FUNDAMENTOS DE LAS EXIGENCIAS

DE LOS ENSAYOS DE ESTABILIDAD

Armando Rivero Laverde
 Motivos para realizar un estudio de estabilidad
• Realizar estudios de preformulación.
• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de productos a granel.
• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de productos
terminados ya comercializados.
• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento de nuevos productos.
• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento cuando se cambia la
fórmula del producto.
• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento cuando hay un cambio
significativo en los materiales de partida.
• Aportar información sobre la vida media y las condiciones de almacenamiento cuando hay un cambio
significativo del material de acondicionamiento primario del producto intermedio o terminado.
• Por cumplimiento de normativas para registro.
• A requerimiento de las autoridades sanitarias.
• Estudio para una ampliación de caducidad.
• Cambio en el procedimiento, en el sistema o en el equipo de Producción.
• Otras razones.
ARMANDO RIVERO 2
 Estudio de Estabilidad del Medicamento
Consideraciones..
Etico, científico, asistencial, legal y económico...
para mantener la...
Máxima seguridad, eficacia y calidad durante el período de su existencia
hasta su administración....
Condujo al desarrollo de métodos para efectuar..
Predicciones de la estabilidad de los medicamentos.....
Estableciendo de esta manera un. Plazo de Validez
Considerando................................. Zona Climática
Utilizando....................................... Diseños optimizados de experimentos
Conferencia: Estudios de Estabilidad del Medicamento
Eduardo L. Mariño
Unidad de Farmacia Clínica y Farmacoterapia, Departamento de Farmacia,
Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España
III Congreso Nacional de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímica. Lima - Perú. 1992

ARMANDO RIVERO 3
 Buenas Prácticas de Manufactura

Garantía de la Calidad Control de Calidad

Gestión de la Calidad

ARMANDO RIVERO 4
1 Garantía de la Calidad
1.1 Es el conjunto de medidas adoptadas con el fin de asegurar que los
productos farmacéuticos sean de la calidad necesaria para el uso
al que están destinados....Incorpora BPM y otros factores, incluyendo
aquellos que van más allá del alcance de esta guía, tales como el
diseño y la elaboración del producto.
1.2 El sistema de Garantía de la Calidad apropiado para la fabricación de
productos farmacéuticos debe asegurar:
h. Que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo
posible, que los productos farmacéuticos sean almacenados por el
fabricante, distribuidos, y subsiguientemente manejados de tal forma
que la calidad se mantenga durante todo el período de actividad de
dichos productos.

ARMANDO RIVERO 5
1 Garantía de la Calidad
1.1 Es el conjunto de medidas adoptadas con el fin de asegurar que los
productos farmacéuticos sean de la calidad necesaria para el uso
al que están destinados....Incorpora BPM y otros factores, incluyendo
aquellos que van más allá del alcance de esta guía, tales como el
diseño y la elaboración del producto.
1.2 El sistema de Garantía de la Calidad apropiado para la fabricación de
productos farmacéuticos debe asegurar:
h. Que se hayan tomado medidas adecuadas para asegurar, en todo lo
posible, que los productos farmacéuticos sean almacenados por el
fabricante, distribuidos, y subsiguientemente manejados de tal forma
que la calidad se mantenga durante todo el período de vida de
dichos productos.

ARMANDO RIVERO 6
3 Control de Calidad
3.2 ...Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los
procedimientos de control de la calidad puedan efectuarse con
eficacia y confiabilidad....
3.3 El Departamento de Control de Calidad tendría también otras
atribuciones, tales como establecer, comprobar y poner en práctica
todos los procedimientos de control de calidad, evaluar, mantener y
almacenar las sustancias de referencia normalizadas, asegurar el
correcto etiquetado de los envases de materiales y productos,
asegurar que se controle la estabilidad de los ingredientes
farmacéuticos activos, participar en la investigación de las
quejas relacionadas con la calidad del producto y participar en la
vigilancia del medio ambiente.

ARMANDO RIVERO 7
3 Control de Calidad
3.2 ...Debe contar con recursos suficientes para asegurar que los
procedimientos de control de la calidad puedan efectuarse con
eficacia y confiabilidad....
3.3 El Departamento de Control de Calidad tendría también otras
atribuciones, tales como establecer, comprobar y poner en práctica
todos los procedimientos de control de calidad, evaluar, mantener y
almacenar las sustancias de referencia normalizadas, asegurar el
correcto etiquetado de los envases de materiales y productos,
asegurar que se controle la estabilidad de los ingredientes
considerados activos, participar en la investigación de las quejas
relacionadas con la calidad del producto y participar en la vigilancia
del medio ambiente.

