Sndromes Mielodisplsicos

Ao 2010

Dr. Marcelo Iastrebner

DocenteAdscripto de la
Universidad de Buenos Aires

Incidencia de los SMD,

distribucin segn edad
70

Age-specific incidence rates (per 100,000)

59
Less than 50
50-59
60-69
70-79

60

0.5
5.3

52

49
15
89

80 and over

40
50

61

34

30

26

20

16
9

10
0

10

20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95-

Age in 5-year blocks

Diagnstico

Morfologa
y
Recuento
Celular

Histologa de Mdula Osea

Caractersticas Clnicas
Citogentica

Hallazgos morfolgicos ms frecuentes

Anemia / citopenias
Macrocitos Ovales
Neutrfilos hiposegmentados

(Pseudo Pelger Hut)

Hipogranulacin
10% displasia mieloide en MO
Diseritropoyesis

(sideroblastos en anillo)

Macroovalocitos

Megacariocitos
Uni y bilobulados

Pelger Huet

Diseritropoyesis

Sideroblastos
en anillo

Megacariocitos
hipolobulados

Histologa (Biopsia de mdula sea)

Celularidad / Edad
Morfologa
CD34
Fibrosis / Trama Reticulnica
Valores de referencia: (Tcnica de Gomori)
FM 0: Fibras de reticulina aisladas
FM 1: Fibras cruzadas, particularmente en zonas vascularizadas
FM 2: Incremento difuso y denso de reticulina, numerosas intersecciones
FM 3: bis anterior + haces de colgeno densos + osteoesclerosis

Consenso Europeo 2005

Clasificacin WHO de los SMD

Principales cambios:
Elimina RAEB-T (LMA 20% de blastos)
Reconoce el impacto negativo de la displasia
multilinaje en RA y RARS

Considera a la delecin intersticial aislada del

cromosoma 5 como un subtipo de SMD de
buen pronstico.

LMMC = Desrden

Steensma DP, et al. Leuk Res. 2003;27:95-120.

World Health Organization MDS Categories (2008)

Nombre

Citopeniarefractariacon
displasiaunilinaje

Abrev.

PrincipalCaracterstica

RA

Anemiaydisplasiaeritroide

RN

Neutropeniaydisplasiagranuloctica

<1%

RT

TrombocitopeniaydisplasiaMg

<1%

%de
pacientes
10

Anemiarefractariacon
sideroblastosenanillo

RARS

>=15%sideroblastosenanillo

Sndrome5q-

Del(5q)

Delecinaisladadel5q31,anemia,
megacariocitoshipolobulados

Citopeniarefractariacon
displasiamultilinaje

RCMD

DisplasiaMultilinajecon>1citopenia
conosinsideroblastosenanillo

20

AnemiaRefractariacon
excesosdeblastos1

RAEB-1

5-9%blastos

20

Anemiarefractariacon
excesosdeblastos2

RAEB-2

10-19%blastos;cuerpodeAuer

20

inclasificable

MDS-U

Nocabenotrascategoras

10

SMDdelaniez

RCC

hipocelularidadypancitopenia

Rara

WHO Tumour Classification 4th edition, IARC 2008.

Limitaciones del IPSS

Edad
Dependencia transfusional
Valor dely citogentico
tratados
excluye a la LMMC.
Tratamientos
previos
Trombocitopenia
Comorbilidades
Considera a los SMD 1, los no

WPSS
Sobrevida acorde al Grupo de Riesgo
Score
(suma)

WPSSRisk
Categora

Sobrevida
Media
(meses)

MuyBajo

136

Bajo

63

Intermedio

44

3-4

Alto

19

5-6

MuyAlto

Redrawn by DPS from Malcovati L et al Blood 2005; 106:232a (abstract 788)

MDARSS (0-15 puntos)

FactorPronstico

Coeficiente

Puntos

0.479

<30

0.418

30-49
50-199

0.270
0.184

2
1

<12.0

0.274

PS(ECOG)

>2

0.267

Leucocitos

>20

0.258

%blastosenMO

5-10

0.222

11-29

0.260

60-64
>65

0.179
0.336

1
2

Si

0.107

Citogentico
Plaquetas

Hemoglobina

Edad
TransfusionesPrevias

Categora
7abnorcomplex>3

Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61

Mecanismo Patognico de los SMD

Stem Cell
Mutacin de
Haploinsuficiencia

Respuesta
estromal
alterada

Cambios Epigenticos
Mielopoyesis
clonal

a citokinas
alterada
Respuesta

Hematopoyesis Inefectiva y Apoptosis incrementada

Evolucin Clonal

Respuesta
inmune
alterada

Biologa Molecular de los SMD

Fisiopatogenia

Origen clonal
Apoptosis Incrementada
Mutaciones Puntuales Recurrentes
Prdida de la funcin telomerasa
Cambios epigenticos y Haploinsuficiencia
Inestabilidad Genmica
Polimorfismos genticos (UPD, LOH)

Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)

Vardiman, J. W ASH Image Bank 2001;2001:100188

Cambios Citogenticos
del20q, 4% ASXL1 20q11
del y, 7%

MLL

11q23, 1%

del17p, 7%

p53

Normal, 40%
del 5/5q, 8%
RPS14

TET2 4q24

del 7, 8%

UTX

Trisomy 8, 10%

Citogentica y Patognesis Molecular

Incidencia de cariotipos alterados:
SMD de novo: 50%
SMD secundarios: 90%

Los cambios cromosmicos son principalmente:

NO BALANCEADOS

Inestabilidad Genmica:
Susceptibilidad a nuevas lesiones genticas

Afecta principalmente:
Genes Supresores Tumorales
Reparacin del ADN

Cytogenetic features in Myelodysplastic Syndromes

5q deletions
5q- was described for 1st time by Van Den Berghe in 1974
characterized by:
Female preponderance
Normal or elevated platelets
long lasting clinical course
low risk for leukemia transformation
Less than 5% of blasts
Erythroid hypoplasia ; monolobulated megakaryocytes

Prominent monolobated megakaryocytes

Fluorescence in situ hybridization

Long arm of chromosome 5

Cytogenetic features in Myelodysplastic Syndromes

5q- Deletions

Haploinsufficiency of RPS14
represents an early pathogenetic event
and makes MDS cell vulnerable to further hits.

SPARCs genes
reside within the 5q- CDR and inhibit myeloid proliferation.
They induce apoptosis by inhibiting phosphatases
(CDc25C and PP2A).
Boehrer S. Hematology Education Program of the EHA 2008

Lesiones Genticas en SMD

Haploinsuficiencia

TET2 + ASXL1
RUNX1
NRAS
P53
FLT3
JAK2
KIT
PDGFR

15-25% (SMD) y 40-50% (LMMC)

10% (LMMC)
4-8%
4-8%
2-3%
1-5%
<1%
<1%

Mutaciones detectables (<10%), potenciales blancos

teraputicos

Tendencia a SMD proliferativos o evolucin rpida a LMA

Polimorfismos (SNP Arrays) en SMD

Aumenta de 59 a 78% la capacidad de detectar

anormalidades cromosmicas

Detecta UPD somtico en el 20% de pacientes,

habitualmente como anomala solitaria

Gondek, Blood. 2008 Feb 1;111(3):1534-42.

Metilacin
Panel de genes en SMD

La Metilacin podra ser una variable independiente de sobrevida

Shen et al, JCO, In Press

Criterio Diagnstico Mnimo de SMD

P. Valent et al. Leukemia Research 31 (2007) 727-36

(A)
1.
2.

(B)
1.
2.
3.

(C)

1.
2.
3.

Criterios,

Prerequisitos

Citopenia Constante de 1 o + linajes: (Hb <11; Plaq <100000; N <1500)

Exclusin de enfermedades clonales y no clonales

Criterios,

relacionados a SMD (decisivos)

Displasia de al menos 10% en MO o Sideroblastos >15%

5 a 19 % de Blastos
Cariotipo anormal tpico (con o sin FISH)

Co-criterios,

(para pacientes portadores de criterios A pero no B, o con

caractersticas tpicas por ej: An Macr con req transf)

Aberraciones por Citometra de Flujo

Humara, Gen Chip, Mutaciones (ej. RAS)
CFU de MO

Citopenia Idioptica de significado indeterminado (ICUS)

ICUS no es un SMD

Definicin

Citopenia por 6 meses

Hemoglobina <11gr/dl
Neutrfilos <1500/mm3
Plaquetas <100 x 109/L

Ausencia de Criterios Mnimos de SMD

Resumen
El diagnstico es bsicamente morfolgico
Gran heterogeneidad clnica
Adelantos en Biologa Molecular:

Apoptosis
Criterios Mnimos / Sistemtica diagnstica
Nuevos genes involucrados
Bases para un tratamiento ms ajustado
Epigentica

Algoritmo Teraputico de los SMD

Bajo o IM-1

IPSS

Tratamiento de sostn
(quelantes de hierro)

