo
Variables

(pto. de vista clnico)

Aleatorizacin (randomizacin)

21

Objetivos
Eficacia: Superioridad / Equivalencia / Noinferioridad
Seguridad y tolerabilidad
Determinacin del perfil farmacocintico
Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia
Bsqueda de dosis
Eficacia y/o seguridad en determinadas
poblaciones
etc.

22

Caractersticas del EC
Fase del estudio: I, II, III, IV
Unicntrico / Multicntrico
Randomizado / No randomizado
Abierto / Sinple ciego / Doble ciego /
Evaluador ciego
Tiempo de duracin del tratamiento
Diseo

23

Diseo del EC
Paralelo

randomizado
Cruzado randomizado
Dosis escalonada
Paralelo randomizado a dosis escalonada

24

Variables (definicin clnica)

Variable(s) primaria(s) de eficacia
Variables secundarias de eficacia
Variables de seguridad y tolerabilidad
(acontecimientos adversos, signos vitales,
pruebas de laboratorio, ECG, etc.)
Variables farmacocinticas
Variables de calidad de vida
Variables econmicas

25

Randomizacin
Asignacin

aleatoria de un tratamiento
(secuencia) a cada sujeto.
Objetivo principal: evitar sesgo de seleccin
(un conjunto de sujetos con determinadas
caractersticas son asignados a un mismo
grupo de tratamiento).
Tener en cuenta: diseo del estudio, numero
de tratamientos, tamao del bloque, etc.

26

Apartados del protocolo (II)

Apartados puramente estadsticos:
Predeterminacin

del tamao muestral

Poblaciones a tener en cuenta en el anlisis
Tratamiento de los missing data
Definicin de las variables (pto. de vista
estadstico)
Mtodos / modelos estadsticos
27

Clculo del tamao muestral

Conocimientos necesarios:

Las caractersticas, objetivos y diseo del estudio

La(s) variable(s) principal(es) (definicin estadstica)
La magnitud del efecto del tratamiento a detectar
La variabilidad de las observaciones
Las pruebas de hiptesis (contraste de hiptesis)
Los errores de Tipo I y II y el poder ( , , y 1-)
La frmula o metodologa que se va a utilizar
La tasa de prdidas de seguimiento
28

Poblaciones de anlisis

En el protocolo se especifican los grupos o

poblaciones de sujetos en las que se basar el
anlisis estadstico:
Grupo

completo de anlisis (Full Analysis

Set), Poblacin Intencin de Tratar, ITT.
Grupo de anlisis por protocolo (Per
Protocol Set), Poblacin Por Protocolo, PP.
Poblacin de Seguridad (Safety Set).

29

Variables (definicin estadstica)

Ejemplo:
DEFINICIN CLNICA

Valoracin por parte del paciente del efecto

antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas.

DEFINICIN ESTADSTICA

Cambio respecto al valor basal en la Evaluacin

Global del Dolor efectuada por el Paciente
(EGDP) a las 6 semanas de tratamiento
30

Mtodos Estadsticos

Hiptesis (nula y alternativa)

unilateral/bilateral

Nivel de significacin (Probabilidad del error de Tipo

I, ): 0.05
Mtodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones
de los mismos
Proteccin de la tasa global del error de Tipo I ( )
debido a mltiples tests / comparaciones

31

Mtodos / Modelos
La variable EGDP ser analizada mediante el
siguiente modelo de anlisis de la covarianza (ANCOVA)
(refs.):

yij = + j + Xij0 + eij

donde,
yij
es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS)
en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i
tratado con el frmaco j
es la media global
j
es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)
es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP
Xij0
es el valor basal de la variable EGDP del paciente i
tratado con el frmaco j
eij
es el trmino del error [N(0, 2e)]

32

Protocolo: gestin de datos

En

el apartado de gestin de datos del

protocolo, se especifican:

Archivo de la base de datos del ensayo clnico

Procedimiento que se va a seguir para la entrada de
los datos
Gestin de las queries
Diccionarios que se van a utilizar para la
codificacin
Trazabilidad de los cambios en la base de datos
Control de calidad de la base de datos
Exportacin de la base de datos a estadstica
33

Preparacin de la fase
experimental

Ferran.Torres@uab.es

34

Preparacin de la fase
experimental

Antes del inicio de la inclusin de sujetos:

Diseo de la base de datos
Plan de gestin de datos
Creacin de la base de datos
Creacin de las pantallas para la entrada de
datos
Validacin de la base de datos

35

Plan de gestin de datos

Cuaderno de recogida de datos (CRD)
Cuaderno de recogida de datos (CRD) anotado
Descripcin de las tablas o paneles
Lista de cdigos
Codificacin
Plan de validacin (filtros y su ejecucin)
Plan de control de calidad
Exportacin de la base de datos
Responsabilidades

36

Cuaderno de recogida de datos

DEMOGRAPHIC DATA

Date of birth _ _ / _ _ _ / _ _ _ _
D D M M M Y Y Y Y

Male

White

Sex

Black/Negroid
Female

Race

Oriental
Asian/not oriental
Others
Specify ___________

37

CRD anotado
DEMOG

DEMOGRAPHIC DATA

DOB

Date of birth _ _ / _ _ _ / _ _ _ _
D D M M M Y Y Y Y

SEX

Male

Sex
Female

White

RACE

Race

Black/Negroid
Oriental
Asian/not oriental
Others

1
2
3
4
5
RACEOTH

Specify ___________

38

Estructura de la base de datos

Protocolo

Panel

Tipo

Descripcin

HEAD_21

DEMOG

1 Record por paciente

Informacin demogrfica

HEAD_21
......

MEDICATION

>1 Record por paciente

Medicacin concomitante

39

Base de datos
STUDY

CENTRE INVNO

PATNO VISITNO

VISITID

PAGE SEX

RACE

HEAD_21 001

01

001

SCREENING

04

HEAD_21 099

10

089

SCREENING

04

HEAD_21 030

01

001

SCREENING

04

HEAD 21

030

01

002

SCREENING

04

HEAD_21 100

00

033

SCREENING

04

........

STUDY: Identificacin del ensayo clnico

CENTRE: Centro
INVNO: Nmero de investigador para un determinado centro
PATNO: Numero de paciente para un determinado centro
VISITNO: Nmero de visita
VISITID: Identificacin de la visita
PAGE: Nmero de pgina del CRD
SEX: Sexo
RACE: Raza

40

Ejemplos de filtros y listados

INCLUSION
Q

1.

At screening all questions should be answered YES or NO, except

question 2 and 3 that could also be answered NA when SEX = male

2.

At screening visit if one question or more are NO, then Screening

evaluation page should be completed, and reason for screening failure
should be NON-FULFILMENT INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA

LQ

3.

At visit 2 all questions should be answered YES or NO. If any question is

missing, query and listing.

4.

At visit 2 if one question or more than one are NO, then Screening
evaluation page should be completed, and reason for screening failure
should be NON-FULFILMENT INCLUSION/EXCLUSION CRITERIA

DEMOG

Q 5.

The items DOB, SEX and RACE should be filled in.

Q 6.

Age > or = 12. Query if age is < 12.

Q 7.

If RACE = others, then SPECIFY should be filled in and vice versa.

8.

List DOB, SEX and RACE.

