G. Michael Felker, M.D., M.H.S., Kerry L. Lee, Ph.D., David A.

Bull,
M.D., Margaret M. Redfield, M.D.,
Lynne W. Stevenson, M.D., Steven R. Goldsmith, M.D., Martin M.
LeWinter, M.D., Anita Deswal, M.D., M.P.H.,
Jean L. Rouleau, M.D., Elizabeth O. Ofili, M.D., M.P.H., Kevin J.
Anstrom, Ph.D., Adrian F. Hernandez, M.D.,
Steven E. McNulty, M.S., Eric J. Velazquez, M.D., Abdallah G. Kfoury,
M.D., Horng H. Chen, M.B., B.Ch.,
Michael M. Givertz, M.D., Marc J. Semigran, M.D., Bradley A. Bart, M.D.,
Alice M. Mascette, M.D.,
Eugene Braunwald, M.D., and Christopher M. OConnor, M.D.,
for the NHLBI Heart Failure Clinical Research Network
*
*

Los diurticos de asa son un componente
esencial de la terapia para los pacientes con
insuficiencia cardaca aguda descompensada,
pero hay pocos datos prospectivos que orienten
su uso.

*
En un estudio doble ciego, prospectivo y
aleatorizado, asignamos 308 pacientes con
insuficiencia cardaca aguda descompensada,
para recibir furosemida administrada por va
intravenosa mediante un suero cada 12 horas
en infusin continua y en una baja
dosis (equivalente a la dosis oral previa del
paciente) o una dosis alta (2,5 veces la dosis oral
anterior).
El protocolo permite dar ajustes de dosis
especificadas despus de 48 horas. Los criterios
de valoracin co-primarios fueron la evaluacin
global de los pacientes de los sntomas,
cuantificada en el rea bajo la curva (ABC) de la
calificacin en una escala analgica visual
durante el transcurso de 72 horas, y el cambio en
el nivel de creatinina en suero a 72 horas.

*
En la comparacin de suero con infusin
continua, no hubo una diferencia significativa en
la evaluacin global de sntomas de los pacientes
(media AUC, 4.236 1.440 y
4,373 1,404, respectivamente; P = 0,47) o en el
cambio medio en el nivel de creatinina
(0,05 0,3 mg por decilitro [4,4 26,5 mol por
litro] y 0,07 0,3 mg por decilitro
[6,2 26,5 mol por litro], respectivamente; P =
0,45).
En la comparacin de la dosis altas
con las dosis bajas, se observ una tendencia no
significativa hacia una mejora en la evaluacin
global de los sntomas de los en el grupo de dosis
alta (Media AUC, 4,430 1,401 vs 4,171 1,436,
p = 0,06).
*
Entre los pacientes con insuficiencia cardaca
aguda descompensada, no hubo diferencias
significativas en la evaluacin global de los
sntomas de los pacientes o en la funcin renal,
cuando en la terapia diurtica se administr por
suero, en comparacin con la infusin continua o
a una dosis alta en comparacin con una dosis
baja
La Insuficiencia cardiaca descompensada aguda
es la causa ms comn de las hospitalizaciones
entre los pacientes mayores de 65 aos de edad
y es responsable de ms de 1.000.000
hospitalizaciones cada ao en los EstadosUnidos.
A pesar de dcadas de experiencia clnica con
estos agentes, los datos prospectivos para
orientar el uso de los diurticos de asa son
escasos, y las directrices actuales se basan
principalmente en opinin experta. Como
resultado, la clnica prctica vara ampliamente
con respecto tanto a la del modo de
administracin y la dosificacin.

Las altas dosis de diurticos de asa pueden tener
efectos nocivos, incluyendo la activacin del sistema
renina-angiotensina y el sistema nervioso simptico,
alteraciones electrolticas, y el empeoramiento de la
funcin renal.
Adems, los estudios observacionales tienen
asociaciones que se muestran entre las altas dosis de
diurticos y los resultados clnicos adversos,
incluyendo el fracaso renal, la progresin de la
insuficiencia cardaca, y la muerte.

