Diabetes Mellitus

Definicin
Grupo de trastornos metablicos que comparten el fenotipo de hiperglicemia (descenso de la secrecin de insulina o del consumo de glucosa o, aumento de la produccin de glucosa). Sus variedades existen a causa de factores genticos, ambientales y modo de vida. En EUA es la primera causa de ESRD (end stage renal disease), amputaciones no traumticas de miembros inferiores y ceguera en adultos.

Clasificacin
Ambos tipos de Diabetes son precedidas por una fase de homeostasis anormal de la glucosa (en la DM 2 esta fase puede presentarse como: 1.-transtorno de la glucosa en ayunas o 2.-transtorno de la tolerancia a la glucosa).

ESPECTRO DE HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y DIABETES MELLITUS

CLASIFICACIN DE LA DIABETES SEGN SU ETIOLOGA

Epidemiologa
En dos dcadas se han incrementado aproximadamente 147 millones de casos (1985: 30 millones 2000: 177 millones) y para el ao 2030 se habrn incrementado 330 millones. La DM2 predomina debido al aumento de los casos de obesidad y la disminucin de actividad fsica en pases que se tornan mas industrializados. Los casos de DM se incrementan con la edad. La prevalencia es mayor en hombres entre los mayores de 60 aos. Seis de los 10 pases con mayor numero de pacientes diabticos estn en Asia. Para el ao 2030 la mayor cantidad de casos estarn comprendidos entre 45 y 64 aos.

Etiologa y Patogenia
DM 1
Resulta de la interaccin de factores genticos, ambientales e inmunolgicos. El desencadenante inmunolgico puede ser una infeccin viral o un estmulo ambiental. La diabetes se hace evidente cuando se ha perdido aprox. 80% de clulas beta. La transicin desde intolerancia a la glucosa hacia diabetes franca se produce por aumento del requerimiento de insulina (enfermedad o pubertad). El perodo de luna de miel significa que se logra un control glicmico con poca dosis de insulina o sin ella, pero este perodo dura poco.

Desarrollo temporal de la Diabetes Mellitus tipo I

 Consideraciones genticas El gen con mayor susceptibilidad esta en la regin HLA del cromosoma 6 (codifican CPH II) La concordancia para DM1 entre gemelos idnticos flucta entre 30 y70%. Por tanto existen factores adicionales en el desarrollo de la diabetes.
Fisiopatologa Anormalidades en los sistemas inmunes celular y humoral
1. 2. 3. 4. Autoanticuerpos contra las clulas beta. Linfocitos activados en los islotes, ganglios peripancreticos y circulacin sistmica. Proliferacin de linfocitos T, estimulada por protenas de los islotes. Liberacin de citocinas (FNT, INF e IL1) La muerte celular se producira por formacin de metabolitos de oxido ntrico, apoptosis y citotoxicidad de linfocitos CD8

Molculas diana:
GAD (Descarboxilasa del acido glutmico. Sntesis de GABA) ICA-512/IA-2 (homologa a las fosfatasas de tirosina) Fogrina (protenas de los grnulos secretorios de insulina) Insulina (nica molcula especifica de la clula ) Otras: Gangliosidos y carboxipeptidasa H

Las teoras actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una molcula de la clula beta, que despus se propaga a otras molculas del islote a medida que el proceso autoinmunitario destruye las clulas beta y crea una serie de autoantgenos secundarios

 Marcadores inmunolgicos Anticuerpos contra las clulas de los islotes (ICAs), son anticuerpos dirigidos contra las molculas diana. Test rpidos para deteccin de anticuerpos estn disponibles comercialmente (GAD-65). Permiten clasificar el tipo de diabetes e identificar el riesgo en sujetos no diabticos (3-4% en familiares de primer grado).

Factores ambientales Virus (coxsackie y de la rubeola), protenas de la leche de vaca y Nitrosureas (quimioterapicos). Ninguno esta ligado a diabetes de manera concluyente.

 DM2
La resistencia a la insulina y la inadecuada secrecin de insulina son indispensables para el desarrollo de Diabetes mellitus 2 (excesiva produccin de glucosa heptica y metabolismo anormal de las grasas).