Sd. 5q-

Anemia
Sintomtica

Trombocitopenia
y/o Neutropenia

IM-2 o Alto

Tratamiento de sostn
Con donante
HLA
(PS, comorbilidades)

Sin donante
HLA

Epo>500
DR15+

Epo +/- G-CSF

GAT / CsA
Lenalidomide
(2 Epo)

Decitabina o
Azacitidina

Transplante de MO

Hipometilantes en los Sndromes Mielodisplsicos

de la fisiopatogenia y la farmacologa a la Prctica Clnica

Cambios Epigenticos
Expresin gentica diferente o ausente
Reversibilidad (potencialmente con drogas)
Transmisibilidad (de los cambios a la progenie)
Indemnidad (de la estructura del ADN)

Ejemplo:
Hipermetilacin del Gen Supresor Tumoral p15

Hipometilantes en los Sndromes Mielodisplsicos

de la fisiopatogenia y la farmacologa a la Prctica Clnica

Metilacin del ADN

Metilacin
Universal

Estabilidad del Genoma

Carcinognesis
Silenciar Genes

DNMT-3a,
DNMT-1 DNMT-3b
DNMT-3L y DNMT-2

Abundante, divisin y reparacin

Embriognesis, de novo
de mantenimiento
No funcionales

Hipometilantes en los Sndromes Mielodisplsicos

de la fisiopatogenia y la farmacologa a la Prctica Clnica

Mecanismo de Silenciamiento o Activacin de Genes en Clulas Normales y/o Tumorales.

Fig. basada en NEJM 2003;349(21):2042-54

Hipometilantes en los Sndromes Mielodisplsicos

de la fisiopatogenia y la farmacologa a la Prctica Clnica

Drogas Inhibidores de la DNMT (Hipometilantes)

Basada en Oncogene (2002) 21, 5483-5495

Incorporacin de la Decitabina y la Azacitidina al ADN

Decitabina (DAC)

Azacitidina (5Aza)

DK

UCK

DAC Monofosfato

5Aza Monofosfato
Ribonucletido reductasa

DAC Difosfato

5Aza Difosfato

DMK

PMK

DDK

PDK

DAC Trifosfato

5Aza Trifosfato

Basado en Y. Oki et al / Critical

Reviews in Oncology/Hematology
61 (2007) 140-152 (71)

Hipometilantes en los Sndromes Mielodisplsicos

de la fisiopatogenia y la farmacologa a la Prctica Clnica
Anlisis de reas metiladas

Methylation Specific PCR (MSP)

Tcnica de Bisufite Sequencing:

Citosina no metilada uracilos (U) (por deaminacin),
Citosina metilada Resistencia a la reaccin y permanece como tal.

Preguntas Frecuentes sobre hipometilantes

Diferencias entre QT y tratamientos epigenticos?

Resistencia?
factores predictivos de buena respuesta?
Cmo evitar la Mielotoxicidad?
Profilaxis antibitica + GCSF?
Cuntos ciclos y mantenimiento?

Conceptos generales y controversias

Yang AL y col.

Oki Y y col.

Mnima dosis de DAC: 5mg y la mxima de 20mg

(meseta) Ca Res 2006;66,5495

El grado de hipometilacin de LINE era similar en

pacientes con y sin Respuesta Clnica. La hipometilacin sera
paso necesario JCO 2005;23Abs:6546
Clon Normal, diferenciacin y/o apoptosis?
JCO 2005; 23(17):3948

Daskalakis y col

Issa JP y col.

Mayor hipometilacin en da +12, recuperacin: 4 6 semana

Hipometilar es el camino necesario para lograr respuesta
clnica. El p15 no es suficiente como objetivo teraputico.
Blood 2002; 100:2957

Estudios Clnicos
Buenos resultados en Monosoma 7 y Combinaciones con HDACi
Ziyi Lim et al.Abstract 1449,ASH 2007.
Soriano et al. Blood 2007,110:2302-2308.

Mayor efectividad en la estirpe mieloide que linfoide.

AparicioA, et al. Curr Opin Invest Drugs 2002;3:627

Comparando Hipometilantes vs. QT en los SMD, los mejores

resultados favorecen a los 1
Kantarjian H et al. Cancer 2007; 109: 899-906.

Prolonga la Historia Natural de la Enfermedad.

Fenaux P et al.Abstract 817,ASH 2007.