41

Validacin de la base de datos

Una vez creada la base de datos y las pantallas para la

entrada de los datos:

Definicin de dos pacientes ficticios (dummy patients)

Entrada de los datos de estos dos pacientes
Ejecucin de los filtros y listados

Si se detectan errores en:

Diseo de la base de datos
Los programas de los filtros

se corrigen, se vuelven a entrar los pacientes ficticios

y se ejecutan de nuevo los filtros
Si no se detectan errores, la base de datos est
validada y preparada para le entrada de datos

42

Fase experimental

Ferran.Torres@uab.es

43

Fase experimental
Durante y/o una vez terminada la
monitorizacin:
Control de los cuadernos de recogida de datos
(CRF Tracking)
Entrada de los datos
Validacin de los datos
Queries y listados
Codificacin
Data Blind Review
44

Flujo de trabajo: Papel

CRF en
papel

Entrada de
datos

Doble entrada

Investigador

Queries

Validacin de
los datos

Correccin de
los errores

Cierre de la base
de datos

Papel

Anlisis
estadstico

Sistema informtico
45

Flujo de trabajo: sistemas

remotos
CRF
electrnico

Investigador

Validacin de
los datos

Queries

Cierre de la base
de datos

Correccin de
los errores

Verificacin
automtica

Anlisis
estadstico

Sistema informtico
46

Control de los CRD

El monitor enva las hojas de los cuadernos de
recogida de datos (CRD) a Gestin de Datos
Gestin de Datos controla para cada paciente:

Visitas / hojas del CRD

Hojas / visitas del CRD pendientes de recibir

Entrada de los datos

Reconstruccin de los cuadernos de recogida
de datos

47

Control de los CRD

VISITA 1
CENTRO
001
001
001
001
001

Verde:
Blanco:
X:

INVESTIGADOR
001
001
001
001
002

PACIENTE
001
002
004
005
002

VISITA 2

VISITA 4

H1 H2 H3 H1 H2 H3 H1 H2 H3 H4

X
X

X
X

X
X

Hojas recibidas
Hojas pendientes de recibir
Paciente que ha abandonado el estudio

48

Entrada de datos
Primer entrador: entrada de los datos del
CRD
Segundo entrador (experto): entrada de los
datos del CRD
En caso de discrepancia, decide el segundo
Si hay discrepancias entre el primer y
segundo entrador, resuelve las mismas el
Gestor de Datos Clnicos (Clinical Data
Manager)

49

Validacin de los datos

Se ejecutan los filtros estructurales y de
consistencia
Se generan las queries:

Estructurales: Son resueltas por el Gestor de

Datos Clnicos
Clnicas:
Responsable

del Ensayo Clnico

Investigador

50

Queries
FILTRO
Q5: Edad > = 18 . Query si Edad < 18.
QUERY:
CENTRO
090

INVESTIGADOR

PACIENTE

VISITA

VALOR DE LA
EDAD EN EL CRD

010

010

16

Firma del investigador:

VALOR
CORRECTO

Fecha:

51

Correccin de los errores

Se enva la query al investigador
El investigador resuelve la query y la devuelve
al promotor del estudio
El Gestor de Datos Clnicos:

Corrige el dato errneo de la base de datos

52

Codificacin
Items a codificar

Diccionarios

Acontecimientos adversos

MedDRA / WHO-ART / COSTART

Medicacin concomitante

WHO-DRUG ((WHO-DD)

Historia mdica

MEdDRA / ICD-9-CM

Examen fsico

Generalmente no se codifica
(MedDRA / ICD-9-CM

53

Codificacin: ejemplo
Acontecimiento adverso reportado por el Investigador como Common cold
MedDRA

WHO-ART

Lowest level term

Common cold

All term

Common cold

Preferred term

Nasopharyngitis

Preferred term

Rhinitis

Body system

Infections and infestation

Body system

Respiratoty System Disorders

54

Cierre de la base de datos

Ferran.Torres@uab.es

55

Control de calidad

Se debe realizar antes del cierre de la base de datos

Comparacin de la base de datos versus los cuadernos de
recogida de datos originales en papel
Se verifica:
100% de las variables crticas: Acontecimientos adversos,
Evaluacin final, Administracin de la medicacin del estudio,
Variable(s) Principal(es), etc.
10% de los cuadernos de recogida de datos

La tasa de error que se debe alcanzar antes del cierre de

la base de datos es:
0% para los datos crticos
0.1% o menor para los datos no crticos