Consideraciones genticas DM2 tiene un fuerte componente gentico. La concordancia entre gemelos idnticos es de 70 a 90%. Ambos padres con DM2 implican un riesgo de 40% para los hijos. El gen mas afectado es el que sintetiza el factor de transcripcin 7. Adems aquellos relacionados con los canales rectificadores de potasio y transportadores de zinc en las clulas beta.

Fisiopatologa Al inicio de la enfermedad la tolerancia a la glucosa permanece normal a pesar de la resistencia a la insulina, esto se debe a que las clulas beta aumentan la produccin de insulina (hiperinsulinemia); sin embargo, debido a la progresin de la resistencia a la insulina el sistema colapsa (imposible mantener hiperinsulinemia) y empeora la tolerancia a la glucosa. El aumento en la produccin heptica de glucosa conduce al estado de glucosa aumentada en ayunas y Diabetes.

Cambios metablicos durante el desarrollo de DM2

 Anormalidades metablicas Metabolismo anormal en el msculo y la grasa Defectos postreceptor en la fosforilacin/desfosforilacin regulada por insulina, juegan un rol importante en la resistencia a la insulina (fosfatidilinositol 3 quinasa, especies reactivas de oxgeno). Sin embargo; la insulina acta por otras vas (crecimiento celular y diferenciacin -> Ateroesclerosis). Los productos de los adipocitos (adipocinas) modulan la sensibilidad a la insulina y producen un estado inflamatorio (aumento de PCR e IL6) Secrecin de insulina empeorada La razn para la declinacin en la secrecin de insulina esta poco clara. depsito de amilina?, toxicidad de la glucosa? (empeora la hiperglicemia), lipotoxicidad? (tambin empeora la funcin de la clula beta).

 Incremento de la glucosa heptica y la produccin de lpidos

La resistencia a la insulina en el hgado ocasiona la falla en la supresin de la gluconeognesis, resultando en hiperglicemia en ayunas con disminucin del almacn de glucgeno. La resistencia a la insulina en el tejido adiposo causa aumento del flujo de cidos grasos libres desde los adipocitos (enfermedad heptica no acohlica y dislipidemia)

Sndromes de resistencia a la insulina

Sndrome metablico, sndrome de resistencia a la insulina o sndrome x se refieren a una constelacin de desordenes metablicos que incluyen:
1. 2. 3. 4. 5. 6. Resistencia a la insulina Hipertensin Dislipidemia (bajo HDL e incrementados triglicridos y LDL) Obesidad central o visceral DM2 o IFG/IGT Enfermedad cardiovascular acelerada

Hiperglicemia es la caracterstica; sin embargo, tambin puede haber Acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo (irsutismo acn y oligomenorrea) Dos tipos: Tipo A : Trastorno en la sealizacin de la insulina. Afecta a mujeres jvenes, hay hiperinsulinemia, obesidad e hiperandrogenismo Tipo B: Autoanticuerpos contra el receptor de insulina. Afecta a mujeres adultas, hay hiperinsulinemia e hiperandrogenismo severo y desordenes autoinmunes. Se observa resistencia a la insulina en mujeres con diagnstico de sndrome de ovario poliqustico

 Prevencin
Dieta, mantener un adecuado IMC Ejercicio: 30 minutos/da, cinco veces/semana (58% comparado con placebo) Metformina* (31% comparado con placebo), acarbosa, tiasolidinedionas, pero NO ESTAN APROBADAS PARA ESTE PROPOSITO La terapia para individuos con prediabetes es controversial (costo efectividad desconocido)

*ADA: para individuos con IFG y IGT con alto riesgo de progresin a diabetes (menor de 60 aos, IMC>35 kg/m2, familiares en primer grado con historia de diabetes, elevados triglicridos y bajos HDL, hipertensin, A1C>6%)

Diabetes & Metabolism Copyright 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved

The metabolic syndrome, diabetes and lung dysfunction Pages 447-454 A. Tiengo, G.P. Fadini, A. Avogaro