Adems de la incertidumbre sobre la dosis, sobre
el modo ptimo de administracin, los datos
farmacocinticos y farmacodinmicos sugieren
que hay beneficios potenciales
de la infusin continua en comparacin con
sueros intermitentes
*
*El estudio de dosis fue un
estudio prospectivo,
aleatorizado y un ensayo de
doble ciego controlado. El
estudio fue aprobado por la
junta de revisin
institucional en cada sitio, y
todos los pacientes siempre
el consentimiento
informado por escrito.
*
*Los pacientes fueron
seleccionados para la
inscripcin si en las ltimas 24
horas haban presentado
insuficiencia cardaca aguda
descompensada, diagnosticado
en base de la presencia de al
menos:

Sntoma
Signo
Disnea,
ortopnea,
edema
Ascitis,
edema
perifrico
Criterios de eleccin
*Antecedentes de
insuficiencia cardaca
crnica y la recepcin de
un diurtico de asa por va
oral durante al menos 1
mes antes de la
hospitalizacin.
Criterios adicionales
Furosemida
80 mg 240
mg
Torsemida
20 mg
Bumetanida
1 mg
*Se han permitido
diurticos tiazdicos si
el paciente tena que
tomarlos sobre una
base a largo plazo.

Criterios de exclusin
Presin
sistlica
Menos de 90
mm Hg
Creatinina
srica
Superior a
3.0 mg/dl
Vasodilatadore
s IV
Agentes
inotrpicos
*
*Los pacientes
fueron asignados al
azar para todas las
modalidades del
tratamiento. La
aleatorizacin se
realiz con el uso de
bloques
permutados,
estratificada por
centro clnico.
Tratamiento
Baja dosis,
furosemida
intravenosa
total igual a
su dosis total
diaria oral en
equivalentes
diurticos de
asa
Alta dosis,
furosemida
intravenosa
diaria total dosis
de 2,5 veces su
diurtico de asa
por va oral en
equivalentes de
furosemida
Administracin
Bolo cada 12
horas
Intravenosa
continua
*
El tratamiento
del estudio, con
las asignaciones
de grupo oculto,
se continu
durante hasta 72
horas.
En 48 horas, el
mdico tratante
tena la opcin
de ajuste de la
estrategia del
diurtico sobre la
base de la
respuesta clnica.
En ese momento,
el mdico poda
aumentar la dosis
en un 50%,
mantener la
misma
estrategia, o
interrumpir el
tratamiento
intravenoso y el
cambio a
diurticos orales
de etiqueta
abierta.
*
Despus de 72 horas,
todos los tratamientos
fueron abiertos a
discrecin del mdico
tratante, que no tenan
conocimiento de la
asignacin-estudio de
tratamiento previo.
Una evaluacin de los
biomarcadores,
incluyendo creatinina,
cistatina C, y el pptido
natriurtico cerebral N-
terminal, se llev a cabo
en un laboratorio central
de la base, 72 horas, y
60 das.
Los pacientes fueron seguidos
durante los eventos clnicos hasta el
da 60.
*
*El criterio de valoracin principal de
eficacia fue la evaluacin global de los
sntomas del paciente.
*Para evaluar su bienestar general se les
pidi trazar en una lnea vertical de 10
cm, en la parte superior con la etiqueta
"Lo mejor que me he sentido alguna vez" y
en la parte inferior con la etiqueta "Lo
peor que haya sentido alguna vez." Se
clasific a los pacientes con marcas en una
escala de 0 a 100 mediante la medicin de
la distancia en milmetros de la parte
inferior de la lnea.
*El punto final primario de seguridad fue el
cambio en el nivel de creatinina srica
desde el inicio hasta las 72 horas.
Primarios
*
Disnea
Cambios en el
peso corporal
Prdida de
fluidos
Empeoramiento
de la funcin
renal
Empeoramiento
de la funcin
cardaca
Cambios en los
biomarcadores
(72 h o a los 7
das)
Secundarios
*
*Combinacin de muerte,
rehospitalizacin o una
visita a la sala de
emergencia dentro de 60
das, as como la
combinacin del nmero
total de das de
hospitalizacin o muertos
durante los 60 das despus
de la aleatorizacin.
Clnicos
*
Con una muestra
de 300 pacientes
El estudio tendra 88% poder para
detectar una diferencia entre los
grupos de las y el 88% de potencia
para detectar una diferencia de 0,2
mg por decilitro en el cambio en el
nivel de creatinina entre grupos
Todos los anlisis fueron
realizados basndose en el
principio en si, a tratar
Debido a la utilizacin
de dos extremos
coprimary y el umbral
preespecificado de
significacin
Para cada punto final
fue un valor P de
menos de 0,025
El tratamiento de grupos
definidos por cada factor de
tratamiento (modo y dosis)
se compararon con el uso de
un modelo lineal, regresin
logstica , o un modelo de
Cox y Kaplan-Meier de curvas