Diferentes mecanismos de accin de la alta dosis y

bajas dosis de la Decitabina.
Alta dosis

Dao del ADN

Arresto de la sntesis del ADN

Citotoxicidad
Muerte celular

Decitabina

Bajas Dosis

Degradacin del DNMT

Reparacin y sntesis del ADN

Hipometilacin
Reactivacin del gen

Estudios con AZACITIDINA

Estudios
RandomizadosFaseIII

RC+RP

CALGB9221

99

16%

21vs12meses(p0.007)

179

29%

S/V24vs15meses

AZA-001

TiempodeprogresinaLMAo
Muerte

AZA-001 Overall Survival:

Azacitidine vs Conventional Care
1.0

Proportion surviving

Log-Rank p=0.0001
HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]
Deaths: Aza = 82, Control = 113

0.9
0.8
0.7

Difference: 9.4 months

0.6
0.4

15 months

0.5
0.3

Azacitidine
24.4 months

0.2

Control arm

0.1
0
0.0

10

15

20

25

30

Time (months) from randomization

35

40

Estudios con Decitabina

Variables

D-0007
Kantarjianetal

ID03-0180
Kantarjianetal.

D-020ADOPT

EORTC06011

Steensmaetal.

Wijermanetal.

Fase

Dosis/ciclo

135mg/m2

100mg/m2

100mg/m2

135mg/m2

89

95

99

180

69

66

46

93

17%

68

89

NR

Nciclos,media

>7

RC(%)

34

17

13

RC+RP+MH(%)

30

73

43

34

Indep.Transf.(%)

23

NR

33

NR

S/Vglobal,meses

14

19

19.4

10.1

INT-2yAlto(%)
SMD1

Median # of Cycles vs. Response Rate:

Relationship or Coincidence?
Response rate (IWG 2000)

80%

70%
(MDACC)

50%
60%
40%

CR
ORR

ID03-0180
DACO-020

30%
20%

D-0007

EORTC 06011

10%
0
0%

Median number of treatment cycles

Principales diferencias entre DAC y AZA

Decitabina
MecanismodeAccin

ADN(100%)

IntensidaddeRespuesta

+2a10veces

Ciclocelular

FaseSespecfica

RespuestaenLMMC

Azacitidina
ARN(65%),ADN(35%)

Todaslasfases(G1,G2,S)

Alta

TransformacinaLMA

Retrasada

HistoriaNatural

Prolongada

Ndeciclospararespuesta

4a6

6a9

Ndeciclospre-Trasplante

2a4

FUTUROS HIPOMETILANTES
ZEBURALINA

Menos txico,
Inhibe la DNMT
Citidina deaminasa
Inhibe el crecimiento celular

SGI-110

RG108

Accin fase S
Estudios Preclnicos

Molcula pequea
No forma ductos covalentes con la DNMT

Efectividad de la Decitabina en los SMD

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional
South Korea

Argentina
Seoul

Jujuy
Misiones
Crdoba
Santa Fe
Neuqun
Provincia de Bs. As.
Ciudad de Bs. As.

Efectividad de la Decitabina en los SMD

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional

Objetivo: Evaluar la Efectividad de la Decitabina en SMD y

LMMC de la Vida Real

Mtodo:

Eficacia: Evaluada con al menos 2 ciclos

Criterios de Inclusin: 18 aos, SMD o LMMC confirmado,

de Exclusin: LMA u otra neoplasia activa

Reporte Ad Hoc proveniente de Argentina y Corea

WHO, IPSS, PS by ECOG, Co-morbilidades,
tratamientos Previos, IWG 2006.

Efectividad de la Decitabina en los SMD

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional

Resultados:

(n=116) ITT

Evaluables:

99 pacientes

Edad Media:

64 (R 23-84)

SMD de novo:

93%

Efectividad de la Decitabina en los SMD

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional

AR
ARSA

Clasificacin WHO (n=99)

1%
2%

CRDM

25%

CRDMSA

4%

AREB-1

12%

AREB-2

28%

SMD-u

1%

LMMC-1

17%

LMMC-2

9%

Leukemia & Lymphoma 2010 in press

Efectividad de la Decitabina en los SMD

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional

Alto

Clasificacin IPSS (n=99)

17%

Int-2

25%

Int-1

55%

Bajo

3%

Perodo de Seguimiento:

Jul 07 a Jun 09

Media de Ciclos

5 (R 1 13)

42% de Pacientes

6 ciclos

Efectividad de la Decitabina en los SMD

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional
Tasa de Respuesta (n=99) IWG 2006
RemisinCompleta(CR)