Abstract Sleep-disordered breathing and sleep apnoea are conditions frequently associated with comorbidity, including obesity, diabetes, hypertension, insulin resistance (metabolic syndrome) and cardiovascular disease. The diabetic state (type 1 and type 2 diabetes) may be associated to diminished lung function and, in particular, decreased vital capacity, and the association between chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and type 2 diabetes may be due to a shared inflammatory process. Also, the alteration in circulating endothelial progenitor cells found in respiratory disease, the metabolic syndrome and cardiovascular disease reflect a common condition of endothelial dysfunction.

Diabetes Research and Clinical Practice Copyright 2008 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved Volume 82, Issue 3, Pages 291-408 (December 2008)

Effects of low intensity exercise therapy on early phase insulin secretion in overweight subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus Pages 291-297 Ryoma Michishita, Naoko Shono, Takaki Kasahara, Toshiyuki Tsuruta
Abstract This study was designed to evaluate effects of exercise therapy on early phase insulin secretion in overweight subjects with impaired glucose tolerance (IGT) and type 2 diabetes mellitus (DM). The subjects consisted of overweight subjects with normal glucose tolerance (NGT, n = 10), IGT (n = 10) and DM (n = 10) (age: 51.1 8.2, 56.3 8.8 and 58.5 6.2 years, respectively). All of these patients performed exercise therapy at lactate threshold intensity for 12 weeks. Before intervention, area under the glucose curve (AUCPG) was higher in DM, IGT and NGT groups, and area under the insulin curve (AUCIRI) and the early phase insulin secretion as calculated by insulinogenic index was higher in the NGT group than in either the IGT or DM groups (p < 0.05). After exercise therapy, the insulin sensitivity, AUCPG and AUCIRI improved in three groups (p < 0.05, respectively). The insulinogenic index increased in IGT and DM groups (p < 0.05, respectively), but the changes in the insulinogenic index showed no significant differences between IGT and DM groups. These results suggest that the -cell function in subjects with IGT and DM could therefore improve after exercise therapy. Moreover, AUCPG, AUCIRI and insulin sensitivity were also improved no relation to NGT, IGT and DM.

Diabetes Research and Clinical Practice Copyright 2008 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved Volume 82, Issue 3, Pages 291-408 (December 2008) Analysis of factors influencing pancreatic -cell function in Japanese patients with type 2 diabetes: Association with body mass index and duration of diabetic exposure Pages 353-358 Shogo Funakoshi, Shimpei Fujimoto, Akihiro Hamasaki, Hideya Fujiwara, Yoshihito Fujita, Kaori Ikeda, Yoshiyuki Hamamoto, Masaya Hosokawa, Yutaka Seino, Nobuya Inagaki
Abstract Aims To elucidate the clinical factors affecting -cell function, serum C-peptide immunoreactivity (CPR) levels of patients with type 2 diabetes were analyzed. Methods Seven hundred Japanese patients with type 2 diabetes were enrolled. -Cell function was evaluated by fasting CPR (FCPR), 6 min after intravenous injection of 1 mg glucagon (CPR-6 min), and the increment of CPR (CPR). Simple regression analysis between FCPR, CPR-6 min, and CPR and measures of variables and stepwise multiple regression analysis were carried out. Results Years from diagnosis and BMI were the major independent variables predicting -cell function. Years from diagnosis was negatively correlated with CPR-6 min (P < 0.0001, r = 0.271), and decrease in CPR-6 min was 0.050 ng/(ml year). BMI was positively correlated with CPR-6 min (P < 0.0001, r = 0.369). When subjects were divided according to BMI, the decrease in CPR-6 min per year in the high-BMI group (0.068 ng/(ml year)) was greater than that in the low-BMI group (0.035 ng/(ml year)). Conclusion A linear decline in endogenous insulin secretion over more than several decades of diabetes was confirmed by this cross-sectional study. The duration of diabetes exposure and BMI are thus major factors in -cell function in Japanese patients with type 2 diabetes.