66 aos
Mujeres
Hombres
Raza
Negros
Blancos
Poblacin de Pacientes
Hospitalizacin por insuficiencia
cardiaca entre los 12 meses
anteriores.

Creatinina Srica Moderada: 1,5mg/dl

Pptido Natriurtico Elevado:
7439mg/dl

Fraccin de ejeccin promedio: 35%

Duracin de la Administracin del
Frmaco: 65,3h
Bolo versus la Infusin Continua
Bolos de Furosemida IV c/12h
D
o
s
i
s

48h
Diurticos de aza en 72h Bolo: 592mg Continua:
480
Punto Final Primario Bolo: 4236+-1440 AUC Continua: 4373+-
1404

Bolo: 0,05 CREATININA Continua: 0,07
Punto Final Secundario Bolo: -6,8 PESO Continua: -8,1


Los pacientes asignados a la estrategia de
dosis alta fueron ms propensos a cambiar
a los diurticos orales a las 48 horas que
los asignados a la estrategia de dosis baja
DOSIS BAJA EN COMPARACIN CON LA ESTRATEGIA
DE DOSIS ALTA
pacientes en el grupo de dosis baja tenan
ms probabilidades de requerir un
aumento del 50% en la dosis a las 48 horas
que aquellos en el grupo de dosis alta
Las dosis altas de furosemida resultaron en una mayor red de la
prdida de lquidos, prdida de peso, y el alivio de la disnea
Por el contrario
EVENTOS CLINICOS
Pacientes en el grupo de dosis alta
tuvieron un efecto menos adverso que
aquellos pacientes con dosis baja (38% vs
50 % )
Hubo ms casos de taquicardia ventricular
con bolos que con infusin continua y con la
estrategia de dosis bajas que con la
estrategia de dosis alta.
Haba diferencias similares con respecto a
los casos de infarto miocardio (4 casos
frente a 1), siendo mas frecuente en
personas con estrategia de dosis baja que
en personas con dosis altas.
Haba ms casos de insuficiencia renal con
infusin continua que con bolos (11 vs 8),
siendo igualmente mas frecuente en dosis
bajas que en altas
La duracin media de la hospitalizacin fue
de 5 das y no difiri significativamente en
todos los grupos de tratamiento. Un total de
130 pacientes (42%) fallecieron.
Los nmeros totales de das en que los
pacientes estaban vivos y fuera del
hospital fueron similares con los dos
modos de administracin y las dos
estrategias de dosificacin.
componente esencial de la
terapia para un fracaso
cardiaco agudo descompensad
Discusin
no haba
diferencia
significativa
entre los grupos
de tratamiento a
travs de una
amplia gama de
puntos finales de
eficacia y
seguridad

bolo e infusin continua
Bolo causa
En los pacientes
que estaban en
posicin supina,
una posicin
que se ha
demostrado
para mejorar
diuresis pero
asociado a
diurticos
Con respecto a la comparacin de la dosis baja estrategia
con la estrategia de dosis alta, hay hubo ninguna
diferencia significativa entre la grupos de tratamiento en
la eficacia o seguridad primaria
Puntos clave
los pacientes que participaron
en el ensayo tenan una historia
de insuficiencia cardaca crnica
y requiere moderada a altas
dosis de diurticos de asa (entre
80 y 240 mg de furosemida por
da o equivalente dosis de otros
diurticos de asa) como
pacientes ambulatorios.
Los hallazgos pueden no ser
aplicables a pacientes con
insuficiencia cardiaca recin
diagnosticada o aquellos con
necesidad de diurticos ms
modestos.