56

Cierre de la base de datos

Flujo de las bases de datos

B io m e t r a
E s t a d s t ic a
r e a d e E s t a s s t ic a

r e a d e P r o g r a m a c i n
E s t a d s t ic a

G e s t i n d e D a t o s
D aClinical
t a B a s eData
A d m Manager
in is t r a t o r
(CDM
( D B A ))

C lin ic a l D a t a
C o o r d in a t o r ( C D C )

Bases de datos estadsticas: SAS datasets

57

Blind Review
The

checking and assessment of data

during the period of time between trial
completion (the last observation on the
last subject) and the breaking of the
blind, for the purpose of finalising the
planned analysis.

58

Blind Review (II)

Clave para asegurar fiabilidad de los
resultados (15 veces en ICHE9)
Calidad de los datos
Desviaciones del protocolo
Definicin de las poblaciones
Validacin de modelos estadsticos

Patrn de Missings
Interaccin lugar*tratamiento:
Evaluacin

de incluir efecto centro, pas o regin

Asunciones estadsticas
59

Blind Review
DATA

(III)

BLIND REVIEW REPORT

1. AIM OF THE MEETING

2. ANALYSIS SETS
3. DEFINITIONS
3.1

SAFETY POPULATION EXCLUSIONS

3.2

ITT POPULATION EXCLUSIONS

3.3

MINOR PROTOCOL VIOLATIONS AND PP

POPULATION EXCLUSIONS

4. STATISTICAL ANALYSIS
60

Blind Review
DATA

(IV)

BLIND REVIEW REPORT (cont)

5. BLIND DATA REVIEW MEETING

ASSESSMENTS
5.1

SAFETY POPULATION EXCLUSIONS:

5.2 ITT EXCLUSIONS:
5.3 PP POPULATION EXCLUSIONS:
5.4 PROTOCOL VIOLATIONS / DEVIATIONS:

6. CONCLUSIONS: PATIENTS
ASSIGNMENT TO ANALYSIS
POPULATIONS
Appendix I: Analysis Sets
Appendix II:
Patients

exclusion from analysis sets.

Protocol violations / deviations.

61

Description

Violation
Minor

Age below 40 years

Major

PV

Smoking history <10 pack-years

QTcF > 450 msec (males) or QTcF > 470
(females) in any of the ECGs pre-dose
(Visits 0 or pre-dose Visit 1)
Conditions which could affect the drug
response:

Other prohibited medical conditions

PV
PPE
PV

PV
PPE
PV

Less than 80% of the total compliance

Patients with exacerbations during
treatment
1...

Protocol
Violation (PV)
Per Protocol
Exclusion (PPE)

NA

PV
PPE
PPE

62

Plan de anlisis estadstico (PAE)

Se empieza a elaborar durante la preparacin de la
fase experimental
Descripcin detallada de los modelos y/o mtodos
descritos en el protocolo
Especificacin de las asunciones de los modelos y/o
mtodos estadsticos
Formato de las tablas, grficos y listados
Se debe aprobar antes del cierre de la base de
datos y/o apertura del cdigo de randomizacin

63

Ejemplo de SAP

1. Study personnel
2. Scope of the Analysis Plan
3. Software Methods
4. Study Design
5. Study Objectives
6. Justification of Sample Size
7. Randomisation Procedure
8. Diagram of Scheduled activities
9. Protocol deviations
10. Statistical Analysis

10.1
10.2
10.3
10.4
10.4.1

General Remarks
Analysis populations
Handling of missing data
Demographic and Background CharacteristicS
Treatment Compliance

64

 10.5

Ejemplo de SAP

Efficacy Variables

10.5.1
10.5.2
10.5.3

Primary Efficacy Variable

Secondary Efficacy Variables
Additional efficacy variables

10.8.1
10.8.2

Demographic and baseline variables

Derived efficacy variables

10.6
10.7
10.8

Safety Variables
Pharmacokinetic (PK) parameters
Computation of Derived Variables