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Anexo 1
Buenas Prácticas de Manufactura para la Fabricación de Productos Farmacéuticos
Segunda Parte
Buenas Prácticas de Producción y Control de la Calidad
16 Buenas Prácticas en el Control de la Calidad
16.16 Las muestras recogidas de cada producto acabado deben ser retenidas por un mínimo de un
año después de la fecha de caducidad. Normalmente los productos acabados deben mantenerse
en su envasado final y almacenadas en las condiciones recomendadas....
16.17 El Departamento de Control de Calidad debe llevar a cabo una evaluación de los productos
farmacéuticos acabados, y cuando fuese necesario, de los materiales de partida y productos
intermedios.
16.18 El Departamento de Control de Calidad debe establecer fechas de caducidad y
especificaciones sobre el tiempo de conservación, sobre la base de pruebas de estabilidad
referentes a las condiciones de almacenamiento.
16.19 Debe preparase por escrito y ponerse en práctica un programa permanente de determinación
de la estabilidad....
16.20 La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización, y también después de
cualquier modificación significativa de los procesos, equipos, material de envasado, etc.

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 Anexo 1
Buenas Prácticas de Manufactura para la Fabricación de Productos farmacéuticos
Segunda Parte
Buenas Prácticas de Producción y Control de la Calidad
18 BPM para ingredientes farmacéuticos activos (Sustancias Activas a Granel)
18.49 Debe establecerse un programa escrito de pruebas de estabilidad de
ingredientes farmacéuticos activos. Deben emplearse sistemas indicadores de la
estabilidad.
18.50 Las muestras deben almacenarse en recipientes adecuados y en recipientes
comerciales simulados, a temperatura ambiente o a la temperatura
recomendada, y bajo condiciones de tensión.
18.51 Por lo general es necesario establecer fechas de caducidad para los ingredientes
farmacéuticos activos. Si las pruebas no indican un período razonable de
conservación, como por ejemplo dos años o más en las condiciones previstas de
almacenamiento, entonces se puede etiquetar el producto con una fecha arbitraria
apropiada de caducidad, sometiéndolo a una prueba en esa fecha o antes.

ARMANDO RIVERO 10
 Ensayos de Estabilidad

Considerado como
tema central en el proceso de
formulación.

ARMANDO RIVERO 11
 Esta etapa es vital y
siempre debe efectuarse
antes de lanzar un
producto al mercado.
ARMANDO RIVERO 12
 Ensayos de Estrés
Son los que se realizan para determinar la estabilidad
intrínseca de la molécula mediante el establecimiento de
sus patrones de degradación y la validación de la
estabilidad, indicando cuán adecuados son los
procedimientos analíticos empleados, como son los
estudios de fotoestabilidad. Son parte de la estrategia de
desarrollo y se llevan a cabo en condiciones más severas
que las de los ensayos acelerados.

ARMANDO RIVERO 13
 Ensayos de Estrés
Estudios específicos: Se estudian los efectos de los siguientes factores:
Físicos
Temperatura (*)
Luz
Radiaciones
Aire
Humedad
Posición del envase
Químicos
pH
Agentes o solventes químicos
Reactivos oxidantes
Interacciones con los materiales
ARMANDOde acondicionamiento primario: cesión
RIVERO 14
 Ensayos Acelerados
Estudios diseñados para incrementar la velocidad de degradación
química o de cambios físicos del producto mediante el empleo de
condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un
protocolo de estabilidad definitivo.
Estos datos, conjuntamente con los obtenidos a largo plazo,
permiten evaluar los efectos químicos en condiciones no aceleradas
y el impacto de cortos períodos fuera de las condiciones de
almacenamiento indicadas.
Pueden no ser siempre predictivos de los cambios físicos.