La estrategia de dosis alta fue, sin embargo, asociado con un
mayor alivio de la disnea, mayor prdida de lquidos y la
prdida de peso, y menos efectos adversos graves eventos
Hallazgo casual
Estudios
anteriores han
sugerido que las
dosis altas de los
diurticos estn
asociados con el
empeoramiento
renal funcin
Estos hallazgos
sugieren que, ante
observaciones que
vinculan los
diurticos a dosis
altas con escasa los
resultados pueden
reflejar la gravedad
de la enfermedad
entonces ser de
efecto perjudicial a
dosis altas
En conclusin
En los pacientes con descompensacin aguda la insuficiencia cardaca y de moderada a
alta necesidad de diurticos de referencia, no hubo diferencias significativas
diferencias en la evaluacin global de los pacientes de los sntomas o en cambios
desde el inicio la funcin renal, ya sea con bolo en comparacin con infusin continua
de furosemida o intravenosa con una estrategia de dosis baja en comparacin con un
altas dosis estrategia.
Razn de riesgo con la infusin
continua, 1,15 (IC 95%, 0,83-1,60)
P = 0,41

Razn de riesgo con la estrategia de dosis alta,
IC 0,83 (95%, 0,60-1,16) P = 0,28

componente esencial de la
terapia para un fracaso
cardiaco agudo descompensad
Discusin
no haba
diferencia
significativa
entre los grupos
de tratamiento a
travs de una
amplia gama de
puntos finales de
eficacia y
seguridad

bolo e infusin continua
Bolo causa
En los pacientes
que estaban en
posicin supina,
una posicin
que se ha
demostrado
para mejorar
diuresis pero
asociado a
diurticos
Con respecto a la comparacin de la dosis baja estrategia
con la estrategia de dosis alta, hay hubo ninguna
diferencia significativa entre la grupos de tratamiento en
la eficacia o seguridad primaria
Puntos clave
los pacientes que participaron
en el ensayo tenan una historia
de insuficiencia cardaca crnica
y requiere moderada a altas
dosis de diurticos de asa (entre
80 y 240 mg de furosemida por
da o equivalente dosis de otros
diurticos de asa) como
pacientes ambulatorios.
Los hallazgos pueden no ser
aplicables a pacientes con
insuficiencia cardiaca recin
diagnosticada o aquellos con
necesidad de diurticos ms
modestos.

La estrategia de dosis alta fue, sin embargo, asociado con un
mayor alivio de la disnea, mayor prdida de lquidos y la
prdida de peso, y menos efectos adversos graves eventos
Hallazgo casual
Estudios
anteriores han
sugerido que las
dosis altas de los
diurticos estn
asociados con el
empeoramiento
renal funcin
Estos hallazgos
sugieren que, ante
observaciones que
vinculan los
diurticos a dosis
altas con escasa los
resultados pueden
reflejar la gravedad
de la enfermedad
entonces ser de
efecto perjudicial a
dosis altas
En conclusin
En los pacientes con descompensacin aguda la insuficiencia cardaca y de
moderada a alta necesidad de diurticos de referencia, no hubo diferencias
significativas diferencias en la evaluacin global de los pacientes de los sntomas o
en cambios desde el inicio la funcin renal, ya sea con bolo en comparacin con
infusin continua de furosemida o intravenosa con una estrategia de dosis baja en
comparacin con un altas dosis estrategia.
Razn de riesgo con la infusin
continua, 1,15 (IC 95%, 0,83-1,60)
P = 0,41

Razn de riesgo con la estrategia de
dosis alta, IC 0,83 (95%, 0,60-1,16) P =
0,28