RELEVANCIA DE LA

APOPTOSIS EN LA
REPRODUCCION FEMENINA

APOPTOSIS
Proceso genticamente controlado
Es una muerte celular programada
PROCESO FISIOLGICO QUE CONTRIBUYE A LA
CONSTRUCCIN Y MANTENIMIENTO DE LOS TEJIDOS
Propio de los organismos multicelulares
Se eliminan clulas
producidas en exceso
desarrolladas en forma
impropia
acarrean un dao gentico

Puede ser

Por
estmulos

extrnseco
s
intrnsecos

APOPTOSIS
Se da desde desarrollo
senescencia
Falla en la apoptosis genera
cncer
Excelente modelo de remodelacin
sida, etc
constante de los tejidos es :
endomet
rio

APARATO
REPRODUCT
OR
FEMENINO

ovario

Glndula
mamaria

ASPECTOS MORFOLGICOS,
BIOQUMICOS Y MOLECULARES
DE LA APOPTOSIS
Contraccin celular
Condensacin de la cromatina
Se caracterizan por

Fragmentacin nuclear

Cambios morfolgicos y
bioqumicos
Translocacin de la
fosfatidilserina a la cara
externa de la membrana
celular

Formacion de vesculas

ASPECTOS MORFOLGICOS,
BIOQUMICOS Y MOLECULARES
DE
LA
APOPTOSIS

Se producen como consecuencia de activacin de 2

vas de sealizacin intracelular
Convergen en

VA
EXTRNSE
CA
O mediada
por
receptores
de muerte

VA
INTRNSE
CA
O
mitocondrial

con apoptosis

caspasas
culminan

CASPASAS
Forman una familia de proteasas homlogas
Son cistena proteasas especficas de cido
asprtico
Se expresan como proenzima sin actividad
biolgica
Solo activadas pueden efectuar su accin
Tienen habilidad para

autoactivarse
ser activadas por

otras caspasas
Participan en la ejecucin y iniciacin del
proceso de apoptosis

VA EXTRNSECA
Involucra a familia de receptores y ligando del TNF
Transduccin de seal apopttica :

Fas o CD95

1. Fas se une a ligando FasL

2. se activa el Fas
3.protena intracelulares se asocian con Fas activado
4.se general la formacin del complejo de sealizacin
inductor
de muerte
5. FADD se une al FAS activado
6. este complejo atre a la procaspasa 8
7. luego es liberada al citoplasma
8. La caspasa 8 activa inicia la CASCADA DE CASPASAS
Media
9. genera seal a endonucleasas para
a apoptosis
Caspasa 8

hidrlisis de
Bid
Procesa
procaspasa
3

VA INTRNSECA
Generada por daos al ADN, radiacin o estrs biolgico
Orgenela fundamental : MITOCONDRIA

Citocrom
o-c

BcL-2
Consta de
19
miembros
Actividad
proapoptti
ca
Actividad
antiapoptti
ca

Su activacin genera
o Poro en la membrana
externa de la
mitocondria
esto permite
o Liberacion de
citocromo-c
se asocia con
o APAF-1 y procaspasa 9
ambos forman
o APOPTOSOMA
este hidroliza
o Porcaspasa-3
convirtindose
en
o Caspasa 3 activa

APOPTOSIS EN EL DESARROLLO
EMBRIONARIO
Implicada en procesos relacionados con escultura de
estructuras

Eliminacin de cola durante

metamorfosis

Eliminacin de membranas
interdigitales

Se elimina los ductos de Wolff y

Muller

En apoptosis

Se eliminan

Clulas
anormales

De localizacin
errnea
No funcionales

APOPTOSIS DURANTE EL
DESARROLLO FOLICULAR
Desarrollo folicular prosigue desde la menarquia
hasta la menopausia
Finalidad: la seleccin de 1 folculo maduro
dominante capaz de ovular
Etapa fetal : 7 x 10^6 ovocitos
Antes del nacimiento: 2/3 ovocitos mueren por
apoptosis
Al nacer : 1-2 millones de ovocitos
Pubertad: 300.000 ovocitos

APOPTOSIS DURANTE EL DESARROLLO

FOLICULAR
Involucion del cuerpo lteo dada por :

TNF

Fas/FasL
Caspasa-3
Lutelisis :

BcL-2 Involucrada
/ Bax
en
apoptosis

lutelisis
Muerte
folicular

APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIO
EUTPICO Y EN LA
ENDOMETRIOSIS
Mecanismos
Cambios
morfolgicos
Fase folicular: Proliferan en forma activa

inhibitorios
que
dinmicos en el tejido
Fase secretoria : Crecimiento disminuye
contrarrestan
la
endometrial a lo largo del
proliferacin
celular
ciclo menstrual
Medianteendometrial.como
Homeosta
sis

Arresto del ciclo

celular y
proliferacin

Necrosis
Apoptosis

APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIO
EUTPICO Y EN LA
ENDOMETRIOSIS
Cambios en la apoptosis Fase secretoria : Aumenta
de clulas glandulares Menstruacin: Llega a su pico
epiteliales a lo largo del
median
ciclo menstrual
te

Cambios en protenas
(Oncogenes) a lo largo
del ciclo menstrual

Hormon
as
Fase proliferativa : Bcl-2 : Protena reguladora de la apoptosis
esteroid
eas
Fase secretoria :Bax (apoptosis)
ovricas

Va Extrnseca Fase secretoria y menstrual:- Expresin

aumentada de FasL
-Actividad de
las caspasas 3, 8 y 9

ENDOMETRIOSIS
Presencia de focos de
tejido
endometrial
funcionante fuera de
la cavidad uterina.