ARMANDO RIVERO 15
 Estudios a Largo Plazo
(A Tiempo Real)
Evaluación de la estabilidad de las
características físicas, químicas,
biológicas o microbiológicas del
producto que se extienden a toda la
duración esperada del período de vida
estipulado.
ARMANDO RIVERO 16
Los estudios de estabilidad están
dirigidos a brindar evidencias del
comportamiento del producto a través del
tiempo bajo la influencia de factores
ambientales tales como la temperatura,
humedad y la luz, que permitan establecer
sus condiciones de almacenamiento y el
período de reanálisis o rechequeo.
ARMANDO RIVERO 17
En términos generales, la formulación
final es sometida a diversas
condiciones de modo de asegurar que
no ocurra, dentro de ciertos límites,
ninguna degradación.

ARMANDO RIVERO 18
 Posibles defectos
Separación de fases
Decoloración
Cambio de coloración
Turbidez
Desarrollo de olores extraños
Crecimiento bacteriano
Alteración en la integridad del envase
Etc
ARMANDO RIVERO 19
 Ensayos de Estabilidad
Condiciones
Recipientes de vidrio y plástico
Recipiente de envase final
Empleo del volumen de llenado final
Empleo de la etiqueta final
Empleo del tipo de cierre proyectado y con el torque
correcto
ARMANDO RIVERO 20
Ensayos de Estabilidad
Factores a controlar
pH
Viscosidad
Color
Olor
Pérdida de peso
Tamaño y distribución del tamaño de partículas
Actividad del conservador
Actividad de las “sustancias activas”

ARMANDO RIVERO 21
¿Cuales son las condiciones
a las que debo someter el
producto para poder predecir
su comportamiento ex
fábrica?
ARMANDO RIVERO 22
 Ensayos de Estabilidad
Se sabe que la velocidad de reacción en un
proceso degradativo de una sustancia se
duplica por cada 10°C de aumento de la
temperatura.
Si asumiéramos que la temperatura ambiente
es 25°C , entonces 2 meses a 45°C equivale a
8 meses a 25°C.
ARMANDO RIVERO 23
 En la práctica,
esto es muy dificil de extrapolar,
especialmente en los productos
farmacéuticos.

ARMANDO RIVERO 24
Por ejemplo, a veces se piensa reformular
emulsiones que no son estables a 50°C.

ARMANDO RIVERO 25
Muchas ceras alcanzan su punto de fusión a
esa temperatura. En esas condiciones, dichas
ceras debían haber pasado a la otra fase para
formar cristales líquidos, formando una red que
estabilizaría la emulsión. Sin embargo,
también a esa temperatura esa red cambia de
estructura produciéndose entonces la
separación de fases de la emulsión primaria.
ARMANDO RIVERO 26
Como se puede apreciar, en una emulsión o
en otras formas farmacéuticas, pueden ocurrir
muchos fenómenos físicos y/o químicos
durante un mes a 50°C que no llegarían a
ocurrir a la temperatura ambiente durante
muchos años.

ARMANDO RIVERO 27
ARMANDO RIVERO 28
 Protocolo básico
• Tipo y tamaño del envase.
• Número de lotes.
• Condiciones de almacenamiento.
• Periodicidad de los análisis.
• Cantidad de muestra.
• Análisis a realizar.
• Métodos analíticos.
• Documentación, presentación de resultados, interpretación,
discusión y conclusiones.
ARMANDO RIVERO 29
 Selección de los lotes
Número.
Duración.
Tipos de lotes.
Calidad.
Información de apoyo.
Compromiso del productor.
ARMANDO RIVERO 30
Sec 211.166 Prueba de Estabilidad