19%

RemisinCompletamedular(mCR)

4%

RemisinParcial(PR)

4%

MejoraHematolgica(HI)

8%

EnfermedadEstable(SD)

15%

Tiempomedioparalaprimerarespuesta

2.2meses

Tiempomedioparalamejorrespuesta

3.9meses

TasadeMortalidadGlobal

30%

TasadeMejoraHematolgica(CR+mCR+PR+HI)

35%

TasadeEnfermedadEstableoMejor(OIR+SD)

50%

Efectividad de la Decitabina en los SMD

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional

Otros Resultados:
3 pacientes recibieron un SCT despus de alcanzar CR
2 % pacientes tuvieron respuesta Tarda despus del 4 ciclo
4 pacientes que suspendieron el tratamiento recayeron y
el re-tratamiento fue exitoso
21% de los pacientes desarrollaron LMA y 60% de ellos
fallecieron

Overall Survival by IPSS

Probability of
Overall Survival

100

90

High
Int-1
Int-2

80

70

60
3

12

15

18

21

24

50

40

Meses
30

Mejor Recuperacin de
Glbulos Rojos

1 Recuperacin de
Glbulos Rojos
.403846

.425926

4to ciclo

Fraction

Fraction

2do ciclo

0
1

1recGR

En pacientes respondedores

mejorrecGR

1 Recuperacin
de Plaquetas
1er ciclo

2do ciclo

.36

Fraction

Fraction

.72549

Mejor Recuperacin
de Plaquetas

0
1

6
t1Recpq

mejorresp.Plaq

1 Recuperacin
de Neutrfilos

Mejor Recuperacin
de Neutrfilos

.432432

3er ciclo

Fraction

Fraction

.409091

0
1

8
t>RespN

t1RecN

Efectividad de la Decitabina en los Sndromes Mielodisplsicos

Estudio Cooperativo, Multicntrico e Internacional

NeutropeniayFiebre

Eventos Adversos

59%

TrombocitopeniaySangrado

18%

Astenia

30%

Fatiga

12%

Eosinofilia

4%

Causas de Muerte (n=30)

NeutropeniayFiebre

8(27%)

TrombocitopeniaySangrado

3(10%)

Co-morbilidades

8(27%)

ProgresinaLMA

11(37%)

HEMATOCRITO

Caso N 8 (NC)
F 77
10 m Dx SMD
sin Co-Morbilidades

Pac N 8 (NC)

40
30
20
10
0

Hematocrito

pre
DAC

susp

NEUTROFILOS
Neutrfilos (/mm3)

Transf. GR y Plaquet.
15% Blastos en MO

Hematocrito (%)

Anemia y plaquetopenia
ECOG
II
Trat. Previo:
Epo + TAL

6000
4000
2000

AREB II

Neutrofilos

Pac N8 (NC)

0
pre

susp

DAC
N de Ciclo

IPSS: Alto

Rto de Plaquetas
(/mm3)

CTG 17q- y 11qPLAQUETAS

100000

Plaquetas

50000
0DAC
pre

Pac N8 (NC)

N de ciclo

sp
su

PLAQUETAS

Paciente N 17 (VL)
M 44
SMD 1
LMMC Tipo1
Esplenomegalia,
5 m Dx SMD

500000
400000
300000
200000
100000

Plaquetas

pre
DAC

HEMATOCRITO

14
12
10

Pac N 17 (VL)
Hemoglobina

CTG Normal
Blastos en MO: 1%.
Req. tx de GR,
Anemia y plaquetopenia.
sin co-morbilidades
Tx previo:Imatinib.

Pac N 17 (VL)

AC
4D
pre
2
0

NEUTROFILOS
Paciente N 17 (VL)

5000
4000
3000
2000
1000
0

Neutrfilos

pre
DAC

Conclusiones
1. Respuesta Clnica fue Rpida (2.2 meses)
2. Tasa de Mejora hematolgica del 35%
4. Quimioterapia Previa: un factor de riesgo desfavorable
3. Toxicidad manejable
5. Respuestas Tardas (2%)
6. Al suspender el tratamiento, la recada ocurri siempre
7. Permiti
Muy activo
en LMMC
8.
alcanzar
el TMO sin agregado de toxicidad

Muchas Gracias !!!

Especial Agradecimiento al Doctor Jun Ho Jang, M.D.

Associate Professor, Division of Hematology/Oncology,
Samsung Medical Center Sungkyunkwan
University School of Medicine, Seoul, Korea