10.8.2.1 Changes from baseline

10.8.2.2 Other efficacy variables

10.8.3

Derived safety variables

10.8.3.1 Baseline measurements

10.8.3.2 Derived ECG parameters

10.8.4
10.8.5

Additional efficacy variables

Additional Safety variables

65

 10.9

Ejemplo de SAP

Statistical Analysis of Efficacy Variables

10.9.1
10.9.2

variable
10.9.3
10.9.4

Analysis of the Primary Efficacy Variabl

Exploratory subgroup analyses for the main efficacy
Analysis of Secondary Efficacy Variable
Analysis of additional efficacy variables

10.10 Statistical Analysis of Safety Variables

10.10.1

ECGs

10.10.2
10.10.3

Adverse Events
Vital Signs

10.10.4

Laboratory tests

10.10.5

Other Safety analyses

10.10.1.1 Quantitative assessment

10.10.1.2 Qualitative assessments

10.10.3.1 Quantitative assessments

10.10.3.2 Notable changes
10.10.4.1 Quantitative assessment
10.10.4.2 Qualitative assessment

66

Ejemplo de SAP
Changes to the planned analysis made

10.11 Changes to the planned analysis made

before unblinding
10.11.1

Interim Analysis not performed.

10.11.2
Repetition of screening visits.
10.11.3
Demographic and Background
characteristics.
10.11.4
Handling of repeated laboratory test data

10.12 Additional statistical analyses

11. Tables
12. Figures
13. Listings
14. References
15. List of abbreviations and definition of terms
16. Appendix 1: Table shells
17. Appendix 2: SAS program for the xxx

67

PROGRAMACIN

Ferran.Torres@uab.es

68

Programacin estadstica
Plan

de programacin estadstica (PPE)

Elaboracin durante la preparacin de la

fase experimental

69

Programas
Los programas de SAS se elaboran a partir de la
especificaciones del PAE
Proceso:
Anlisis y
traduccin a
SAS

PAE

Programas

70

Programas

Ejecucin de prueba de los programas:

Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el

ciego)

Documentacin

Descripcin de la funcin que realiza cada mdulo del

programa
Punto del PAE a que corresponde cada mdulo

Validacin

Asegurar que los programas hacen lo que deben de

hacer
Trazabilidad de los programas

71

Programing Report

1.
2.
3.

PROTOCOL TITLE:
SIGNATURE PAGE
TABLE OF CONTENTS

4.
5.

INTRODUCTION
EXECUTION OF SAS PROGRAM

3.1.
REPORT: VOLUME 1
3.2.
FINAL VERSION OF THE STATISTICAL ANALYSIS PLAN: VOLUME
2
3.3.
DOCUMENTATION ON THE VALIDATION OF THE STATISTICAL
PROGRAMS AND MACROS: VOLUME 3

5.1.
5.2.

GENERAL REQUIREMENTS
PATHS SETTINGS

5.2.1. Examples for running the SAS programs and how to modify the setting
macro variables:

5.3.
5.4.
5.5.
5.6.
5.7.

STRUCTURE OF DIRECTORIES
FILES: PROGRAMS, DATASETS, RESULTS
ORDER OF EXECUTION
FLOW CHART FOR PROGRAM EXECUTION
OUTPUTS OF THE PROGRAMS

72

Programing Report (II)

6. PROGRAMS

6.1.
GENERAL SETTING FOR PROGRAMS
EXECUTION: INI.SAS
6.2.
GENERATION OF THE DATASETS
6.2.1.
6.2.2.

6.3.

File proceso.sas
Subroutines for Proceso.sas

6.2.2.1. Formats.sas

ANALYSIS

6.3.1.
6.3.2.
6.3.3.
6.3.4.

6.3.4.1.
6.3.4.2.
6.3.4.3.