(b) Un adecuado número de lotes de cada producto deberá ser ensayado para
determinar la fecha de expira apropiada, en la que sus especificaciones serán
mantenidas.
Estudios acelerados, combinados con la información básica acerca de la
estabilidad de los componentes, producto y envases, pueden ser utilizados
como sustento para determinar una fecha de expira tentativa cuando estudios
completos de vida media no están disponibles y/o empiezan a realizarse.
Cuando los datos de ensayos acelerados son usados para proyectar una fecha
de expira tentativa, más allá de de fechas sustentadas por estudios actuales de
la vida media, se deberá realizar estudios de estabilidad incluyendo pruebas al
producto en intervalos apropiados, hasta que la fecha de expira tentativa es
verificada o la fecha de expira correcta es determinada.
Code of Federal Regulations
Title 21, Volume 4, Parts 200 to 299
Revised as of April 1, 1998
From U.S. Government Printing Office via GPO Access
CITE: 21CFR211.166. Page 98-99
ARMANDO RIVERO 31
Selección de Lotes
La información de la estabilidad a largo plazo y acelerada proviene de tres lotes de la misma formulación y la misma forma de
dosaje en los contenedores (envases primarios) propuestos por marketing. Dos de los tres lotes deberán corresponder a lotes
piloto pequeños. El tercero puede ser mayor.
Datos de lotes a escala laboratorio no son aceptables como información primaria de estabilidad. Los primeros tres lotes
fabricados luego de la aprobación, si no fueron considerados en la Solicitud de Registro original, deberán ser colocados bajo
estudios de estabilidad acelerada y a largo plazo usando el mismo protocolo de estabilidad que el de la solicitud aprobada.
Condiciones
Prueba a Largo Plazo (TIEMPO REAL)
•25°C ± 2°C / 60% HR ± 5%
•Período mínimo de la prueba: 12 meses
Prueba Acelerada
•40°C ± 2°C / 75% HR ± 5%
•Período mínimo de la prueba: 06 meses
Si ocurre algún cambio significativo durante la prueba acelerada, puede realizarse una prueba adicional en condiciones
intermedias, p.e., 30°C ± 2°C / 60% HR ± 5%. En este caso, la Solicitud de Registro puede incluir un mínimo de datos
correspondientes a 06 meses para un estudio a 30°C / 60% HR de un año.
La prueba a Largo Plazo deberá continuarse por el tiempo suficiente más allá de 12 meses posteriores a su tiempo de vida
media, con periodos apropiados de análisis. La información adicional acumulada deberá ser remitida a las autoridades durante
el periodo de revisión de la Solicitud de Registro.

Stability Testing of New Drug Substances and Products

ICH Harmonised Tripartite Guideline
ARMANDO RIVERO 32
Muestras a analizar
Para propósitos de registro las muestras a analizar desde productos que contienen
ingredientes activos muy estables son tomadas desde dos diferentes lotes, mientras que tres
lotes deberán ser muestreados cuando los productos contengan ingredientes activos
fácilmente degradables. Los lotes a ser muestreados deben ser representativos del proceso
de manufactura, a escala piloto o producción industrial.

Para los productos en producción se deberá recurrir al muestreo según un programa

predeterminado.

Se sugiere el siguiente criterio:

Un lote al año deberá ser estudiado para formulaciones consideradas como estables.
Un lote cada 3-5 años deberán ser estudiados para formulaciones donde el perfil de
estabilidad ya ha sido establecido, a menos que un cambio mayor se haya producido durante
su fabricación, p.e. en la formulación o en el método de manufactura.
WHO Guidelines on Stability Testing of Pharmaceutical Products Containing Well-Established Drugs Substance in
Conventional Dosage Forms
WHO/PHARM/94.565

ARMANDO RIVERO 33
 Procedimientos y Criterios de Ensayo
Los estudios contemplarán todos los índices
susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y
que influencian la calidad, la seguridad y/o la eficacia,
ya sea mediante microbiológicos.
Los métodos de ensayo deben estar totalmente
validados y se incluirá en la información el resumen
de los resultados de la validación.

ARMANDO RIVERO 34
 Frecuencia de Ensayo
La frecuencia de ensayo debe ser suficiente para establecer las características de calidad del
producto. De forma general se consideran adecuadas las siguientes frecuencias:
Para estudios formales, tanto acelerados como a largo plazo:
Cada 3 meses hasta el año. (0, 3, 6, 9 y 12 meses)
Los estudios acelerados se realizan en general por 6 meses y no se extienden usualmente
después de los 12 meses.
Para estudios en curso a largo plazo
Para los lotes que se presentaron con la solicitud de registro y que fueron analizados cada 3
meses hasta el año:
- Cada 6 meses el segundo año (18, 24 meses) y cada 12 meses el tercero, cuarto y quinto año
(36, 48 y 60 meses).
Para los lotes industriales:
- Cada 3 meses el primer año y después anualmente (0, 3 ,6, 9, 12, 24, 36, 48, y 60 meses).