Se debe
a

Entre 3 y un
10%
Migracin de clulas del endometrio eutpico a la
cavidad peritoneal a travs de la menstruacin
retrgrada (Sampson).

Alteracin inmunolgica e inflamatoria del ambiente

peritoneal tambin contribuye al establecimiento de la
tejido uterino de las
endometriosis
tejido
endometrial
mujeres
sin
la
eutpico
de
las
enfermedad
pacientes
con
endometriosis

ENDOMETRIOSIS
Pacientes
con
Se observa
endometriosis
Endometrio eutpico

Clulas
Inhibicin significativa de la apoptosis
epiteliales
y estromales
Incremento de la proliferacin celular del
Debido
a

aumento de la protena Bcl-2 y disminucin

de Fas y FasL
Mujeres con Endometriosis: Fluido peritoneal posee una proporcin
significativamente mayor de macrfagos peritoneales que expresan Bcl-2
Mujeres sin Endometriosis: Nmero de macrfagos peritoneales que expresan Bax
est significativamente aumentado
Predisposicin de las clulas endometriales a ser resistentes a la apoptosis y a
continuar sobreviviendo, lo que tendra importantes consecuencias en la
proliferacin del tejido endometrial ectpico

MEDICACIN ENDOMETRIOSIS
Uso de anticonceptivos orales o agonistas de GnRH basndose en la
sensibilidad del tejido endometrisico a responder a hormonas ovricas.

AOC

modulan
el
crecimiento
endometrial en las pacientes
con endometriosis a travs
Resultad
os

-Induccin de la muerte celular

programada
-Inhibicin de la proliferacin celular

Mujeres con Endometriosis: Inhibicin de la expresin de Fas: 153 13

(fraccin epitelial)
Mujeres sin Endometriosis: 254 22 (fraccin epitelial)
Despus de AOC
Aumento de la expresin de Fas: -298 34 vs. 153 13 clulas
epiteliales
-323 7 vs. 150 10 clulas
estromales

Incremento de la apoptosis observado luego de la administracin de AOC era

probablemente regulado por esta protena

De igual
forma en
FasL

Estrgenos

estimulacin de la proliferacin celular endometrial

Esenciales para :
Sntesis del receptor de progesterona
Factores de crecimiento
Administracin de progestgenos

Agonistas y antagonistas de GnRH

fase G0 -> fase G1

Proliferacin endometrial
inhibicin de :Apoptosis

Tratamiento de endometriosis

*endometrio humano de h. GnRH

f. estromal
f. epitelial

Ciclo menstrual

produccin de gonadotrofinas

->

Mecan. de desensibilizacin hipofisaria

Base: hormonal de
los implantes
ectpicos

suprimen los
esteroides ovricos
circulantes

Inducen apoptosis

->

Estudios de
tratamiento con
agonistas
de GnRH
(lesiones
endometrisicas)

Tamao y grav de lesin

Folculo ovrico
Cuerpo lteo
Clulas de granulosa en cultivo
Clulas provenientes de
miomas uterinos

Modulan el crecimiento de las clulas endometriales provenientes de las pacientes con

endometriosis
a travs de la inhibicin de la proliferacin celular
bsqueda de nuevas
estrategias
Teraputica:
teraputicas ms
*Infertilidad asociada a la patologa no siempre es revertida
eficientes, y que
acarreen menos

Teraputica

Aromatasa

Enzima ciclo Nuevas opciones para tratar la endometriosis

Tratamiento con inhibidores de: oxigenasa-2
(COX-2)
Compuesto
s antiangiognic
Los inhibidores de aromatasa:
os
Disminuyen la proliferacin
Anastrozole como
clulas epiteliales
celular
letrozole
endometriales de pacientes
Incrementan la apoptosis
*cncer de mama
con endometriosis
AINEs

inhiben selectivamente COX-2 sin inhibir COX-1

Efectos en la progresin tumoral

Anti-angiognicos,
Anti-proliferativos
Pro-apoptticos

Se ha propuesto adems que celecoxib actuara en

forma sinrgica con inhibidores de aromatasa en el
tratamiento del cncer de mama
favorece la regresin de la lesin endometrisica

APOPTOSIS
Evento complejo y regulado

Fisiologa y patologa del sistema reproductor

femenino

Destaca la importancia del control de la proliferacin celular para evitar un escape de los
parmetros de normalidad.

Balance entre la apoptosis y la

proliferacin celular es
fundamental

permite que los tejidos respondan en

forma controlada a los cambios
hormonales que acontecen en la vida
reproductiva femenina.

Aun asi.se abren nuevas esperanzas en la teraputica en el

manejo de los tumores y de la endometriosis.

GRACIA
S