First Step: File Tables.SAS

Second Step: File Figures.SAS
Third Step: File Listings.SAS
Subroutines for tables, figures and listings
Tables subroutines
Figures subroutines
Listings subroutines

73

Programing Report (III)

7.
8.
9.

MACROS
VALIDATION
DATABASE DOCUMENTATION

9.1.
LIBRARY PATH:
9.2.
APPENDIX I: BASIC INFORMATION ON THE
DATABASE
9.3.
APPENDIX II: CONTENTS OF THE DATABASE

74

RESULTADOS
PRELIMINARES /
DEFINITIVOS

Ferran.Torres@uab.es

75

Resultados preliminares / definitivos

Estadstica / Programacin

Apertura del ciego

Revisin de resultados preliminares y definitivos
Modificaciones requeridas por estadstico y responsable
del ensayo clnico
Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos)
Validar los programas
Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer
Trazabilidad de los programas

Elaboracin y aprobacin del informe estadstico

Resultados
definitivos

76

Resultados preliminares /
Ejecucin de los programas
definitivos
Programacin
- Tablas y grficos
- Listados

Biometra
Estadstica
rea de Estasstica

rea de Programacin
Estadstica

Gestin de Datos
Data
BaseData
Administrator
Clinical
Manager
(DBA))
(CDM

Clinical Data
Coordinator (CDC)

Bases de datos estadsticas

77

INFORME ESTADSTICO

Ferran.Torres@uab.es

78

Informe estadstico
Decripcin de los resultados del anlisis estadsticos
Apartados:
- Resumen
- Introduccin
- Metodologa estadstica utilizada
- Poblaciones del estudio
- Resultados
- Conclusiones
- Referencias
- Tablas, anlisis estadsticos y grficos
La interpretacin de los resultados es estadstica,
nunca clnica
79

INFORME FINAL

Ferran.Torres@uab.es

80

Informe final

Investigacin
Clnica
Clnica
+
Estadstica

Informe estadstico
- Anlisis estadsticos
- Tablas

Estadstica

Informe final
81

Seguimiento de la informacin
EECC

de larga duracin y multicntricos

Estudio de tratamientos que reducen la
mortalidad o el riesgo de enfermedadgrave
EECC con pacientes a riesgo de AAs graves
Necesidad de informacin sobre resultados
inesperados de un EC
Seguimiento independiente del EC
82

Seguimiento de la informacin
Supervisin independiente de un EC:
Seguridad de los participantes en el EC
Garantas de validez cientfica del EC
(anlisis intermedios).
Toma de decisiones sobre la
terminacin prematura del EC (por
seguridad o falta de eficacia)
83

Seguimiento de la informacin
Comits Indep.de Monitorizacin (Indep.
Data Monitoring Committees, IDMCs)
Criterios de composicin:

Experiencia en EECC
Conocimientos especficos
Ningn conflicto de intereses
84

Seguimiento de la informacin
Comits Indep.de Monitorizacin (Indep. Data
Monitoring Committees, IDMCs)
Composicin:

Expertos clnicos en reas de inters

Bioestadstico (experto en EECC y mtodos
secuenciales)
Experto en tica biomdica
Individuos comunes no participantes en el EC
(poblacin estudiada)
85

Seguimiento de la informacin
Comits Indep.de Monitorizacin (Indep.
Data Monitoring Committees, IDMCs)
Composicin:

Al menos 3 miembros (cuantos menos posible)

Miembros sin conflictos de intereses (no
investigadores del EC)
El promotor propone la composicin del IDMC.
86

Seguimiento de la informacin
Comits Indep.de Monitorizacin (Indep. Data
Monitoring Committees, IDMCs)
Actividades:

Dirigidas por PNTs propios

Plan de reuniones y actividades
Anlisis intermedios de eficacia y/o seguridad
Acceso a la informacin por razones de proyecto
Seguimiento de la conducta del EC
Decisin sobre la finalizacin de un EC (early
stop)

87