ARMANDO RIVERO 35
 Frecuencia de Ensayos
2
Ensayos de Estres o Especificos
Lotes Iniciales
Lotes Industriales

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

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 Condiciones de Almacenamiento
Tanto la duración, como las condiciones de almacenamiento de los
estudios, deben ser adecuados para amparar el tiempo de
almacenamiento, la transportación y el uso previstos para el producto.
Se recomienda la aplicación de las mismas condiciones de
almacenamiento para la “sustancia activa” o para el ingrediente
principal y para el producto terminado, ya que de esta forma se facilitan
la revisión y la evaluación comparativa.
No obstante, se puede aceptar que sean distintas, siempre y
cuando se justifique.

ARMANDO RIVERO 37
 Condiciones para los estudios
En los estudios a largo plazo se estudiará la
temperatura de almacenamiento propuesta y
adicionalmente, otra temperatura más baja.
En los estudios acelerados de 6 meses de
duración la temperatura a emplear será como
mínimo 10 °C por encima de la temperatura de
almacenamiento del estudio a largo plazo.
ARMANDO RIVERO 38
 Zonas Climáticas
Condición de
Zona Climática Definición
almacenamiento
l Templada 21ºC - 45 % HR
Subtropical con posible
ll 25ºC - 60 % HR
humedad elevada
lll Caliente / Seca 30ºC - 35 % HR
IV Caliente / Húmeda 30ºC - 70 % HR
Deben aplicarse las condiciones de la Zona ll, cuando el producto esté destinado a climas templados.
Para países situados en Zona lll o IV y productos destinados al mercado mundial el ensayo debe realizarse en
las condiciones de la Zona IV.

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 Temperaturas alternativas
Condiciones forzadas de
Zona climática Definición
almacenamiento
I Templada 40°C - 75%HR - 3 meses
Subtropical con posible
II 40°C - 75%HR - 3 meses
humedad alta
40°C - 75%HR - 6 meses o
III Cálida y seca
50°C - 90%HR - 3 meses
40°C - 75%HR - 6 meses o
IV Cálida y húmeda
50°C - 90%HR - 3 meses
HR = Humedad relativa
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 Propuestas
TEMPERATURA TIEMPO
25°C 1 año
37°C 6 meses
45°C 3 meses
50°C 1 mes
4°C 1 año
-20°C 1 mes
-20°C a 25°C 5 ciclos (24 horas a cada temperatura)
-20°C a 45°C 5 ciclos (24 horas a cada temperatura)
ARMANDO RIVERO 41
Informe del Estudio de Estabilidad
Se debe realizar un informe de estudio de estabilidad para uso interno y para los fines
del registro del producto detallando:
Los alcances del estudio
La planificación del estudio
Los resultados
Las conclusiones

Los resultados se deben presentar bajo la forma de tablas o gráficos.

Para cada lote deben figurar los resultados iniciales del ensayo y los obtenidos a
diferentes tiempos de almacenamiento.

La evaluación de la estabilidad de un producto en su envase primario, la propuesta de un

período de vida útil para el mismo y las condiciones de almacenamiento y distribución,
se deben basar en esos resultados.
ARMANDO RIVERO 42
 Resumen
Los Estudios de Estabilidad
deben considerarse como una
parte importante en el
desarrollo de nuevos
productos.
ARMANDO RIVERO 43
 Resumen
La estabilidad debe determinarse
antes de la comercialización, y
también después de cualquier
modificación significativa de los
procesos, equipos, material de
envasado, etc.
ARMANDO RIVERO 44
 Resumen
La definición de las pruebas a
considerar dentro del Estudio de
Estabilidad dependerá del tipo de
producto, del tipo de envase y de la
forma de aplicación del producto
como pautas iniciales de selección.
ARMANDO RIVERO 45
 Resumen
Los ensayos de Estabilidad Acelerada permiten
establecer un período de vida útil provisorio.
Se deben complementar con Estudios de Larga
Duración realizados en las condiciones de
almacenamiento determinadas para el producto.
Forman parte de un programa serio de estabilidad.

ARMANDO RIVERO 46
 Resumen
Los resultados de los estudios de Estabilidad
de Larga Duración se emplean para:
establecer el período de vida útil;
confirmar el período de vida útil proyectado;
recomendar las condiciones de
almacenamiento.
ARMANDO RIVERO 47
 Resumen
Si los lotes de un determinado producto
presentan diferentes perfiles de
estabilidad, el período de vida útil
propuesto debe ser aquél basado en el
lote menos estable.

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